專利名稱：新的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑,它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。除了是新的之外，該化合物是白細(xì)胞介素的1β(IL1β)及其形成的強(qiáng)抑制劑。
IL1β是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，并且具有寬范圍的與炎性病理學(xué)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)病相關(guān)的生物活性。
IL1β刺激關(guān)節(jié)中的細(xì)胞，該細(xì)胞能產(chǎn)生并且然后表達(dá)可誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶(COX2)和可誘導(dǎo)的NO合酶，以提供前列腺素和NO，它們是重要的疼痛和炎癥的傳遞質(zhì)。IL1β還激活膽白酶的表達(dá)和產(chǎn)生，包括降解軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)以及抑制軟骨基質(zhì)中組分的合成。另外，IL1β包括在活化內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，然后表達(dá)不同的附著因子，以及包括在誘導(dǎo)其他原炎性的細(xì)胞分裂素如TNF或化學(xué)增活素(IL6)中。最后，IL1β對調(diào)節(jié)骨骼吸收以及對淋巴細(xì)胞分化和增生起作用。
因此，期望IL1β抑制劑能具有抑制炎性現(xiàn)象的作用，以有利地限制如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)病的病癥的發(fā)展。
更具體地，本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物
其中R1表示鹵原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)，三鹵代甲基、芳基甲基、氰基、磺基、氨基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述取代基取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、非強(qiáng)制性取代的芳基、?；?、芳基磺?；?或烷基磺酰基)、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、直鏈或支鏈(C1-C6)三烷基銨基團(tuán)、芳氧基、芳硫基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳基磺?；被⒎蓟被酋；?、芳基脲基、芳硫基脲基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、(C6-C8)雙環(huán)烷氧基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)或(C6-C8)雙環(huán)烷硫基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)。應(yīng)應(yīng)理解的是，每個(gè)芳基均可非強(qiáng)制性地被取代，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)，X 表示氧原子或硫原子或NR基團(tuán)(其中R表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，R2表示咪唑基、苯并咪唑-1-基、萘基、吡啶基、噻唑基、噁唑基，苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡咯基，呋喃基、噻吩基，咪唑并吡啶基、三唑基或四唑基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)均可非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述基團(tuán)取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羥基、氨基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述基團(tuán)取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、烷基磺?；?或芳基磺酰基)、非強(qiáng)制性取代的苯基和/或非強(qiáng)制性取代的雙環(huán)烷基，R’2表示氫原子或非強(qiáng)制性取代的芳基，其異構(gòu)體及其與可藥用的酸或堿的加成鹽。
術(shù)語“芳基”指非強(qiáng)制性地含有1-4個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)。用于芳基、苯基和雙環(huán)烷基的術(shù)語“非強(qiáng)制性取代”指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述基團(tuán)取代這些基團(tuán)鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(非強(qiáng)制性地被羧基或烷氧基羰基取代)、硝基、氰基、羥基、氨基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述基團(tuán)取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、烷基磺酰基和/或芳基磺?；?、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羥基氨基羰基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被⑼榛酋；被驶?、芳基磺?；被驶?、非強(qiáng)制性取代的苯基和/或非強(qiáng)制性取代的雙環(huán)烷基非限制性給出的可藥用的酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸、等等。
非限制性給出的可藥用的堿的例子是氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺、等等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的X為如上定義的NR基團(tuán)的通式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選的R2基團(tuán)是非強(qiáng)制取代的咪唑基。
本發(fā)明優(yōu)選的R1基團(tuán)是非強(qiáng)制取代的芳氧基、非強(qiáng)制取代的芳硫基或非強(qiáng)制取代的芳基磺?；被?br> 本發(fā)明還涉及制備通式(Ⅰ)化合物的方法。當(dāng)所希望的通式(Ⅰ)化合物是其中的X=NR的化合物時(shí)，該方法的特征在于用通式(Ⅱ)化合物原料在酸性介質(zhì)中與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中的R2和R’2如在通式(Ⅰ)中的定義，
其中的Ra,Rb和R1如在通式(Ⅰ)中的定義，則得到通式(Ⅰ/a)化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R1、Ra、Rb、R2和R’2如在通式(Ⅰ)中的定義，當(dāng)R1表示羥基時(shí)，可非強(qiáng)制性地用亞硫酰氯處理該化合物以得到通式(Ⅰ/b)的化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R2、R’2、Ra和Rb如在通式(Ⅰ)中的定義，然后可將該化合物進(jìn)行對氯化化合物進(jìn)行的常規(guī)反應(yīng)，以得到相應(yīng)的替代物，通式(Ⅰ/a)或(Ⅰ/b)的化合物-其中的NH官能團(tuán)可非強(qiáng)制性地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以用常規(guī)純化技術(shù)純化，-當(dāng)需要時(shí)，用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為異構(gòu)體，-和/或，如果希望，用可藥用的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
當(dāng)所需的通式(1)化合物是其中的X=X’=O或S的化合物時(shí)，該方法的特征在于用通式(Ⅳ)化合物原料在酸性介質(zhì)中與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中的R2和R’2如在通式(Ⅰ)中的定義，而X’=O或S，
其中的Ra,Rb和R1如在通式(Ⅰ)中的定義，則得到通式(Ⅰ/c)化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R2、R’2、X’、Ra、Rb和R如上定義，當(dāng)R1表示羥基時(shí)，可非強(qiáng)制性地用亞硫酰氯處理該化合物以得到通式(Ⅰ/d)的化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R2、R’2、Ra、Rb和X’如上定義，然后可將該化合物進(jìn)行對氯化化合物進(jìn)行的常規(guī)反應(yīng)，以得到相應(yīng)的替代物，通式(Ⅰ/c)或(Ⅰ/d)的化合物-如果需要，可以用常規(guī)純化技術(shù)純化，-當(dāng)需要時(shí)，用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為異構(gòu)體，-和/或，如果希望，用可藥用的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物按照文獻(xiàn)中的常規(guī)方法制得，按照這些化合物的性質(zhì)以及通式(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物中苯環(huán)上的R2和R’2取代基的位置，或者通式(Ⅲ)化合物中Ra和Rb的位置來選擇文獻(xiàn)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種通式(1)化合物和一種或多種合適的惰性且無毒的賦形劑。更具體的本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服給藥、非腸道(靜脈或皮下)給藥或經(jīng)鼻給藥的那些片劑或糖衣丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚用凝膠、注射制劑、飲用懸浮劑，等等。
根據(jù)疾患的性質(zhì)和病情、服藥方式以及根據(jù)病人的年齡和體重來選定所用劑量，劑量范圍一般為每天一次或多次服用0.1-100毫克。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
所用的原料是已知的產(chǎn)品或按照已知的方法制備的產(chǎn)品。
在實(shí)施例和制備方法中所述的化合物的結(jié)構(gòu)用常規(guī)的分光光度技術(shù)(紅外線光譜法、核磁共振譜法、質(zhì)譜法、等等)測定。實(shí)施例1:2-苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物步驟A:1-(3-氨基-4-硝基苯基)咪唑在1升圓底燒瓶中攪拌于450毫升的二甲基甲酰胺(DMF)中的240毫摩爾咪唑、240毫摩爾2-氨基-4-氯代硝基苯和240毫摩爾碳酸鉀。將該混合物在130℃攪拌48小時(shí)。通過蒸發(fā)去除DMF后，將殘余物溶于水中。濾出形成的沉淀，用水洗滌。然后溶于550毫升的1N鹽酸中。濾出不溶物后，使濾液為堿性，濾出形成的沉淀并用水洗滌。干燥后，通過在硅膠上且使用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)的色譜法純化，則得到所期望的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)189℃步驟B:1-(3,4-二氨基苯基)咪唑在大氣壓下，將上述步驟中所得的93毫摩爾化合物在400毫升乙醇/二烷混合物(50/50)中于存在1克Pd/C催化劑下氫化。氫化18小時(shí)后，將該混合物過濾，蒸發(fā)濾液則得到所期望的化合物。熔點(diǎn)172℃步驟C:2-苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物將34.4毫摩爾上述步驟所得的產(chǎn)物和51毫摩爾苯氧基乙酸在120毫升4N鹽酸中回流18小時(shí)。冷卻后，用碳酸鉀使該混合物為堿性。將所形成的沉淀溶于甲醇中。用碳將該甲醇溶液脫色然后蒸發(fā)。再通過在硅膠上且使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物(95/5/0.5)作洗脫劑的色譜法純化該殘余物。然后通過溶于1N鹽酸中將純化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹽酸化物、蒸發(fā)并干燥。熔點(diǎn)186℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值56.214.4415.4219.52實(shí)測值56.604.9615.5019.36按照實(shí)施例1的方法，使用相應(yīng)的原料，制得下列實(shí)施例產(chǎn)物實(shí)施例2:2-羥基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)235℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值46.014.2119.5124.69實(shí)測值45.644.2419.0424.94實(shí)施例3:2-(4-甲氧基苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)190-192℃(分解)元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值54.974.6114.2518.03實(shí)測值54.665.1014.0218.03實(shí)施例4:2-(4-氟代苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)216-218℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值53.363.9714.7018.60實(shí)測值53.474.4114.5718.67實(shí)施例5:2-(2,4-二氯代苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)253-260℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值47.253.2712.9732.82實(shí)測值46.563.6912.5432.71實(shí)施例6:2-(4-氯代苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)255℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值51.343.8014.0926.74實(shí)測值51.913.7414.0526.63實(shí)施例7:2-苯基硫代甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)189℃元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％計(jì)算值53.834.2514.7718.698.45實(shí)測值54.074.2314.6019.198.36實(shí)施例8:2-苯基磺?；谆?5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％計(jì)算值49.643.9213.6217.247.80實(shí)測值49.953.3813.3817.627.76實(shí)施例9:2-羥基甲基-5-(苯并咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)＞260℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值53.434.1816.6121.03實(shí)測值53.343.9916.3521.30實(shí)施例10:2-苯氧基甲基-5-(苯并咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)210℃(分解)元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值61.034.3913.5617.16實(shí)測值60.774.4813.1317.01實(shí)施例11:2-苯氧基甲基-5-(4-苯基咪唑-1-基)苯并咪唑熔點(diǎn)240℃元素分析C％ H％ N％計(jì)算值75.394.9515.29實(shí)測值75.595.0315.20實(shí)施例12:2-羥基甲基-5-(4-苯基咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)＞260℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值56.21 4.4415.4219.52實(shí)測值56.21 4.3715.4419.35實(shí)施例13:2-苯氧基甲基-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點(diǎn)220℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值52.764.1519.2919.47實(shí)測值52.544.6719.0521.09實(shí)施例14:2-苯氧基甲基-5-(吡咯-1-基)苯并咪唑熔點(diǎn)120-122℃元素分析C％ H％ N％計(jì)算值74.725.2314.52實(shí)測值74.655.5214.02實(shí)施例15:2-(3-三氟苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6:2-苯氧基甲基-5-(苯并噻唑-2-基)苯并咪唑二鹽酸化物步驟A:2-(3,4-二氨基苯基)苯并噻唑按照實(shí)施例15的步驟A所述的方法，用2-(3,4-二硝基苯基)苯并噻唑作原料，制得所期望的產(chǎn)物。步驟B:2-苯氧基甲基-5-(苯并噻唑-2-基)苯并咪唑二鹽酸化物按照實(shí)施例1的步驟C所述的方法，用上述步驟所得的化合物作原料，制得所期望的產(chǎn)物。熔點(diǎn)222℃元素分析C％ H％ N％ Cl％S％計(jì)算值64.034.1010.679.008.14實(shí)測值63.604.1910.569.438.06實(shí)施例17:2-苯氧基甲基-5-(咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)苯并咪唑按照實(shí)施例16所述的方法，用相應(yīng)的原料，制得所期望的產(chǎn)物。元素分析C％ H％ N％計(jì)算值74.104.7416.46實(shí)測值73.924.6916.27實(shí)施例18:2-苯氧基甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯并咪唑按照實(shí)施例16所述的方法，用相應(yīng)的原料，制得所期望的產(chǎn)物。元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值67.274.7013.079.98實(shí)測值67.644.6213.0110.16按照實(shí)施例1的方法，使用相應(yīng)的原料，制得下列產(chǎn)物實(shí)施例19:2-環(huán)己氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值68.906.8018.90實(shí)測值69.026.7018.99實(shí)施例20:2-聯(lián)苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值62.884.5912.7516.14實(shí)測值62.954.8812.8116.49實(shí)施例21:2-(3,5-二三氟甲基)苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值53.532.8413.14實(shí)測值53.653.0413.48實(shí)施例22:2-(3,4-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％S％計(jì)算值51.94 4.5912.75 16.14 7.30實(shí)測值51.44 4.6512.33 16.45 7.22實(shí)施例23:2-(4-甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4:2-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值50.133.5112.9916.44實(shí)測值50.923.6713.1215.81實(shí)施例25:2-(2,6-二甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值58.325.1514.3218.12實(shí)測值58.305.2714.0918.23實(shí)施例26:2-(3,4,5-三甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值52.994.8912.3615.64實(shí)測值53.155.4112.1714.50實(shí)施例27:2-(苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值70.575.2324.20實(shí)測值70.545.2024.03實(shí)施例28:2-[(2,6-二-叔丁基-4-羥基)苯基硫代甲基]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9:2-(1-(S)-苯氧基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值57.314.8114.8518.79實(shí)測值57.304.8914.9819.21實(shí)施例30:2-(1-(R)-苯氧基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值57.314.8114.8518.79實(shí)測值57.314.8414.8219.09實(shí)施例31:2-(N-甲基苯胺基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值71.275.6523.09實(shí)測值70.805.8322.74實(shí)施例32:2-(2-甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％計(jì)算值52.824.4313.6917.327.83實(shí)測值52.704.5813.6317.888.00實(shí)施例33:2-(4-乙酰氨基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％計(jì)算值52.304.3916.0516.257.35實(shí)測值51.984.4915.9516.587.08實(shí)施例34:2-(2,6-二甲基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％計(jì)算值56.024.9513.7517.417.87實(shí)測值56.325.0813.6616.927.78實(shí)施例35:2-(4-羥基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值63.344.3817.389.95實(shí)測值63.354.6317.399.72實(shí)施例36:2-(2,6-二氯代苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值47.253.2712.9732.82實(shí)測值47.363.4612.7431.79實(shí)施例37:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值53.914.7613.2416.75實(shí)測值54.054.9913.1416.92實(shí)施例38:2-(2,6-二異丙基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％H％N％Cl％計(jì)算值61.756.3112.5215.85實(shí)測值62.456.4712.5514.99實(shí)施例39:2-(2,4,6-三甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值59.275.4713.8217.49實(shí)測值59.365.8213.7817.23實(shí)施例40:2-(氰基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值64.56 4.0631.37實(shí)測值64.14 4.3431.58實(shí)施例41:2-(1-(S)-羥基-2-苯基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值57.314.8114.8518.79實(shí)測值56.845.5214.5518.76實(shí)施例42:2-(1-(R)-羥基-2-苯基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值57.314.8114.8518.79實(shí)測值56.815.5114.6518.99實(shí)施例43:2-(4-羧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值64.674.2216.76實(shí)測值64.214.2516.59實(shí)施例44:2-(2-乙氧基羰基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值63.47 4.7914.808.47實(shí)測值63.87 4.9414.708.31實(shí)施例45:2-[4-(羧基甲氧基)苯基硫代甲基]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值59.994.2414.73 8.43實(shí)測值60.224.2914.76 8.67實(shí)施例46:2-(苯胺基羰基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值55.404.3917.9418.17實(shí)測值55.024.6617.6918.28實(shí)施例47:2-(苯甲?；被谆?-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值55.394.3917.9518.17實(shí)測值55.854.7318.1817.67實(shí)施例48:2-(苯基磺酰基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％N％ Cl％S％計(jì)算值47.90 4.0216.43 16.43 7.52實(shí)測值48.10 4.0516.22 16.87 7.26實(shí)施例49:2-(羥基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟苯基)苯并咪唑二鹽酸化物元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值53.563.9714.7018.60實(shí)測值53.283.7714.6819.24實(shí)施例50:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟苯基)苯并咪唑元素分析C％ H％ N％計(jì)算值67.564.7612.61實(shí)測值67.344.9812.63實(shí)施例51:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(吡啶-4-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(噁唑-4-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3:2-(2,6-二甲基苯基硫代甲基)-5-(噻唑-4-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4:2-(4-羥基氨基羰基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5:2-(4-羥基氨基羰基苯基脲基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6:2-(4-甲基磺?；被窖趸谆?-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?7:2-(甲基磺?；被驶窖趸谆?-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8:2-硫代甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9:2-(苯基氨基磺酰基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0:2-(四唑-5-基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?1:2-(3,4-二羧基甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2:2-(2,4,6-三甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3:2-(吡咯基-2-基氧代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4:2-(2,6-二乙氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5:2-(2-甲氧基-6-甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6:2-(2,6-二羥基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?7:2-(2-甲氧基-6-羥基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8:2-(2-羥基甲基-6-甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9:2-(2-甲氧基甲基-6-甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0:2-(2,6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?1:2-(2,6-二乙氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2:2-(2-甲氧基-6-甲基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3:2-(2,6-二羥基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4:2-(2-甲氧基-6-羥基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5:2-(2,6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6:2-(2,6-二乙氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?7:2-(2-甲氧基-6-甲基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8:2-(2,6-二羥基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9:2-(2-甲氧基-6-羥基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0:2-[N-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?1:2-[N-(2,6-二乙氧基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2:2-[N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3:2-[N-(2,6-二羥基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4:2-[N-(2-甲氧基-6-羥基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5:2-(2,6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟代苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?6:2-(2,6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟代苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?7:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8:2-(2,6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9:2-(2,6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑?qū)嵤├?1:2-(2,6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑?qū)嵤├?2:2-(2,6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑?qū)嵤├?3:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代聯(lián)苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?4:2-(2,6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代聯(lián)苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?5:2-(2,6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代聯(lián)苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?6:2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑?qū)嵤├?7:2-(2,6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑?qū)嵤├?8:2-(2,6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑?qū)嵤├?9:2-[N-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)6-(4-氟代苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?00:2-[N-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑?qū)嵤├?01:2-[N-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑?qū)嵤├?02:2-[N-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代聯(lián)苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?03:2-[N-(2,6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑?qū)Ρ景l(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例104用人體單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞型細(xì)胞系THP1對該化合物進(jìn)行了研究。在用細(xì)菌脂多糖(M.Turner等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,1988,256(2),830-839)刺激后得到這些細(xì)胞的IL1β制品，并用EIA方法(Cayman kit)按照制造商的說明進(jìn)行檢測。在通過對小鼠靜脈注射脂多糖而導(dǎo)致內(nèi)毒素休克的試驗(yàn)中，以小于或等于100mg.kg口服劑量的本發(fā)明化合物降低TNF的循環(huán)水平。對于實(shí)施例48、34、37和50的化合物，它們的ED50分別為30、10、3和10mg/kg(口服)。實(shí)施例105藥物組合物用于制備1000片片劑的配方(每片含有10毫克的活性成分)如下實(shí)施例1化合物10克羥基丙基纖維素 2克麥淀粉 10克乳糖100克硬脂酸鎂3克滑石粉 3克
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物
其中R1表示鹵原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)，三鹵代甲基、芳基甲基、氰基、磺基、氨基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述取代基取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、非強(qiáng)制性取代的芳基、?；⒎蓟酋；?或烷基磺?；?、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、直鏈或支鏈(C1-C6)三烷基銨基團(tuán)、芳氧基、芳硫基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳基磺?；被⒎蓟被酋；?、芳基脲基、芳硫基脲基、芳基磺?；?、芳基磺酰氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、(C6-C8)雙環(huán)烷氧基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)或(C6-C8)雙環(huán)烷硫基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)。應(yīng)應(yīng)理解的是，每個(gè)芳基均可非強(qiáng)制性地被取代，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(非強(qiáng)制性地被芳基取代)，X 表示氧原子或硫原子或NR基團(tuán)(其中R表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，R2表示咪唑基、苯并咪唑-1-基、萘基、吡啶基、噻唑基、噁唑基，苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡咯基，呋喃基、噻吩基，咪唑并吡啶基、三唑基或四唑基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)均可非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述基團(tuán)取代鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羥基、氨基(非強(qiáng)制性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的下述基團(tuán)取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、烷基磺?；?或芳基磺?；?、非強(qiáng)制性取代的苯基和/或非強(qiáng)制性取代的雙環(huán)烷基，R’2表示氫原子或非強(qiáng)制性取代的芳基，其異構(gòu)體及其與可藥用的酸或堿的加成鹽。
2.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，其中的X表示NR。
3.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，其中的R1表示非強(qiáng)制取代的芳氧基。
4.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，其中的R1表示非強(qiáng)制取代的芳硫基基。
5.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，其中的R1表示非強(qiáng)制取代的芳基磺?；被?br> 6.權(quán)利要求2的通式(1)化合物，其中的R1表示非強(qiáng)制取代的苯氧基。
7.權(quán)利要求4的通式(1)化合物，其中的R1表示非強(qiáng)制取代的苯硫基。
8.權(quán)利要求5的通式(1)化合物，其中的R1表示非強(qiáng)制取代的苯基磺?；被?。
9.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，其中的R2表示非強(qiáng)制取代的咪唑基。
10.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，該化合物是2-苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑及其加成鹽。
11.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，該化合物是2-苯基硫代甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑及其加成鹽。
12.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，該化合物是2-(2,6-二甲基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物。
13.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，該化合物是2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物。
14.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，該化合物是2-(苯基磺?；被谆?-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二鹽酸化物。
15.權(quán)利要求1的通式(1)化合物，該化合物是2-(2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟代苯基)苯并咪唑。
16.制備通式(Ⅰ)化合物的方法，當(dāng)所希望的通式(Ⅰ)化合物是其中的X=NR的化合物時(shí)，該方法的特征在于用通式(Ⅱ)化合物原料在酸性介質(zhì)中與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中的R2和R’2如在通式(Ⅰ)中的定義，
其中的Ra,Rb和R1如在通式(Ⅰ)中的定義，則得到通式(Ⅰ/a)化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R1、Ra、Rb、R2和R’2如在通式(Ⅰ)中的定義，當(dāng)R1表示羥基時(shí)，可非強(qiáng)制性地用亞硫酰氯處理該化合物以得到通式(Ⅰ/b)的化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R2、R’2、Ra和Rb如在通式(Ⅰ)中的定義，然后可將該化合物進(jìn)行對氯化化合物進(jìn)行的常規(guī)反應(yīng)，以得到相應(yīng)的替代物，通式(Ⅰ/a)或(Ⅰ/b)的化合物-其中的NH官能團(tuán)可非強(qiáng)制性地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以用常規(guī)純化技術(shù)純化，-當(dāng)需要時(shí)，用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為異構(gòu)體，-和/或，如果希望，用可藥用的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
17.制備通式(Ⅰ)化合物的方法，當(dāng)所需的通式(1)化合物是其中的X=X’=O或S的化合物時(shí)，該方法的特征在于用通式(Ⅳ)化合物原料在酸性介質(zhì)中與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中的R2和R’2如在通式(Ⅰ)中的定義，而X’=O或S
其中的Ra,Rb和R1如在通式(Ⅰ)中的定義，則得到通式(Ⅰ/c)化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R2、R’2、X’、Ra、Rb和R如上定義，當(dāng)R1表示羥基時(shí)，可非強(qiáng)制性地用亞硫酰氯處理該化合物以得到通式(Ⅰ/d)的化合物，這是一個(gè)具體的通式(1)化合物
其中的R2、R’2、Ra、Rb和X’如上定義，然后可將該化合物進(jìn)行對氯化化合物進(jìn)行的常規(guī)反應(yīng)，以得到相應(yīng)的替代物，通式(Ⅰ/c)或(Ⅰ/d)的化合物-如果需要，可以用常規(guī)純化技術(shù)純化，-當(dāng)需要時(shí)，用常規(guī)分離技術(shù)將其分離為異構(gòu)體，-和/或，如果希望，用可藥用的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
18.藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物本身，或者含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物和一種或多種惰性且無毒的可藥用賦形劑或載體。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，含有用作白細(xì)胞素間的1β的抑制劑的至少一種權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物的活性成分。
全文摘要
通式(1)的化合物，其中:R
文檔編號(hào)C07D235/06GK1210859SQ9811757
公開日1999年3月17日 申請日期1998年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月30日
發(fā)明者G·德南逖爾, B·波泰溫, J·波耐特, A·夫拉丁 申請人:阿迪爾公司