專利名稱：順式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹啉核7-位上具有3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的8-(取代)烷氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，它具有優(yōu)越的抗菌活性、良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)和高安全性。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的抗菌劑和抗菌制劑。
本發(fā)明還涉及用于在喹諾酮7位上引入取代基的化合物，這種化合物的結(jié)構(gòu)能夠大大增加這類合成喹諾酮抗菌劑的抗菌活性、藥物動力學(xué)性質(zhì)和安全性即7位上的取代基結(jié)構(gòu)對其抗菌活性、藥物動力學(xué)和安全性有重大影響的合成喹諾酮類抗菌劑。
背景技術(shù)：
自從諾氟沙星發(fā)現(xiàn)之后，喹諾酮類合成抗菌劑的抗菌活性和藥物動力學(xué)性質(zhì)得以大大改善，而且現(xiàn)今有許多化合物作為化學(xué)治療劑用于臨床領(lǐng)域，它們對各種全身性感染癥都非常有效。
近年來，臨床上對喹諾酮類合成抗菌劑具有低敏感性的菌株正在逐漸增加。例如，就對β-內(nèi)酰胺類抗生素非敏感的金黃色葡萄球菌(MRSA)而言，這種原先不對喹諾酮類合成抗菌劑具有耐藥性的菌株也逐漸對它們產(chǎn)生低敏感性。為此，臨床上已要求開發(fā)具有更高效力的藥物。另一方面，已經(jīng)證明，當(dāng)與非甾類消炎藥同時使用時，喹諾酮類合成抗菌劑產(chǎn)生能誘發(fā)嚴(yán)重痙攣的副作用，以及其它諸如光毒性等副作用，因此本領(lǐng)域中也要求開發(fā)具有高安全性的喹諾酮類合成抗菌劑。
例如，JP-A-62-19583，JP-A-63-45261和JP-A-63-152318(本文所用的術(shù)語“JP-A”是指“未經(jīng)審查的日本專利申請公開”)公開了具有與本發(fā)明相關(guān)的順式-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的喹諾酮-羧酸衍生物，而且這些專利中描述了下述各式所示的化合物。但是，盡管這些公開喹諾酮的7位取代基為順式-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基基團(tuán)，但它們卻為其中8位取代基為鹵原子的8-氟喹啉核類化合物，并且其中并沒有記載具有與本發(fā)明相關(guān)的8-甲氧基喹啉核的化合物。另外，這些說明書中也沒有舉例說明旋光性化合物3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷或3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基基團(tuán)。

(上式中，R5為氫原子或氟原子。式(III)化合物的取代基定義與本發(fā)明化合物無關(guān))。
另外，JP-A-3-188074中公開了由下式(IV)表示的化合物，但其中并沒有公開具有與本發(fā)明相關(guān)的1-環(huán)丙基-8-甲氧基喹啉核的化合物。還有，該說明書中也沒有舉例說明旋光性化合物3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷或3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基基團(tuán)。

(上式中，R6為氫原子或氨基。式(IV)化合物的取代基定義與本發(fā)明化合物無關(guān))。
同樣，JP-A-4-211077中也公開了由下式(V)表示的化合物，它具有1-環(huán)丙基-8-甲氧基喹啉核。但是，此說明書中也沒有具體說明由3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基取代的化合物。

(上式中，R7為甲基、乙基或低級烷基。式(V)化合物的取代基定義與本發(fā)明化合物無關(guān))。
另外，上一說明書中也沒有描述下式(VI)化合物的安全性(其中R7為甲基)

發(fā)明公開本發(fā)明人對上述式(VI)化合物的安全性進(jìn)行了測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其小鼠外周血液微粒試驗(yàn)呈陽性(微粒誘導(dǎo)作用)。
為了在臨床上提供具有優(yōu)越的抗菌活性、高效力和高安全性的化合物，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下文式(I)所示的帶有3-(S)-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的8-甲氧基喹啉化合物優(yōu)于上述式(VI)所示的被3-(S)-氨基-4-(S)-甲基吡咯烷-1-基取代的8-甲氧基喹啉化合物，從而完成了本發(fā)明。
亦即，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下式(I)所示化合物對許多不同種類革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌具有優(yōu)越的抗菌活性，并且還具有高安全性和優(yōu)越的藥物動力學(xué)性質(zhì)，如微粒試驗(yàn)陰性性質(zhì)。
呋喃酮基(phthalidinyl)，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，含1-6個碳原子的烷基，含2-7個碳原子的烷氧基甲基或由C1-6亞烷基和苯基組成的苯基烷基。
這里取代基R4還可以為下式所示的含硼基團(tuán)-B(Y11)Y12其中Y11和Y12各自獨(dú)立地代表氟原子或代表含2-4個碳原子的烷基羰氧基]。
因此，本發(fā)明涉及上述式(I)所示的化合物，其鹽或它們的水合物。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物為立體化學(xué)純化合物的上述8-甲氧基喹諾酮-羧酸衍生物，其鹽或它們的水合物；其中式(I)中R1為氫原子的上述化合物、其鹽或它們的水合物；其中式(I)中R2為甲氧基的上述化合物、其鹽或它們的水合物；7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R3為環(huán)丙基；其中式(I)中R3為鹵代環(huán)丙基的上述化合物、其鹽或它們的水合物；其中式(I)中R3為1，2-順式-鹵代環(huán)丙基的上述化合物、其鹽或它們的水合物；其中式(I)中R3為立體化學(xué)純?nèi)〈纳鲜龌衔?、其鹽或它們的水合物；其中式(I)中R3為(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基的上述化合物、其鹽或它們的水合物；其中式(I)中R3為(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基的7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或它們的水合物；包含上述化合物、它們的水合物、化合物的鹽或鹽的水合物作為活性成分的藥物；和包含上述化合物、它們的水合物、化合物的鹽或鹽的水合物作為活性成分的抗菌劑或抗菌制劑。
本發(fā)明還涉及下式(II)所示的化合物、其鹽或它們的水合物

(其中R11和R12各自獨(dú)立地代表氫原子，含1-6個碳原子的烷基或氨基保護(hù)基，其中的烷基基團(tuán)可帶有一個或多個選自如下的取代基羥基、鹵素、含1-6個碳原子的烷硫基和含1-6個碳原子的烷氧基，和Q′代表氨基保護(hù)基或氫原子)；本發(fā)明還涉及其中氨基保護(hù)基為選自下述保護(hù)基的上述化合物、其鹽或它們的水合物(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)?；?，(取代)烷基，(取代)芳烷基和(取代)甲硅烷基；其中氨基保護(hù)基為選自下述保護(hù)基的上述化合物、其鹽或它們的水合物叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，對-硝基芐氧基羰基，乙?；?，甲氧基乙?；?，三氟乙?；?，氯乙酰基，新戊?；柞；郊柞；宥』?，芐基，對-硝基芐基，對-甲氧基芐基，(R)-1-苯乙基，(S)-1-苯基乙基，三苯甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；其中R11和R12之一和Q′為彼此不同的氨基保護(hù)基的上述化合物、其鹽或它們的水合物；3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-(R)-苯基乙基吡咯烷，其鹽或它們的水合物；3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷、其鹽或它們的水合物；和其中R11和R12之一和Q′為適合于不同反應(yīng)條件的氨基保護(hù)基的上述化合物、其鹽或它們的水合物。(實(shí)施發(fā)明的方式)式(I)所示本發(fā)明化合物的取代基各自如下所述

(其中R1，R2，R3和R4定義如上)。
取代基R1為氫原子或含1-6個碳原子的烷基，其中所述烷基可帶有一個或多個選自如下的取代基羥基，鹵素，含1-6個碳原子的烷硫基和含1-6個碳原子的烷氧基。
烷基可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，而且其優(yōu)選實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基和異丙基。
當(dāng)烷基帶有羥基作為取代基時，此烷基可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈形式，而且羥基的取代位置優(yōu)選位于烷基的端碳原子。帶有羥基的烷基的優(yōu)選實(shí)例包括具有多至3個碳原子的這種基團(tuán)，如羥甲基，2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基等。
當(dāng)烷基帶有鹵素作為取代基時，這種烷基可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈形式，而且就鹵素而言更可取的是氟原子。
當(dāng)烷基帶有烷硫基作為取代基時，所述烷基可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈形式，而且所述烷硫基也可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈形式。就帶有烷硫基的烷基而言，更可取的是烷硫基甲基，烷硫基乙基或烷硫基丙基，且烷硫基優(yōu)選含有至多3個碳原子。其更優(yōu)選的實(shí)例包括甲硫基甲基，乙硫基甲基和甲硫基乙基。
當(dāng)烷基帶有烷氧基作為取代基時，所述烷基可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈形式，并且所述烷氧基也可以是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈形式。作為帶有烷氧基的烷基，更可取的是烷氧基甲基，烷氧基乙基或烷氧基丙基，而且烷氧基可優(yōu)選含有至多3個碳原子。其更優(yōu)選的實(shí)例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基和甲氧基乙基。
取代基R2為鹵代甲氧基或含1-6個碳原子的烷氧基。
作為鹵代甲氧基的鹵素，特別優(yōu)選氟原子，且其數(shù)目可以是1-3。
烷氧基可以是含1-6個碳原子的烷氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
這些取代基中，優(yōu)選二氟甲氧基和甲氧基，且更優(yōu)選甲氧基。
取代基R3為含1-6個碳原子的烷基，含2-6個碳原子的鏈烯基，含1-6個碳原子的鹵代烷基，可帶有取代基的3-6個碳原子的環(huán)烷基，可帶有取代基的雜芳基，含1-6個碳原子的烷氧基，含1-6個碳原子的烷基氨基或可帶有一個或多個取代基的芳基。
在這種情況下，可取的1-6個碳原子烷基為乙基?？扇〉?-6個碳原子鏈烯基為乙烯基或1-異丙烯基?？扇〉?-6個碳原子鹵代烷基為2-氟乙基。而對于可帶有取代基的3-6個碳原子環(huán)烷基而言，優(yōu)選環(huán)丙基或2-鹵代環(huán)丙基，而且2-鹵代環(huán)丙基中的鹵原子特別優(yōu)選為氟原子。
可帶有一個或多個取代基的芳基的實(shí)例包括苯基等基團(tuán)，它們可帶有1-3個選自如下的取代基例如氟、氯、溴等鹵原子，具有1-6個碳原子的低級烷基，羥基，氨基，硝基和具有1-6個碳原子的低級烷氧基，其優(yōu)選實(shí)例包括苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基和2-氟-4-羥基苯基。
雜芳基為衍生自含有一個或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的芳香性雜環(huán)化合物的基團(tuán)。其實(shí)例包括吡啶基，嘧啶基等。作為這些環(huán)上的取代基，較為可取的是烷基，鹵原子等。作為具有1-6個碳原子的烷氧基，較為可取的為甲氧基。作為具有1-6個碳原子的烷基氨基，可取的是甲氨基。
作為取代基R3，可取的是環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基。這些基團(tuán)中，特別優(yōu)選環(huán)丙基或2-鹵代環(huán)丙基?？扇〉柠u原子為氟原子。
接下來描述R3的鹵代環(huán)丙基基團(tuán)。
作為取代基鹵原子，可例舉的有氟和氯，且特別優(yōu)選氟。
這部分的立體化學(xué)環(huán)境，特別理想的是相對于環(huán)丙烷環(huán)鹵原子和吡啶酮羧酸部分呈順式構(gòu)型。
只存在由R3的順式-2-鹵代環(huán)丙基部分造成的所謂對映異構(gòu)體，這些異構(gòu)體中的每一種都發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)抗菌活性和高安全性。
當(dāng)式(VII)所示的取代基

取代在6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸核的7-位上時，本發(fā)明具有優(yōu)越的性能。
本發(fā)明的特征在于，此取代基的吡咯烷環(huán)上的3-位氨基和4-位氟甲基呈順式構(gòu)型，并且是(3S，4S)-型絕對構(gòu)型。
亦即，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸核的7-位取代基為3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基時，本發(fā)明化合物對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌顯示出強(qiáng)抗菌活性，并且還顯示出高安全性和良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，如微粒試驗(yàn)陰性性質(zhì)，顯著的弱茶堿代謝抑制活性等。
如果本發(fā)明式(I)化合物中存在非對映體結(jié)構(gòu)，并且本發(fā)明的這種化合物是用于對人和動物給藥時，那么理想的是給予含有單一非對映體的化合物。這里所用的術(shù)語“含有單一非對映體”中的“單一”不僅是指其中完全不存在其它非對映體情形，而且還指其中達(dá)到化學(xué)純程度的情形。換句話講，其中可能存在有其它非對映體，但其含量不會對化合物的物理常數(shù)和生理活性產(chǎn)生影響。
還有，這里所用的術(shù)語“立體化學(xué)純”是指，當(dāng)化合物因含有不對稱碳原子而以多種異構(gòu)體形式存在時，所述化合物僅由它們中的一種組成。在此情況下的術(shù)語“純度”和上述術(shù)語“單一”可以作相同理解。
本發(fā)明的6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物可以以其游離形式使用，也可以以酸加成鹽或其羧基鹽形式使用。酸加成鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，或乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽等有機(jī)酸鹽。
其羧基鹽可以是無機(jī)或有機(jī)鹽，并且其說明性實(shí)例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽、銨鹽或三乙胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，三-(羥甲基)氨基甲烷鹽等。
此外，6-氟-1-4，-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的這些游離形式、酸加成鹽和羧基鹽可以以水合物形式存在。
另一方面，其羧基部分為酯的喹諾酮衍生物可用作合成中間體或前藥。例如，其烷基酯、芐基酯、烷氧基烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯都可用作合成中間體。
還有，可用作前藥的酯是在給藥后易裂解生成游離羧酸形式的酯，且其說明性實(shí)例包括乙酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧羰基酯，膽堿酯，二甲氨基乙基酯，2，3-二氫化茚-5-基酯，2-苯并[C]呋喃酮基酯，和5-烷基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基甲基酯，3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯等。
式(I)所示的本發(fā)明化合物可以用多種方法制備。在這些方法的一個優(yōu)選方法實(shí)例中，例如可按下所述制備本發(fā)明化合物使式(VIII)所示的化合物
與式(IX)化合物或其酸加成鹽反應(yīng)

(其中R11和R12各自獨(dú)立地代表氫原子，含1-6個碳原子的烷基或氨基保護(hù)基，其中所述烷基可帶有一個或多個選自羥基、鹵原子、含1-6個碳原子的烷硫基和含1-6個碳原子的烷氧基的取代基)。
作為酸加成鹽，可以列舉無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，并且其說明性實(shí)例包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽)等有機(jī)酸鹽。
反應(yīng)可以采用或不用溶劑來進(jìn)行。反應(yīng)中所用的溶劑可以是在反應(yīng)條件下呈惰性的任何溶劑，且其說明性實(shí)例包括二甲亞砜，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃，水，3-甲氧基丁醇等或其混合液。
優(yōu)選的是，反應(yīng)可以在有酸接受體存在下進(jìn)行，所述酸接受體如無機(jī)堿或有機(jī)堿，它們包括堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽等無機(jī)堿性化合物，或三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳烯等有機(jī)堿性化合物。
反應(yīng)溫度通常在室溫-200℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約25-150℃。反應(yīng)進(jìn)行大約30分鐘至48小時，而且通常在大約30分鐘-20小時后完成。
式(IX)化合物中所用氨基保護(hù)基的實(shí)例包括本領(lǐng)域中通常使用的那些基團(tuán)，如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等(取代)烷氧基羰基類基團(tuán)，芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基類基團(tuán)，乙?；?、甲氧基乙?；?、三氟乙酰基、氯乙?；?、新戊?；⒓柞；?、苯甲?；?取代)酰基類基團(tuán)，叔丁基、芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、三苯甲基等(取代)烷基類基團(tuán)或(取代)芳烷基類基團(tuán)，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚類以及三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基類基團(tuán)(這里所用的術(shù)語“(取代的)”是指“可帶有取代基的情形”)。
當(dāng)Y1為含1-6個碳原子的烷基，含2-7個碳原子的烷氧基甲基或?yàn)橛珊?-6個碳原子的亞烷基和苯基組成的苯基烷基和苯基時，通過在常用于水解羧酸酯的酸性或堿性條件下處理，可以將這一有意義的化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的羧酸。
當(dāng)Y1為下式含硼基團(tuán)時-B(Y11)Y12，通過使式(IX)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)，隨后在酸性或堿性條件下處理，可以實(shí)現(xiàn)其向相應(yīng)的羧酸的轉(zhuǎn)化。
另外，當(dāng)需要進(jìn)行脫保護(hù)時，可以通過選擇適合所用保護(hù)基的合適條件去除保護(hù)基，而獲得有意義的式(I)化合物。
式(VIII)化合物可采用早已公知的方法制備。還有，其中Y1為含硼基團(tuán)的化合物可通過使其羧酸或羧酸酯衍生物與氟化硼化合物或無水硼羧酸鹽反應(yīng)而制得。
在其中Y1為含硼基團(tuán)的化合物中，Y11和Y12各自為氟原子或酰氧基。所述酰氧基可以是脂族酰氧基(即烷基羰氧基)或芳族酰氧基，而且還可以帶有附加取代基。就這種取代基而言，所述酰氧基可以帶有一個或多個選自鹵原子、含1-6個碳原子的烷基和含1-6個碳原子的烷氧基的取代基。酰氧基的實(shí)例包括乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，苯甲酰氧基，苯乙酰氧基等基團(tuán)。其中優(yōu)選含2-4個碳原子的酰氧基(即烷基羰氧基)，且特別優(yōu)選乙酰氧基。
式(IX)化合物可以通過除去式(II)化合物中的Q′而形成
。
式(IX)化合物和式(II)化合物可以采用各種不同方法制備。例如，3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷可以按照參考實(shí)施例中所述的優(yōu)選方法合成，但并不受這種方法具體限制。
式(II)化合物也可以以其鹽、其水合物或鹽的水合物形式存在。其酸加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，而且其說明性實(shí)例包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽類)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽類)等有機(jī)酸鹽。
當(dāng)R11和R12之一為氨基保護(hù)基以及Q′也為氨基保護(hù)基時，這些基團(tuán)彼此可以相同或不同，但適宜于形成其中它們各自可在不同反應(yīng)條件下除去的化合物，亦即它們中的一個可選擇性除去而其另一個仍保留用于制備化合物(I)。
作為氨基保護(hù)基的R11或R12(它們中的任一個)和Q′，可列舉下列基團(tuán)。亦即，它們?yōu)?取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)酰基，(取代)烷基，(取代)芳烷基和(取代)甲硅烷基。
它們的說明性實(shí)例包括叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等(取代)烷氧基羰基類基團(tuán)，芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基等芳烷氧基羰基類基團(tuán)，乙?；?、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙?；⑿挛祯；⒓柞；?、苯甲?；?取代)?；惢鶊F(tuán)，叔丁基、芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、三苯甲基等(取代)烷基類基團(tuán)或(取代)芳烷基類基團(tuán)，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚類以及三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基類基團(tuán)。
例如，可以按照J(rèn)P-A-2-231475中所述方法合成由單一異構(gòu)體組成的順式-2-氟代環(huán)丙胺，此化合物適合用于合成由單一異構(gòu)體組成的式(I)化合物。例如，可以按照J(rèn)P-A-2-231475中所述的方法，采用這樣得到的旋光性順式-2-氟代環(huán)丙胺為原料合成由單一異構(gòu)體組成的式(I)化合物。
由于本發(fā)明化合物具有強(qiáng)有效的抗菌活性，因此可用作人、動物和魚類使用的藥物，或者用作農(nóng)用化學(xué)制品和食物的防腐劑。
當(dāng)本發(fā)明化合物作為人用藥物使用時，對成人而言，其劑量通常可以為每天50mg-1g，優(yōu)選100mg-300mg。
作為獸用藥物時，其劑量將隨給藥目的(治療還是預(yù)防)、受治療動物個體的種類和大小以及致病菌的種類和個體感染程度而變化，但一般來說每天每千克體重的劑量為1mg-200mg，優(yōu)選5mg-100mg。
日劑量可以每天一次給用或者分2-4次給用。如果需要，日劑量可以超出上述范圍量。
由于本發(fā)明化合物對可引起各種不同感染疾病的廣譜微生物都有活性，因而能夠治療、預(yù)防或緩解由這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明化合物對之有效的細(xì)菌或細(xì)菌樣微生物的說明性實(shí)例包括葡糖球菌屬、化膿鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、消化球菌屬、淋球菌、大腸桿菌、檸檬桿菌屬、志賀氏菌屬、肺炎克雷白氏桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形菌屬、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、不動桿菌屬、彎曲桿菌屬、沙眼衣原體等。
由這些病原體引起的疾病的說明性實(shí)例包括濾泡炎，癤，癰，丹毒，蜂窩織炎，淋巴管炎，瘭疽，皮下膿腫，汗腺炎，聚會性痤瘡，傳染性粉瘤，直腸周膿腫，乳腺炎，損傷、燒傷、手術(shù)創(chuàng)傷等之后的淺表繼發(fā)性感染，咽喉炎，急性支氣管炎，扁桃體炎，慢性支氣管炎，支氣管擴(kuò)張，彌散性全細(xì)支氣管炎，慢性呼吸疾病的繼發(fā)性感染，肺炎，腎盂腎炎，膀胱炎，前列腺炎，附睪炎，林球菌尿道炎，非淋球菌尿道炎，膽囊炎，膽管炎，桿菌性痢疾，腸炎，子宮內(nèi)感炎，前庭大腺炎，瞼炎，瞼腺炎，淚囊炎，瞼板腺炎，角膜潰瘍，中耳炎，竇炎，牙周炎，冠周炎，頜炎，腹膜炎，心內(nèi)膜炎，濃毒病，腦膜炎，皮膚感染等。
本發(fā)明化合物還對引起動物感染疾病的各種微生物有抗菌效力，例如屬于下列菌屬的微生物大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、巴斯得氏菌屬、嗜血桿菌屬、博得特氏桿菌屬、葡糖球菌屬、支原體屬等。
這類疾病的說明性實(shí)例包括，鳥類的大腸桿菌病，雞白痢，小雞副傷寒，禽霍亂，傳染性鼻炎，葡糖球菌感染，支原體感染等，還包括豬的大腸桿菌病，沙門氏菌病，巴斯得氏菌病，嗜血桿菌感染，萎縮性鼻炎，滲出性表皮炎，支原體感染等；牛的大腸桿菌病，沙門氏菌病，出血性濃毒病，支原體感染，牛胸膜肺炎，牛乳腺炎等，犬的大腸桿菌濃毒病，沙門氏菌感染，出血性濃毒病，子宮積濃，膀胱炎等，以及貓的滲出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血桿菌感染，小貓腹瀉，支原體感染等。
包含本發(fā)明化合物的抗菌劑可通過選擇與每種給藥方法相應(yīng)的適當(dāng)制劑，用各種常用的制備方法制備。關(guān)于含有本發(fā)明化合物作為活性成分的抗菌劑的劑型，口服制劑的實(shí)例可包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液、糖漿、酏劑、油性或水性懸浮液等。
就注射劑而言，所述制劑中可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑等。含有這些助劑的溶液可裝入容器內(nèi)，并通過凍干等方式使之變成臨用前再溶解的固體制劑。另外，單一容器內(nèi)可以包含單個劑量或多個劑量。
還有，可列舉的外用制劑包括溶液、懸浮液、乳劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、噴霧劑等。
固體制劑可含有可藥用添加劑和活性化合物，并且可通過例如使活性化合物與任選選自填充劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、增溶劑、濕潤劑、潤滑劑等添加劑混合制得。
作為液體制劑，可列舉的有包含懸浮劑、乳化劑等添加劑的溶液、懸浮液、乳劑等劑型。
對動物給藥本發(fā)明化合物的方法包括直接口服給藥或與飼料一同混伴給藥方法、還包括先制成溶液，然后再直接口服給用或與飲用水或飼料混伴給用的方法，以及注射給藥方法。
就對動物施用本發(fā)明化合物所用的藥物制劑而言，可以利用本領(lǐng)域常用的技術(shù)，將它任選地制成粉劑、精細(xì)粉末、可溶性粉劑、糖漿劑或注射劑。
可藥用制劑的配制實(shí)例如下所示表1制劑實(shí)施例1(膠囊劑)發(fā)明實(shí)施例2化合物 100.0mg玉米淀粉 23.0mgCMC鈣 22.5mg羥甲基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 1.5mg總計 150.0mg制劑實(shí)施例2(溶液)發(fā)明實(shí)施例2化合物 1-10g乙酸或氫氧化鈉 0.5-2g對-羥基苯甲酸乙酯 0.1g凈化水 87.9-98.4g總計 100g制劑實(shí)施例3(與飼料混用的粉劑)發(fā)明實(shí)施例2化合物 1-10g玉米淀粉 98.5-89.5g輕質(zhì)無水硅酸 0.5g總計 100g實(shí)施發(fā)明的最佳方式下文給出了用于說明但非限制本發(fā)明的實(shí)施例。每一有價值的化合物的抗菌活性按照日本化學(xué)治療協(xié)會(Japan Society ofChemotherapy)所制定的標(biāo)準(zhǔn)方法測量。結(jié)果以MIC值(μg/ml)表示，并列于表1內(nèi)。參考實(shí)施例14-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

方法A-78℃下，在4-(S)-羥甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.00g，9.12mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液內(nèi)加入二乙基氨基硫三氟化物(1.90ml，14.38mmol)，并攪拌此混合物過夜，同時逐漸溫?zé)峄旌衔镏潦覝?。反?yīng)溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠層析，經(jīng)3％甲醇-氯仿洗脫后得到1.11g(55％)亮黃色油狀物標(biāo)題化合物。方法B在4-(S)-羥甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(5.00g，22.80mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液內(nèi)加入三乙胺(6.36ml，45.63mmol)，然后在冰浴冷卻下向如此制備的溶液內(nèi)逐滴加入甲磺酰氯(2.65ml，34.24mmol)，并在同樣溫度下攪拌所形成的混合物30分鐘。反應(yīng)溶液用10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸除溶劑。將如此得到的殘留物溶于四氫呋喃(100ml)，與1N氟化四正丁銨-四氫呋喃溶液(114ml)混合，然后加熱回流1.5小時。將反應(yīng)溶液再與10％檸檬酸水溶液混合，蒸發(fā)四氫呋喃，并用氯仿(200ml×3)提取如此得到的殘留物，然后合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，硅膠層析所得殘留物，經(jīng)乙酸乙酯∶己烷＝3∶1洗脫后定量得到標(biāo)題化合物，系亮黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝7.33Hz)，2.24-2.29(1H，m)，2.52-2.63(2H，m)，3.10(1H，t，J＝9.76Hz)，3.20 (1H，dd，J＝5.37，9.76Hz)，4.26-4.47(2H，m)，5.50(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.36(5H，m).參考實(shí)施例24-(S)-氟甲基-3-(R)-羥基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

-78℃及氮?dú)夥障?，向二異丙?1.65ml，11.75mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液內(nèi)逐滴加入1.66N正丁基鋰-己烷溶液(7.08ml)，并將混合物于0℃攪拌5分鐘。再次冷卻反應(yīng)溶液至-78℃，并在-78℃和氮?dú)夥障轮鸬渭尤?-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.00g，9.04mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。在這一溫度下攪拌15分鐘后，進(jìn)行減壓脫氣，將反應(yīng)容器內(nèi)的氮?dú)夥論Q成氧氣氛，隨后在氧氣氛中于同樣溫度下攪拌反應(yīng)溶液。待反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與5％硫代硫酸鈉水溶液混合，蒸發(fā)四氫呋喃，并將如此得到的殘留物用乙酸乙酯(150ml×3)提取，然后合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，并硅膠層析如此得到的殘留物，經(jīng)3％甲醇-氯仿洗脫后得到1.57g(73％)白色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR (CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝7.32Hz)，2.31-2.48(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.16-3.21(1H，m)，4.29(1H，d，J＝9.37Hz)，4.53-4.67(2H，m)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.37(5H，m).參考實(shí)施例33-(S)-疊氮基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在4-(S)-氟甲基-3-(R)-羥基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.61g，11.00mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液內(nèi)加入三乙胺(3.07ml，22.02mmol)，然后在-10℃下向如此制備的溶液內(nèi)逐滴加入甲磺酰氯(1.28ml，16.54mmol)，并在這一溫度下攪拌所形成的混合物30分鐘。反應(yīng)溶液用10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸除溶劑。將如此得到的殘留物再溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，與疊氮化鈉(2.86g，44.00mmol)混合，然后于100℃攪拌過夜。將反應(yīng)溶液與水混合，用乙酸乙酯(200ml×3)提取，然后合并所得有機(jī)層，以硫酸鈉干燥，隨后蒸發(fā)溶劑。并硅膠層析如此得到的殘留物，經(jīng)乙酸乙酯∶己烷＝1∶3洗脫劑洗脫后得到1.81g(63％)亮黃色油狀形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR (CDCl3)δ1.56(3H，d，J＝7.32Hz)，2.67-2.75(1H，m)，3.02(1H，dd，J＝7.32，10.25Hz)，3.23(1H，dd，J＝4.39，10.25Hz)，4.27(1H，d，J＝8.30Hz)，4.38(1H，ddd，J＝7.81，9.28，46.39Hz)，4.59(1H，ddd，J＝5.86，9.28，46.37Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.37(5H，m).參考實(shí)施例43-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在3-(S)-疊氮基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(1.81g，6.90mmol)的乙醇(100ml)溶液內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(3.01g，13.79mmol)和10％鈀-炭催化劑(1.80g)，室溫催化氫化此混合物過夜。濾除催化劑后，蒸發(fā)所得濾液中的溶劑，并硅膠層析如此得到的殘留物。經(jīng)乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脫后，得到1.68g(72％)白色晶狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR (CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32Hz)，2.85-2.93(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝6.25，10.74Hz)，3.31(1H，d，J＝9.26Hz)，4.32-4.53(3H，m)，5.08(1H，brs)，5.49(1H，q，J＝6.83Hz)，7.26-7.36(5H，m).參考實(shí)施例53-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷

在冰浴冷卻下，將1M硼烷-四氫呋喃配合物的四氫呋喃溶液(19.98ml)逐滴加到3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(1.68g，4.99mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌所得混合物過夜。蒸除溶劑后，將如此得到的殘留物與乙醇-水(4∶1)混合溶劑(40ml)混合，并在三乙胺(8ml)存在下加熱回流2小時。自然冷卻后，蒸除溶劑，將所得殘留物與氯仿混合，并用飽和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，蒸除溶劑后硅膠層析所得殘留物，經(jīng)乙酸乙酯∶己烷＝1∶3洗脫后得到1.54g(96％)白色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR (CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.84Hz)，1.43(9H，s)，2.38-2.78(5H，m)，3.24(1H，q，J＝6.34Hz)，4.37-4.57(3H，m)，4.84(1H，d，J＝8.30Hz)，7.25-7.35(5H，m).參考實(shí)施例63-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷

在3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(484mg，1.50mmol)的乙醇(50ml)溶液內(nèi)加入10％鈀-炭催化劑(500mg)，并于50℃下催化氫化此混合物過夜。濾除催化劑后，蒸除所得濾液中的溶劑，定量得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.69(1H，brs)，2.45-2.53(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝5.37，10.74Hz)，2.90-2.95(1H，m)，3.18(2H，dd，J＝7.81，10.74Hz)，4.18-4.27(1H，m)，4.44-4.53(1H，m)，4.56-4.65(1H，m).發(fā)明實(shí)施例17-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

向6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2配合物(360mg，1.0mmol)的二甲亞砜(4ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(218mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，隨后在室溫下攪拌1天。蒸發(fā)三乙胺，將所得殘留物與10％檸檬酸水溶液混合，然后過濾收集由此沉淀出的物質(zhì)，并水洗。將這一物質(zhì)溶于80％含水乙醇(50ml)，與三乙胺(5ml)混合，接著加熱回流過夜。蒸除溶劑，將如此獲得的殘留物與濃鹽酸混合，并在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用氯仿洗滌，隨后在冰浴冷卻下用50％氫氧化鈉水溶液堿化，進(jìn)而用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為7.4，并將水層用氯仿(300ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，然后將所余殘留物用28％氨水-乙醇重結(jié)晶，從而得到286mg(70％)亮黃色結(jié)晶形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N NaOD)δ1.41-1.62(2H，m)，2.62-2.79(1H，m)，3.44-3.47(1H，m)，3.57(3H，s)，3.60-3.65(1H，m)，3.70-3.73(1H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.55-5.08(3H，m)，7.66(1H，d，J＝14.16Hz)，8.42(1H，d，J＝2.44Hz).元素分析C19H20F3N3O4·0.25H2O計算值C，54.87；H，4.97；N，10.10實(shí)測值C，54.78；H，4.83；N，10.00熔點(diǎn)232-238℃(分解)旋光率[α]D＝-13.22°(c＝0.174，0.1N氫氧化鈉溶液)發(fā)明實(shí)施例27-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

向1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2配合物(345mg，1.00mmol)的二甲亞砜(2ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(327mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，隨后在室溫下攪拌1天。蒸發(fā)三乙胺，將所得殘留物與10％檸檬酸水溶液混合，然后過濾收集由此沉淀出的物質(zhì)，并水洗。將這一物質(zhì)溶于80％含水乙醇(50ml)，與三乙胺(5ml)混合，接著加熱回流過夜。蒸除溶劑，將如此獲得的殘留物與濃鹽酸混合，在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用氯仿洗滌，隨后在冰浴冷卻下用50％氫氧化鈉水溶液堿化，進(jìn)而用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為7.4，并將水層用氯仿(300ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，然后分離所余殘留物，并通過將其下層用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1展開進(jìn)行制備性TLC純化，進(jìn)而用28％氨水-乙醇重結(jié)晶，從而得到185mg(47％)亮黃色結(jié)晶形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR (0.1N NaOD)δ0.90-1.20(4H，m)，2.73-2.78(1H，m)，3.41-3.44(1H，m)，3.58(3H，s)，3.64-3.73(3H，m)，3.90-3.96(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.66-4.82(1H，m)，7.65(1H，d，J＝14.65Hz)，8.49(1H，s).元素分析C19H21F2N3O4·0.25H2O計算值C，57.35；H，5.45；N，10.56實(shí)測值C，57.36；H，5.46；N，10.41熔點(diǎn)204-207℃(分解)旋光率[α]D＝-92.00°(c＝0.275，0.1N氫氧化鈉溶液)參考實(shí)施例73-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷

將10％鈀-炭催化劑(640mg)加入到3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(644mg，2.00mmol)的乙醇(15ml)溶液內(nèi)，50℃下催化氫化此混合物2小時。過濾除去催化劑后，蒸除所得濾液中的溶劑，并將如此得到的殘留物與10％檸檬酸水溶液混合，進(jìn)而用二氯甲烷(15ml×3)和乙醚(15ml×1)洗滌。水層用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH10-11，然后再用氯仿(50ml×4)提取。有機(jī)層以硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，進(jìn)而將所得殘留物用氯仿-正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得到344mg(79％)白色晶狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.43-2.54(1H，m)，2.67-2.70(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.18-3.25(2H，m)，4.28(1H，br.s.)，4.49(1H，ddd，J＝23.93，9.28，4.40Hz)，4.61(1H，ddd，J＝23.93，9.77，4.40Hz)，4.89(1H，br.s.).
IR(KBr disk)cm-13365，3213，2974，2937，2902，2875，1682，1525，1458，1444，1392，1369，1336，1300，1288，1281，1248.元素分析C10H19FN2O2·0.25H2O計算值C，53.92；H，8.82；N，12.57實(shí)測值C，54.25；H，8.74；N，12.74熔點(diǎn)78.0-79.3℃(分解)旋光率[α]D＝+28.60°(c＝1.035，氯仿)發(fā)明實(shí)施例37-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

向6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(360mg，1.00mmol)的二甲亞砜(4ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(218mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，隨后在室溫下攪拌1天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將如此得到的濃縮液與10％檸檬酸水溶液混合，然后過濾收集由此沉淀出的物質(zhì)，并水洗，進(jìn)而溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶劑內(nèi)(50ml)，再與三乙胺(5ml)混合，接著加熱回流過夜。蒸除溶劑，將如此獲得的殘留物與濃鹽酸混合，并在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用氯仿洗滌，隨后在冰浴冷卻下用50％氫氧化鈉水溶液堿化水層，進(jìn)而用濃鹽酸和1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為7.4，并將水層用氯仿(300ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，然后將所余殘留物用28％氨水-乙醇重結(jié)晶，從而得到286mg(70％)亮黃色結(jié)晶形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N NaOD)δ1.41-1.62(2H，m)，2.62-2.79(1H，m)，3.44-3.47(1H，m)，3.57(3H，s)，3.60-3.65(1H，m)，3.70-3.73(1H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.55-5.08(3H，m)，7.66(1H，d，J＝14.16Hz)，8.42(1H，d，J＝2.44Hz).元素分析C19H20F3N3O4·0.25H2O計算值C，54.87；H，4.97；N，10.10
實(shí)測值C，54.78；H，4.83；N，10.00熔點(diǎn)232-238℃(分解)旋光率[α]D＝-13.22°(c＝0.174，0.1N氫氧化鈉溶液)發(fā)明實(shí)施例47-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

在1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(345mg，1.00mmol)的二甲亞砜(2ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(327mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，隨后在室溫下攪拌1天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將如此得到的濃縮液與10％檸檬酸水溶液混合，然后過濾收集由此沉淀出的物質(zhì)，水洗，進(jìn)而溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶劑內(nèi)(50ml)，再與三乙胺(5ml)混合，接著加熱回流過夜。蒸除溶劑，將如此獲得的殘留物與濃鹽酸混合，并在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用氯仿洗滌，隨后在冰浴冷卻下用50％氫氧化鈉水溶液堿化水層，進(jìn)而用濃鹽酸和1N鹽酸調(diào)節(jié)其pH為7.4，并將水層用氯仿(300ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，然后分離所余殘留物，并通過將其下層用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1展開進(jìn)行制備性TLC純化，進(jìn)而用28％氨水-乙醇重結(jié)晶，從而得到185mg(47％)亮黃色結(jié)晶形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N NaOD)δ0.90-1.20(4H，m)，2.73-2.78(1H，m)，3.41-3.44(1H，m)，3.58(3H，s)，3.64-3.73(3H，m)，3.90-3.96(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.66-4.82(1H，m)，7.65(1H，d，J＝14.65Hz)，8.49(1H，s).元素分析C19H21F2N3O4·0.25H2O計算值C，57.35；H，5.45；N，10.56實(shí)測值C，57.36；H，5.46；N，10.41熔點(diǎn)204-207℃(分解)旋光率[α]D＝-92.00°(c＝0.275，0.1N氫氧化鈉溶液)對比實(shí)施例17-[3-(R)-氨基-4-(R)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

在1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(507mg，1.48mmol)的二甲亞砜(2ml)溶液內(nèi)加入3-(R)-叔丁氧羰基氨基-4-(R)-氟甲基吡咯烷(419mg，1.92mmol)[按照參考實(shí)施例1-6中所述方法采用參考實(shí)施例1中所述原料的非對映體4-(R)-羥甲基-N-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮合成得到]和三乙胺(454μl)，隨后在室溫下攪拌38小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將所得殘留物與水(20ml)混合，然后過濾收集由此沉淀出的晶體，水洗。進(jìn)而溶于乙醇∶水＝9∶1的混合溶劑(30ml)，再與三乙胺(2ml)混合，接著加熱回流4小時。蒸除溶劑，將如此獲得的殘留物與10％檸檬酸水溶液(50ml)混合并用氯仿(100ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。將如此得到的殘留物再溶于濃鹽酸(10ml)，用二氯甲烷(50ml×3)洗滌，隨后在冰浴冷卻下用10N氫氧化鈉水溶液堿化水層。將此水層用二氯甲烷(50ml×3)提取，再用濃鹽酸和1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.4，然后用氯仿(100ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，并將所得殘留物用28％氨水-乙醇混合溶劑重結(jié)晶，從而得到472mg(81％)亮黃色結(jié)晶形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N NaOD)δ0.82-1.19(4H，m)，2.65-2.75(1H，m)，3.38(1H，d，J＝10.75Hz)，3.51(3H，s)，3.59-3.70(3H，m)，3.84-3.88(1H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.64-4.86(2H，m)，7.61(1H，d，J＝14.65Hz)，8.49(1H，s).
IR(KBr disk)cm-13359，3086，2952，2852，1724，1620，1510，1446，1436，1373，1352，1327，1315，1267，1219.元素分析C19H21F2N3O4計算值C，58.01；H，5.38；N，10.68實(shí)測值C，57.73；H，5.40；N，10.67熔點(diǎn)206.1-208.2℃旋光率[α]D＝+95.21°(c＝1.065，0.1 N氫氧化鈉溶液)發(fā)明實(shí)施例57-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物

在1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(343mg，1.00mmol)的二甲亞砜(2ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(284mg，1.30mmol)和三乙胺(307μl)，隨后在室溫下攪拌21小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將如此得到的濃縮液與水(50ml)混合，然后用水和乙醚洗滌由此沉淀出的晶體，這些晶體通過用乙醇重結(jié)晶加以純化，從而得到285mg(53％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.21(2H，m)，1.33-1.36(2H，m)，1.47(9H，s)，2.78-2.84(1H，m)，3.64(4H，s)，3.87-3.90(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.29-4.31(1H，m)，4.55(1H，br.s)，4.61-4.83(2H，m)，5.00(1H，br.s)，7.84(1H，d，J＝13.67Hz)，8.97(1H，s).
IR(KBr disk)cm-13423，2981，1716，1631，1568，1524，1502，1443，1410，1394，1367，1338，1286，1254.元素分析C24H28BF4N3O6·0.75H2O計算值C，51.96；H，5.36；N，7.57實(shí)測值C，52.07；H，5.27；N，7.57熔點(diǎn)154.3-155.2℃(分解)旋光率[α]D＝-1.03°(c＝0.968，氯仿)發(fā)明實(shí)施例67-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(244mg，440μmol)溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶劑(20ml)，再與三乙胺(2ml)混合，接著加熱回流混合物4小時。蒸除溶劑，將如此獲得的殘留物與10％檸檬酸水溶液(50ml)混合，并用氯仿(100ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得到標(biāo)題化合物的粗制產(chǎn)物256mg，進(jìn)而通過用氯仿-正己烷混合溶劑重結(jié)晶純化，得到194mg(87％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N NaOD)δ0.68-1.05(4H，m)，1.30(9H，s)，2.70-2.80(1H，m)，3.34(1H，d，J＝10.26Hz)，3.44(3H，s)，3.52(1H，t，J＝8.30Hz)，3.62(1H，t，J＝8.30Hz)，3.83-3.85(1H，m)，3.90-3.95(1H，m)，4.27(1H，br.s)，4.43-4.62(2H，m)，7.51(1H，d，J＝14.16Hz)，8.34(1H，s).
IR(KBr disk)cm-13359，3086，2976，2935，2881，1716，1624，1512，1450，1392，1369，1313，1273，1248.元素分析C24H29F2N3O6·0.5H2O計算值C，57.36；H，6.02；N，8.36實(shí)測值C，57.40；H，5.97；N，8.21熔點(diǎn)111.0-113.7℃旋光率[α]D＝-21.17°(c＝0.992，氯仿)發(fā)明實(shí)施例77-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

冰浴冷卻下，向7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(140mg，0.28mmol)中加入濃鹽酸(2ml)，并在同樣溫度下攪拌混合物30分鐘。加水(50ml)稀釋反應(yīng)溶液，用氯仿(50ml×3)洗滌，隨后在冰浴冷卻下將水層用50％氫氧化鈉水溶液堿化。堿化后的水層用二氯甲烷(50ml×3)洗滌，繼之用濃鹽酸和1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.4，然后再用氯仿(100ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑，并將如此得到的殘留物用28％氨水-乙醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到94mg(85％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N NaOD)δ0.79-1.12(4H，m)，2.65-2.71(1H，m)，3.35(1H，d，J＝10.74Hz)，3.49(3H，s)，3.60-3.67(3H，m)，3.83-3.88(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.58-4.79(2H，m)，7.58(1H，d，J＝14.64Hz)，8.42(1H，s).
IR(KBr disk)cm-13452，3072，2952，2881，1726，1622，1512，1446，1439，1369，1352，1315，1267.熔點(diǎn)203.2-205.1℃(分解).元素分析C19H21F2N3O4·0.25H2O計算值C，57.35；H，5.37；N，10.56實(shí)測值C，57.56；H，5.37；N，10.59旋光率[α]D＝-90.45°(c＝0.995，0.1N氫氧化鈉溶液)發(fā)明實(shí)施例87-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物

在1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(423mg，1.00mmol)的乙腈(3ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(327mg，1.50mmol)和三乙胺(280μl)，隨后在室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將如此得到的濃縮液與氯仿(50ml)混合，然后依次用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌。以硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)溶劑，并將如此獲得的殘留物進(jìn)行硅膠柱層析。將經(jīng)氯仿∶甲醇＝97∶3洗脫后得到的晶體進(jìn)一步用氯仿-正己烷混合溶劑重結(jié)晶純化，從而得到599mg(93％)黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.18(2H，m)，1.26-1.31(2H，m)，1.47(9H，s)，2.05(6H，s)，2.75-2.83(1H，m)，3.57(3H，s)，3.57-3.64(1H，m)，3.78-3.83(1H，m)，3.94-4.06(2H，m)，4.15-4.20(1H，m)，4.53-4.88(4H，m)，7.89(1H，d，J＝13.18Hz)，9.06(1H，s).
IR(KBr disk)cm-13318，2973，1716，1631，1571，1529，1446，1369，1338，1274，1249.元素分析C28H32BF2N3O10·0.5H2O計算值C，52.58；H，5.44；N，6.57實(shí)測值C，52.51；H，5.75；N，6.28熔點(diǎn)142.4-144.2℃(分解)旋光率[α]D＝-8.04°(c＝1.032，氯仿)發(fā)明實(shí)施例97-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(435mg，0.70mmol)懸浮在乙醇∶水＝4∶1的混合溶液(10ml)內(nèi)，再與三乙胺(2ml)混合，接著加熱回流此懸浮液10小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將所得殘留物與氯仿(50ml)混合，然后用10％檸檬酸水溶液和水洗滌。以硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)溶劑，并將如此獲得的殘留物用乙醇-正己烷混合溶劑重結(jié)晶純化，從而得到272mg(79％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
其各種儀器分析數(shù)據(jù)如1H-NMR等與發(fā)明實(shí)施例6中所述數(shù)據(jù)一致。參考實(shí)施例83-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷二鹽酸鹽

在冰浴冷卻下，向3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(441mg，2.02mmol)中加入濃鹽酸(1ml)，攪拌混合物10分鐘。然后將反應(yīng)溶液與水(5ml)混合，用二氯甲烷(5ml×3)和乙醚(5ml×1)洗滌。減壓濃縮水層，并將所得殘留物用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶純化，從而得到288mg(75％)白色晶狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D2O)δ3.07(1H，br.d，J＝33.69Hz)，3.51-3.61(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝12.69，7.81Hz)，3.90(1H，dd，J＝13.18，7.81Hz)，4.33(1H，dd，J＝13.18，7.32Hz)，4.75-4.99(2H，m).
IR(KBr disk)cm-12910，2594，2445，1610，1581，1558，1504，1450，1411，1394，1375，1358，1329，1308，1292，1267，1242，1209.元素分析C5H11FN2·2HCl計算值C，31.43；H，6.83；N，14.66實(shí)測值C，31.29；H，6.87；N，14.58熔點(diǎn)198.1-199.0℃旋光率[α]D＝-2.81°(c＝1.033，H2O)發(fā)明實(shí)施例107-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物

在1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(343mg，1.00mmol)的二甲亞砜(2ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷二鹽酸鹽(268mg，1.40mmol)和三乙胺(585μl)，隨后在室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將如此得到的濃縮液與水(100ml)混合，用氯仿(50ml×3)洗滌，然后加飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6.9，并將水層用氯仿(100ml×4)提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，將所得殘留物通過用乙醇重結(jié)晶純化，從而得到412mg(92％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.43(4H，m)，2.65-2.71(1H，m)，3.49-3.53(1H，m)，3.64(3H，s)，3.72-3.76(1H，m)，3.77-3.79(1H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.26-4.30(1H，m)，4.76(2H，br.d，J＝46.64Hz)，7.88(1H，d，J＝13.68Hz)，8.97(1H，s).
IR(KBr disk)cm-13064，2944，2889，1722，1633，1566，1520，1504，1444，1402，1363，1329，1290，1250，1220.元素分析C19H20BF4N3O4·0.25H2O
計算值C，51.20；H，4.64；N，9.43實(shí)測值C，51.00；H，4.54；N，9.35熔點(diǎn)214.1-214.7℃(分解)旋光率[α]D＝-125.80°(c＝0.996，N，N-二甲基甲酰胺)發(fā)明實(shí)施例117-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(348mg，781μmol)溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶液(20ml)，再與三乙胺(2ml)混合，接著加熱回流混合物4小時。蒸除溶劑，加濃鹽酸和1N鹽酸溶解如此獲得的殘留物，用氯仿(50ml×3)洗滌，隨后在冰浴冷卻下用50％氫氧化鈉水溶液堿化。將堿化后的水層用二氯甲烷(50ml×3)洗滌，繼之用濃鹽酸和1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.4，然后再用氯仿(100ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑，并將如此得到的殘留物用28％氨水-乙醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到205mg(67％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
其各種儀器分析數(shù)據(jù)如1H-NMR等與發(fā)明實(shí)施例7中所述數(shù)據(jù)一致。發(fā)明實(shí)施例127-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物

在1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(423mg，1.00mmol)的乙腈(3ml)溶液內(nèi)加入3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷二鹽酸鹽(287mg，1.50mmol)和三乙胺(700μl)，隨后在室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將如此得到的濃縮液與氯仿(50ml)混合，水洗后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，然后用乙醚洗滌由氯仿∶甲醇＝10∶1洗脫后所得到的晶體，從而得到459mg(88％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.41(4H，m)，2.05(6H，s)，2.64-2.70(1H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.57(3H，s)，3.68-3.72(1H，m)，3.83-3.89(2H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.67-4.70(1H，m)，4.79-4.82(1H，m)，7.87(1H，d，J＝13.19Hz)，9.04(1H，s).IR(KBr壓片)cm-13378，2931，2884，1716，1627，1573，1527，1446，1373，1338，1280，1243，1218.元素分析C23H26BF2N3O8·0.5H2O計算值C，52.09；H，5.13；N，7.92實(shí)測值C，52.11；H，5.36；N，7.80熔點(diǎn)182.4-185.6℃(分解)旋光率[α]D＝-80.02°(c＝1.001，氯仿)發(fā)明實(shí)施例137-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(365mg，0.70mmol)懸浮在乙醇∶水＝4∶1的混合溶劑(10ml)內(nèi)，再與三乙胺(2ml)混合，接著加熱回流此混合物14小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，加濃鹽酸和1N鹽酸溶解如此獲得的殘留物，用氯仿(50ml×3)洗滌，隨后在冰浴冷卻下將水層用50％氫氧化鈉水溶液堿化。堿化后的水層再用二氯甲烷(50ml×3)洗滌，繼之用濃鹽酸和1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.4，然后再用氯仿(100ml×3)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑，并將如此得到的殘留物用28％氨水-乙醇混合溶劑重結(jié)晶純化，得到218mg(81％)亮黃色晶體形式標(biāo)題化合物。
其各種儀器分析數(shù)據(jù)如1H-NMR等與發(fā)明實(shí)施例7中所述數(shù)據(jù)一致。
表1 抗菌活性(最低抑制濃度，μg/ml)

工業(yè)實(shí)用性因此，如上所述，本發(fā)明化合物具有優(yōu)越的抗菌活性和安全性，因而可用作藥物。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其鹽或它們的水合物
其中R1代表氫原子或含1-6個碳原子的烷基，其中所述烷基可帶有一個或多個選自羥基、鹵原子、含1-6個碳原子的烷硫基和含1-6個碳原子的烷氧基的取代基，R2代表鹵代甲氧基或含1-6個碳原子的烷氧基，R3代表含1-6個碳原子的烷基，含2-6個碳原子的鏈烯基，含1-6個碳原子的鹵代烷基，可帶有取代基的C3-C6環(huán)烷基，可帶有取代基的雜芳基，含1-6個碳原子的烷氧基或含1-6個碳原子的烷基氨基，和R4代表氫原子，苯基，乙酰氧基甲基，辛戊酰氧基甲基，乙氧基羰基，膽堿基，二甲氨基乙基，2，3-二氫化茚-5-基，2-苯并[C]呋喃酮基，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，含1-6個碳原子的烷基，含2-7個碳原子的烷氧基甲基或由C1-6亞烷基和苯基組成的苯基烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R1為氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R2為甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R3為環(huán)丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R3為鹵代環(huán)丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R3為1，2-順式-鹵代環(huán)丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、5或6的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中的R3為立體化學(xué)純?nèi)〈?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、5、6或7的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中R3為(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、5、6、7或8的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)中R3為(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物、其鹽或它們的水合物，其中式(I)化合物為立體化學(xué)純化合物。
11. 7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或它們的水合物。
12. 7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或它們的水合物。
13.一種藥物，它包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物、其水合物、所述化合物的鹽或所述鹽的水合物作為活性成分。
14.一種抗菌劑，它包括權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物、其水合物、所述化合物的鹽或所述鹽的水合物作為活性成分。
15.式(II)化合物、其鹽或它們的水合物
其中R11和R12各自獨(dú)立地代表氫原子，含1-6個碳原子的烷基或氨基保護(hù)基，其中所述烷基可帶有一個或多個選自如下的取代基羥基、鹵原子、含1-6個碳原子的烷硫基和含1-6個碳原子的烷氧基，和Q′代表氨基保護(hù)基或氫原子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物、其鹽或它們的水合物，其中的氨基保護(hù)基為選自如下的保護(hù)基團(tuán)(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)?；?取代)烷基，(取代)芳烷基和甲硅烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物、其鹽或它們的水合物，其中的氨基保護(hù)基為選自如下的保護(hù)基團(tuán)叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，對-硝基芐氧基羰基，乙?；籽趸阴；?，三氟乙酰基，氯乙?；?，新戊?；柞；?，苯甲?；?，叔丁基，芐基，對-硝基芐基，對-甲氧基芐基，(R)-1-苯乙基，(S)-1-苯乙基，三苯甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15、16或17的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R11和R12之一和Q′為彼此不同的氨基保護(hù)基。
19. 3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-(R)-苯乙基吡咯烷，其鹽或它們的水合物；
20. 3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷、其鹽或它們的水合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求15、16或17的化合物、其鹽或它們的水合物，其中R11和R12之一和Q′為適合于不同反應(yīng)條件的氨基保護(hù)基。
全文摘要
本發(fā)明提供了對包括抗性菌株在內(nèi)的多種不同菌類具有優(yōu)越抗菌活性和高安全性的通式(Ⅰ)喹諾酮衍生物、其鹽以及它們二者的水合物，其中R
文檔編號C07D401/04GK1268132SQ9880842
公開日2000年9月27日 申請日期1998年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月24日
發(fā)明者竹村真, 高橋壽, 大木仁, 木村健一, 宮內(nèi)理江, 武田聰之 申請人:第一制藥株式會社