專(zhuān)利名稱(chēng)：吡啶二羧酸酯衍生物的制備方法
吡啶-2,3-二羧酸及酯是許多生物活性產(chǎn)物，尤其是咪唑啉酮除草劑的基本原料，例如美國(guó)專(zhuān)利4,758,667。通過(guò)氧化合適的喹啉或烷基吡啶前體來(lái)制備吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的已知方法常受困于以下因素使用昂貴的氧化劑，例如KMnO4、H2Cr2O、SeO2等；反應(yīng)周期長(zhǎng)，例如在使用臭氧、電解法等的反應(yīng)中；不需要的副反應(yīng)，例如脫羧反應(yīng)、N-氧化物的形成等。所以，人們一直在尋找一種制備所需的吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的新方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將合適的烷基乙烯基醚依次與Vilsmeier試劑、草乙酸酯和氨源縮合，可以方便地獲得一種制備吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的快速單罐法。
本發(fā)明提供了一種制備具有通式Ⅰ的吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的高效方法
其中，R1是H或可被C1-C4烷氧基或鹵素取代的C1-C4烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是C1-C6烷基。該方法包括1)具有通式Ⅱ的烷基乙烯基醚化合物與至少一摩爾當(dāng)量的Vilsmeier試劑任選地在第一溶劑中形成第一中間體；
其中通式Ⅱ化合物是順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體或其混合物，R是C1-C4烷基，R1的定義與通式Ⅰ中的相同；2)所述的第一中間體與至少一摩爾當(dāng)量的具有通式Ⅲ的草乙酸酯，在至少2摩爾當(dāng)量堿存在下形成第二中間體；
其中R2和R3的定義與通式Ⅰ中的相同；3)第二中間體與氨源任選地在第二溶劑中形成具有通式Ⅰ的吡啶二酯產(chǎn)物。
通式Ⅰ化合物可用于制備咪唑啉酮除草劑。
在制備吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物的的已知方法中，包括降解法，例如適當(dāng)取代的喹啉或烷基吡啶前體的氧化。但是，氧化反應(yīng)過(guò)程通常成本高而且危險(xiǎn)。可喜的是，已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將合適的通式Ⅱ烷基乙烯基醚與Vilsmeier試劑、通式Ⅲ草乙酸酯和氨源依次縮合，可以在一個(gè)反應(yīng)罐中高效制得吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物。該反應(yīng)如流程圖Ⅰ所示，其中X-表示Cl-或PO2Cl2-。流程圖Ⅰ
根據(jù)本發(fā)明的方法，順式、反式或其混合物形式的通式Ⅱ烷基乙烯基醚與至少一摩爾當(dāng)量Vilsmeier反應(yīng)劑或可性地在第一溶劑中形成第一中間體插烯亞胺鹽(vinylogous imidate salt)，后者然后與至少一摩爾當(dāng)量的通式Ⅲ草乙酸酯在至少二摩爾當(dāng)量堿(以有機(jī)胺堿為佳)存在下形成第二中間體(亞銨鹽(iminium salt))，任選地(且是較好的)在第二溶劑中與氨源形成所需的通式Ⅰ吡啶-2,3-二羧酸酯衍生物。
Vilsmeier試劑在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中指二甲基甲酰胺與活化劑(例如草酰氯、碳酰氯、磷酰氯、亞硫酰氯等)原地反應(yīng)而生成的產(chǎn)物，可以表示為通式Ⅳ的亞銨鹽或其插烯物，其中X-表示Cl-或PO2Cl2-。
鹵素在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中指Cl、Br、I或F。
適合用作本發(fā)明第一溶劑的溶劑是任何惰性有機(jī)溶劑，例如烴類(lèi)，如己烷、戊烷、庚烷等；鹵化烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等，以二氯乙烷或二氯甲烷為佳；芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化芳香烴，如氯苯、鄰二氯苯或其混合物。最好，反應(yīng)在第一溶劑中進(jìn)行，而且，最好，第一溶劑是鹵化烴，例如二氯乙烷或二氯甲烷。
適用于本發(fā)明方法的堿是有機(jī)胺堿，例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮等，以三乙胺或吡啶為佳。
適用于本發(fā)明方法的氨源是任何原地產(chǎn)生NH3的常規(guī)方法，其中包括氨氣、銨鹽等，以銨鹽為佳，例如乙酸銨、氨基磺酸銨等。
適合用作本發(fā)明中的第二溶劑的溶劑是極性溶劑，例如水；醇，如乙醇、甲醇、丙醇、丁醇之類(lèi)的C1-C4烷醇等，以乙醇為佳；有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸之類(lèi)C1-C4羧酸等，以乙酸為佳。
反應(yīng)產(chǎn)物的形成速度一般與反應(yīng)溫度成正比?？偟恼f(shuō)來(lái)，低溫將減慢反應(yīng)速度而高溫將加速反應(yīng)。但是，溫度不宜過(guò)高，這可能降低產(chǎn)品的得率和純度。較好的溫度范圍是從0℃至120℃。
為了幫助理解本發(fā)明，給出以下實(shí)施例，為的是說(shuō)明某些更具體的細(xì)節(jié)。本發(fā)明并不受實(shí)施例的限定，而僅由權(quán)利要求限定。NMR表示核磁共振。
實(shí)施例1吡啶-2,3-二羧酸二乙酯
二甲基甲酰胺(73g,1.00mole)的二氯乙烷溶液在冷卻條件下與草酰氯(88ml,1.00mole)緩慢反應(yīng)，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，與乙基乙烯基醚(72.1g,1.00mole)反應(yīng)1小時(shí)，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物依次與草乙酸二乙酯(199.28g,1.06mole)和(冷卻條件下)與三乙胺(224g,2.2mole)反應(yīng)，攪拌0.5小時(shí)，與濃鹽酸(200ml)和濃NH4OH(200ml)在100ml水中預(yù)混而成的溶液反應(yīng)。該反應(yīng)混合物再與水(250ml)、濃NH4OH(70ml)和乙酸(200ml)反應(yīng)。所得的混合物在N2下，在88℃常壓蒸餾去除1850g餾出液。然后用無(wú)水乙醇(1.0L)和NH4OCOCH3(180g)處理蒸餾罐，在回流溫度加熱16小時(shí)，并在100℃蒸餾去除887g餾出液。冷卻蒸餾罐，將殘留物分配在水和2∶1乙酸乙酯/己烷中。分離出有機(jī)相，依次用水和鹽水洗滌，真空濃縮得到油狀標(biāo)題化合物，179.5g(純度77％)，得率58.5％，用NMR分析鑒定。
實(shí)施例2-7使用與實(shí)施例1基本相同的方法，使用適當(dāng)取代的乙烯基醚底物，可得到表Ⅰ所示的結(jié)果。
表Ⅰ
1草乙酸二乙酯
權(quán)利要求
1．制備通式Ⅰ化合物的方法，
其中，R1是H或可被C1-C4烷氧基或鹵素取代的C1-C4烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是C1-C6烷基；該方法包括a)具有通式Ⅱ的烷基乙烯基醚化合物與至少一摩爾當(dāng)量的Vilsmeier試劑任選地在第一溶劑中形成第一中間體；
其中通式Ⅱ化合物是順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體或其混合物，R是C1-C4烷基，R1的定義與通式Ⅰ中的相同；b)所述的第一中間體與至少一摩爾當(dāng)量的具有通式Ⅲ的草乙酸酯，在至少2摩爾當(dāng)量堿存在下反應(yīng)形成第二中間體；
其中R2和R3的定義與通式Ⅰ中的相同；c)第二中間體與氨源任選地在第二溶劑中形成具有通式Ⅰ的吡啶二酯產(chǎn)物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中存在第一溶劑并且是鹵化烴。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的堿是三乙胺。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中存在第二溶劑并且是C1-C4烷基醇或C1-C4羧酸或其混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的氨源是乙酸銨。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的R1是H、甲基、乙基或甲氧基甲基。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中的R1是H。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的R3和R4各自獨(dú)立地是甲基或乙基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備具有通式Ⅰ的吡啶二羧酸酯化合物的單罐法，這是通過(guò)將烷基乙烯基醚依次與Vilsmeier反試劑、草乙酸酯和氨源縮合而實(shí)現(xiàn)的。
文檔編號(hào)C07B43/00GK1227222SQ9812597
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1998年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月28日
發(fā)明者D·Jr·羅伯特 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司