專利名稱：生產(chǎn)旋光性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)旋光性的環(huán)丙烷甲酸酯的方法。
旋光性性的環(huán)丙烷羧酸酯是藥物和農(nóng)藥重要的中間化合物。例如，(+)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸，亦稱作菊酸，構(gòu)成合成的擬除蟲菊酯殺蟲劑的酸組成部分。
通常地，用合成技術(shù)直接地生產(chǎn)旋光性性的環(huán)丙烷羧酸酯方法，例如，一種已知的方法，前手性烯烴與重氮乙酸酯在不對稱銅配合物以旋光性的二[2-(4，5-二苯基-1，3-噁唑啉基)]甲烷作配位體存在下的反應(yīng)(Tetrahedron Lett．，32，7373(1991))。
然而，這種方法的問題在于，用來合成配位體的原料十分昂貴且合成配位體的方法復雜，這種方法不總是被認為是工業(yè)上有利的。
本發(fā)明者完成本發(fā)明是以廣泛的研究處理在銅配合物存在下生產(chǎn)旋光性的環(huán)丙烷羧酸為目標的結(jié)果。銅配合物可通過銅化合物與由簡單方法從便宜的旋光性氨基酸中生產(chǎn)的作為配位體的二噁唑啉化合物反應(yīng)獲得。
本發(fā)明提供了生產(chǎn)旋光性的環(huán)丙烷羧酯醋如分子式[Ⅰ]的方法
其中R1，R2，R3和R4相同或不同且代表氫原子，可被鹵原子取代的烷基基團，可被鹵原子或烷酯基取代的鏈烯基，其條件是，當R1和R2代表相同的基團時，則R3和R4代表不同的基團；R5代表含有1到6個碳原子的烷基基團，可被低級烷基基團取代的環(huán)烷基基團，可被烷基基團或烷氧基基團取代的芐基基團或苯基基團，且星號*指出不對稱的碳原子；其包含，在銅配合物存在下，使式(Ⅱ)的前手性烯烴
其中R1，R2，R3和R4與上面定義的相同，與式[Ⅲ]的重氮乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R5[Ⅲ]其中R5與上面定義的相同，而銅配合物可通過式[Ⅳ]旋光性的二噁唑啉配位體
其中R代表氫原子或含有1到3個碳原子的烷基基團，Ph代表苯基基團，與銅化合物反應(yīng)獲得。
本發(fā)明的特征在于，在前手性烯烴[Ⅱ]與重氮乙酸酯的反應(yīng)中，使用由旋光性的二噁唑啉配位體與銅化合物反應(yīng)獲得的銅配合物。
用于本發(fā)明中的銅化合物包括，例如，一價的或二價的銅化合物如三氟甲基磺酸銅，乙酸銅，溴化銅，氯化銅等等，三氟甲基磺酸銅(Ⅱ)是優(yōu)選的。這些銅的化合物可單獨的或兩個或多個組合使用。
分子式[Ⅳ]表示本發(fā)明中的旋光性的二噁唑啉配位體的相對構(gòu)型。分子式[Ⅳ]中具有4(R)-苯基-2-噁唑啉部分或4(S)-苯基-2-噁唑啉部分的旋光性的二噁唑啉配位體可被用在本發(fā)明中。
旋光性的二噁唑啉配位體具體的例子包括二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷，2，2-二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]丙烷，3，3-二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉)庚烷等等和含有(S)構(gòu)型的化合物代替上述的(R)構(gòu)型化合物。
這些二噁唑啉配位體[Ⅳ]可通過已知的方法獲得包括，例如，(R)-苯基甘氨醇與丙二酸二甲酯反應(yīng)形成二氨基化合物，其被亞硫酰氯氯化，再和氫氧化鈉的乙醇-四氫呋喃溶液反應(yīng)而給出二[2-4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷(Helvetica ChimicaActa，Vol．74，(1991))。
用在本發(fā)明中的銅配合物可通過如上所述的銅化合物和二噁唑啉配位體[Ⅳ]反應(yīng)獲得。
在這個反應(yīng)中，通常用溶劑，此溶劑包括，例如，鹵化烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等等，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯，酯類化合物如乙酸乙酯等等?；蛘?，在下步中被用到的前手性烯烴[Ⅱ]可作為溶劑用于這一步中。
所用溶劑的量通常是每一份重量的銅化合物用5-500份重量。
所用二噁唑啉配位體[Ⅳ]的量通常是0．8-5摩爾，優(yōu)選每摩爾銅化合物用1-2摩爾。
銅化合物與二噁唑啉配位體[Ⅳ]的反應(yīng)通常在惰性氣體氛如氬氣，氮氣或類似氣體下進行。從反應(yīng)產(chǎn)量的觀點考慮，上述反應(yīng)優(yōu)選地在不存在水的條件下進行。
反應(yīng)溫度沒有特別的限制，通常是在0-50℃的范圍內(nèi)。
這樣獲得的銅配合物可被離析或沒有離析被用在前手性烯烴[Ⅱ]和重氮乙酸酯[Ⅲ]的反應(yīng)中。
所用銅配合物的量通常在0．0001-0．01摩爾，優(yōu)選在每摩重氮乙酸酯[Ⅲ]用銅原子0．0002-0．002摩爾。
在本發(fā)明中，當用二價銅(Ⅱ)化合物制備配合物時，不需要用還原劑如苯肼等將銅化合物還原成相應(yīng)的一價銅(Ⅰ)化合物。
用在本發(fā)明中的重氮乙酸酯[Ⅲ]可從已知的方法中獲得，例如，相應(yīng)的氨基酸酯進行重氮化反應(yīng)和用鹵化烴如氯仿等提取產(chǎn)物。如果需要，產(chǎn)物可用蒸餾或類似方法離析。
在分子式[Ⅲ]中的重氮乙酸酯，R5代表含有1到6個碳原子的烷基基團?？杀?C1-C3)低烷基基團取代的(C3-C6)環(huán)烷基基團，芐基基團或可被(C1-C3)烷基基團或烷氧基基團取代的苯基基團。
R5具體的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，l-基，d-基，芐基，環(huán)己基，苯基，間-甲基苯基，間-甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-甲基-2，6-二-叔丁基苯基等等。
在分子式[Ⅱ]的前手性烯烴中，R1，R2，R3或R4是相同或不同的且代表氫原子，可被鹵原子取代的(C1-C5)烷基基團，可被鹵原子或(C2-C5)烷酯基取代的(C2-C5)鏈烯基基團。
分子式[Ⅱ]的前手性烯烴具體的例子包括丙烯，1-丁烯，異丁烯，2，5-二甲基-2，4-己二烯，2-氯-5-甲基-2，4-己二烯，2-氟-5-甲基-2，4-己二烯，1，1，1-三氟-5-甲基-2，4-己二烯，2-甲氧羰基-5-甲基-2，4-己二烯，1，1-二氟-4-甲基-1，3-戊二烯，1，1-二氯-4-甲基-1，3-戊二烯，1，1-二溴-4-甲基-1，3-戊二烯，1-氯-1-氟-4-甲基-1，3-戊二烯，1-氟-1-溴-4-甲基-1，3-戊二烯，1，1，1-三氟-4-甲基-3-戊烯，1，1，1-三溴-4-甲基-3-戊烯，2，3-二甲基-2-戊烯，2-溴-2，5-二甲基-4-己烯，2-氯-2，5-二甲基-4-己烯等等，2，5-二甲基-2，4-己二烯是優(yōu)選的。
所用前手性烯烴[Ⅱ]的量通常是2摩爾或更多，優(yōu)選每摩爾的重氮乙酸酯[Ⅲ]用5-50摩爾。
根據(jù)本發(fā)明，前手性烯烴[Ⅱ]與重氮乙酸酯[Ⅲ]在銅配合物存在下反應(yīng)。具體的方法包括，例如，其中溶解在一種溶劑中的重氮乙酸酯[Ⅲ]加入如上述的相似方式獲得的銅配合物的混合物和前手性烯烴[Ⅲ]的方法。
溶劑包括，例如，鹵代烴如二氯甲烷，1，2-二氯二烷、氯仿、四氯化碳等等，脂肪烴如乙烷，庚烷，環(huán)己烷等等，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等等?；蛘?，前手性烯烴[Ⅱ]可用作溶劑。這些可結(jié)合使用。
所用溶劑的量通常是2-30份優(yōu)選每1份重量的重氮乙酸酯[Ⅲ]用5-20份重量。
前手性烯烴[Ⅱ]和重氮乙酸酯[Ⅲ]的反應(yīng)通常在惰性氣體氛如氬氣，氮氣或類似氣體下進行。從反應(yīng)產(chǎn)量的觀點考慮，上述反應(yīng)優(yōu)選地在不存在水的條件下進行。
反應(yīng)溫度沒有特別的限制，當使用溶劑的沸點時，通常在0-100℃的范圍，優(yōu)選5-80℃。
在上述反應(yīng)中獲得的旋光性環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]能被離析，如果需要，通過傳統(tǒng)的方法如蒸餾，柱色譜等等。
關(guān)于環(huán)丙烷環(huán)的1-位帶星號的碳原子在旋光性的環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]中的立體化學構(gòu)型，可通過用本發(fā)明的銅配合物來控制。
具體的從本發(fā)明中獲得旋光性的環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]的化合物包括，例如，2-甲基環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2)-三氯乙基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三溴乙基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二溴-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氟-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-氯-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-溴-1-乙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯。2，2-二甲基-3-(2-氯-2，2，2-三氟甲基乙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-甲酯基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2-甲基)丙基環(huán)丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-溴-2-甲基)丙基環(huán)丙烷羧酸酯等等的旋光異構(gòu)體。
在旋光性環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]中R5醇殘基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，環(huán)己基，基，4-甲基-2，6-二叔丁基苯基等等。
當取代基R5根據(jù)傳統(tǒng)的酯水解或酯熱分解進行反應(yīng)時，這種獲得的旋光性環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]可轉(zhuǎn)化成含有氫原子的旋光性環(huán)丙烷羧酸。
根據(jù)本發(fā)明方法生產(chǎn)的旋光性環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]可以不經(jīng)過離析用于酯水解或酯熱分解反應(yīng)中。
上述的酯水解方法沒有特別地限制且可根據(jù)已知的方法作用，包括，例如，水解可用堿金屬的氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀等等，在酸催化劑存在下加熱進行熱分解反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，在通過旋光性的二噁唑啉和銅化合物制備的銅配合物存在下，進行前手性烯烴[Ⅱ]和重氮乙酸酯[Ⅲ]的反應(yīng)可生產(chǎn)出具有好的選擇性的旋光性環(huán)丙烷羧酸酯[Ⅰ]。
現(xiàn)在將通過參考實施例更詳細的說明本發(fā)明，其不應(yīng)被解釋為本發(fā)明范圍的限制。
實施例1
在50ml，氮氣保護下的Schlenk’s管中放入18．05mg(0．05mmol)的三氟甲基磺酸銅(Ⅱ)，16．9mg(0．055mmol)的二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷和14ml的1，2-二氯乙烷，然后得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入6．0g(55mmol)的2，5-二甲基-2，4-己二烯，在2小時內(nèi)滴加1．1g(10mmol)的重氮乙酸乙酯。滴加完重氮乙酸乙酯后繼續(xù)在25℃下攪拌1小時。產(chǎn)生菊酸乙酯的量用氣相色譜測定得到1．58g。基于重氮乙酸乙酯的產(chǎn)率為80．5％且反／順比例為72／28。然后蒸發(fā)2，5-二甲基-2，4-己二烯(沸點51℃／30mmHg)，從等分的1g濃縮溶液中取樣檢驗并加入10ml的1N氫氧化鈉水溶液和5ml的乙醇進行加堿水解，在100℃下攪拌1小時。得到的菊酸與1(-)-醇酯化且用氣相色譜分析產(chǎn)生的非對映酯。
反式異構(gòu)體(1R，3R)-反-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯的旋光性純度為64％e．e．而順式異構(gòu)體(1R，3S)-順-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯的旋光性純度為39％e．e．。
實施例2重復實施例1的步驟除了將反應(yīng)溶劑由1，2-二氯乙烷換為乙酸乙酯?；谥氐宜嵋阴サ木账嵋阴サ漠a(chǎn)率為78．7％，反／順比例為72／28，反式異構(gòu)體的旋光性純度為65％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為35％e．e．。
實施例3重復實施例1的步驟除了由重氮乙酸叔丁基酯代替重氮乙酸乙酯外。得到菊酸叔丁基酯的量為1．8g，產(chǎn)率為81．4％且反／順比例為82／18。然后蒸發(fā)2，5-二甲基-2，4-己二烯，從等分的1g濃縮溶液中取樣檢驗并用液相色譜定性旋光性純度。反式異構(gòu)體的旋光性純度為77％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為57％e．e．。
實施例4重復實施例1的步驟除了由重氮乙酸異丁酯代替重氮乙酸乙酯外。得到菊酸異丁酯的量為1．2g，產(chǎn)率為54．4％且反／順比例為76／24。根據(jù)實施例1完成旋光性純度的計算。反式異構(gòu)體的旋光性純度為67％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為31％e．e．。
實施例5重復實施例1的步驟除了由18．4mg(0．055mmol)的2，2-二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]丙烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊酸乙酯的量為1．55g，產(chǎn)率為78．8％且反／順比例為69／31。反式異構(gòu)體的旋光性純度為67％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為21．8％e．e．。
比較實施例1重復實施例1的步驟除了由13．1mg(0．055mmol)的二[2-[4(R)-異丙基-2-噁唑啉]]甲烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊-酸乙酯的量為1．28g，產(chǎn)率為65．3％且反／順比例為63／37。反式異構(gòu)體的旋光性純度為36．4％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為24．2％e．e．。
比較實施例2重復實施例1的步驟除了由16．0mg(0．055mmol)的二[2-[4(R)-叔丁基-2-噁唑啉]]甲烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊-酸乙酯的量為1．29g，產(chǎn)率為66．0％且反／順比例為66／34。反式異構(gòu)體的旋光性純度為14．9％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為0．9％e．e．。
比較實施例3重復實施例1的步驟除了由18．39mg(0．055mmol)的二[2-[4(R)-甲基-5(S)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊-酸乙酯的量為1．32g，產(chǎn)率為67．1％且反／順比例為65／35。反式異構(gòu)體的旋光性純度為32．2％e．e．而順式異構(gòu)體的旋光性純度為18．4％e．e．。
權(quán)利要求
1．生產(chǎn)式[Ⅰ]的旋光性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法，
其中R1，R2，R3和R4相同或不同且代表氫原子，可被鹵原子取代的烷基基團，可被鹵原子或烷酯基取代的鏈烯基，其條件是，當R1和R2代表相同的基團時，則R3和R4代表不同的基團；R5代表含有1到6個碳原子的烷基基團，可被低級烷基基團取代的環(huán)烷基基團，可被烷基基團或烷氧基基團取代的芐基基團或苯基基團，且星號*指出不對稱的碳原子，其包含，在銅配合物存在下，使式(Ⅱ)的前手性烯烴
其中R1，R2，R3和R4與上面定義的相同，與式[Ⅲ]的重氮乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R5[Ⅲ]其中R5與上面定義的相同，而銅配合物可通過式[Ⅳ]旋光性的二噁唑啉配位體
其中R代表氫原子或含有1到3個碳原子的烷基基團，Ph代表苯基基團，與銅化合物反應(yīng)獲得。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中銅化合物是銅(Ⅱ)化合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中銅化合物是三氟甲基磺酸銅(Ⅱ)。
4．根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的方法，其中前手性烯烴是2，5-二甲基-2，4-己二烯。
全文摘要
生產(chǎn)旋光性的環(huán)丙烷羧酸酯的方法,其特征在于,在由旋光性的二噁唑啉配位體與銅化合物反應(yīng)獲得的銅配合物存在下,前手性烯烴與重氮乙酸酯起反應(yīng)。
文檔編號C07C67/347GK1205326SQ9811726
公開日1999年1月20日 申請日期1998年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月14日
發(fā)明者板垣誠, 鈴鴨剛夫 申請人:住友化學工業(yè)株式會社