專利名稱：用作5－h(huán)t－2c受體拮抗劑的二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的化合物、其制備方法、含有它們的組合物以及它們?cè)谥委烠NS疾病中的用途。
PCT/EP 96/00368 (SmithKline Beecham plc)苗述了吲哚和二氫吲哚衍生物，描述這些衍生物具有5HT2C/2B受體拮抗劑活性。我們發(fā)現(xiàn)了一類也屬于PCT/EP 96/00368一般范圍但是未專門公開(kāi)的新的化合物，并發(fā)現(xiàn)它們顯示令人吃驚地增強(qiáng)的5HT2C受體拮抗劑活性模式(經(jīng)口給藥后增加活性并延長(zhǎng)作用時(shí)間)。我們認(rèn)為5HT2C受體拮抗劑在下列CNS疾病治療中具有潛在的作用例如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、偏頭痛、Alzheimer氏病、睡眠性疾病、進(jìn)食性疾病例如食欲缺乏和食欲過(guò)盛、恐慌發(fā)作、藥物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜濫用的戒除反應(yīng)、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷有關(guān)的疾病例如腦積水。預(yù)期本發(fā)明的化合物也用于治療某些GI(胃腸道)疾病，例如IBS(過(guò)敏性腸綜合征)以及微血管疾病例如視網(wǎng)膜黃斑水腫(macular oedema)和視網(wǎng)膜病。
因此，本發(fā)明首先提供式(Ⅰ)化合物或其鹽
其中R1為氫或C1-6烷基；
R2、R3和R4獨(dú)立為氫、鹵素或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基。
無(wú)論是單獨(dú)的還是另一個(gè)基團(tuán)的一部分，C1-6烷基可以是直鏈的或支鏈的。
R1適合為氫或C1-6烷基，優(yōu)選R1為氫。
R2、R3和R4適合獨(dú)立為氫、鹵素或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基。優(yōu)選R2為被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，特別是CF3且R3為C1-6烷基，特別是甲基；或R2為氫且R3為鹵素，特別是溴或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，特別是CF3。優(yōu)選R4為氫或C1-6烷基，特別是甲基。
本發(fā)明的具體的化合物包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氫吲哚，1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-5-三氟甲基二氫吲哚，5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚，5-溴代-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-二氫吲哚，1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚。
式(Ⅰ)化合物可以與酸例如下列常規(guī)的藥學(xué)上可接受的酸形成酸加成鹽例如馬來(lái)酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。
式(Ⅰ)化合物也可以形成N-氧化物或溶劑化物，如水化物，因此本發(fā)明也包括這些形式。當(dāng)在此使用時(shí)，可以理解術(shù)語(yǔ)“式(Ⅰ)化合物”也包括這些形式。
部分式(Ⅰ)化合物能夠以包括對(duì)映體的立體異構(gòu)體形式存在，因此本發(fā)明包括這些立體異構(gòu)體形式的每一種和包括外消旋物的其混合物。用通常的方法可以將一種形式與另一種形式的不同的立體異構(gòu)形式分離，或者用立體特異性或不對(duì)稱合成可以獲得任何特定的異構(gòu)體。本發(fā)明也包括任何互變異構(gòu)的形式和它們的混合物。
用標(biāo)準(zhǔn)的方法，如PCT/EP 96/00368所公開(kāi)的方法可以制備本發(fā)明的化合物，例如通過(guò)式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物
偶合，其中R1、R2、R3和R4與式(Ⅰ)定義相同，A和B含有適當(dāng)?shù)脑谂己蠒r(shí)形成-NHCO-部分所必需的官能團(tuán)，此后任選形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
適當(dāng)?shù)腁和B基團(tuán)的實(shí)例包括(ⅰ)A為-N=C=O,B為氫，(ⅱ) A為-NHCOL,B為氫，(ⅲ)A為-NH2,B為COL，或(ⅳ)A為鹵素，B為-CONH2其中L為離去基團(tuán)。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L的實(shí)例包括鹵素，如氯、溴、咪唑或苯氧基或任選被如一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯硫基。
根據(jù)已知的方法或與已知的方法相似的方法，例如用WO95/01976和PCT/EP 96/00368中所述的方法可以制備式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物。
因此，式(Ⅱ)和(Ⅲ)的新的中間體也形成本發(fā)明的一部分。
通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃峄蛩嵫苌锓磻?yīng)可以常規(guī)制備藥學(xué)上可接受的鹽。通常通過(guò)與過(guò)氧化氫或過(guò)羧酸反應(yīng)形成N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有5HT2C受體拮抗劑活性，因此認(rèn)為它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防下列CNS疾病中具有潛在用途例如焦慮癥、抑郁癥、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、偏頭痛、Alzheimer氏病、睡眠性疾病(包括晝夜節(jié)律紊亂)、進(jìn)食性疾病例如食欲缺乏和食欲過(guò)盛、恐慌發(fā)作、藥物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜濫用的戒除反應(yīng)、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷有關(guān)的疾病例如腦積水。預(yù)期本發(fā)明的化合物也用于治療某些GI(胃腸道)疾病，例如IBS(過(guò)敏性腸綜合征)以及微血管疾病例如視網(wǎng)膜黃斑水腫和視網(wǎng)膜病。
因此，本發(fā)明也提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作治療藥物，特別是用于治療或預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人類的上述疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供藥用組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
可以通過(guò)在室溫和常壓下混合制備的本發(fā)明的藥用組合物通常適合經(jīng)口、胃腸外或直腸給藥，例如可以為片劑、膠囊劑、口服液體制劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、可復(fù)制粉劑、注射或輸注溶液或懸浮液或栓劑的形式。通常優(yōu)選口服給藥的組合物。
口服給藥的片劑和膠囊劑可以為單位劑型，可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填充劑、壓片潤(rùn)滑劑、崩解劑和可接受的潤(rùn)濕劑。根據(jù)常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐中熟知的方法可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
口服液體制劑可以為如含水或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者可以為在用前用水或適當(dāng)?shù)娜苊綇?fù)制的干燥產(chǎn)物的形式。此類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非含水性溶媒(可以包括食用油)、防腐劑及(如果需要)常規(guī)的矯味劑或著色劑。
胃腸外給藥時(shí)，用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無(wú)菌溶媒制備液體單位劑型。根據(jù)所用的溶媒和濃度可以將所述化合物懸浮或溶于溶媒中。在制備溶液劑時(shí)，可以將所述化合物溶解用于注射并在分裝于適當(dāng)?shù)墓苤破炕虬碴城斑^(guò)濾除菌并密封。將輔助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于溶媒中較有利。為增加其穩(wěn)定性，在分裝于管制瓶后可以將組合物冷凍并真空去除水。胃腸外懸浮液的制備基本以相同的方式，但是將所述化合物懸浮于溶媒中而不是溶解于溶媒中，且除菌不能通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行?？梢栽趹腋∮跓o(wú)菌溶媒前，通過(guò)暴露于環(huán)氧乙烷將所述化合物滅菌。在所述組合物中包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以有助于所述化合物的均一分布。
根據(jù)給藥方法，所述組合物可以含有0.1％-99％(重量)的活性物質(zhì)，優(yōu)選10-60％(重量)。
在治療上述疾病時(shí)所用的化合物的劑量將隨著疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重和其它類似的因素而定。然而，作為一般的規(guī)律，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝靠梢詾?.05-1000mg，更適合為0.05-20.0mg，例如0.2-5mg；且此單位劑量可以每天給予一次以上，例如每天兩次或三次，而總的日劑量為約0.5-100mg；此治療可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給藥時(shí)，預(yù)期本發(fā)明的化合物沒(méi)有不可接受的毒性作用。
下列描述和實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。
描述15-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D1)將在無(wú)水二甲基甲酰胺(190ml)中的2-吡啶基甲醇(7.5g,0.069mol)冷卻至-20℃，于氬氣環(huán)境下，用80％的氫化鈉的礦物油分散液(2.07g,0.069mol)逐份處理。于-20℃，將該混合物攪拌2小時(shí)。加入2-氯代-5-硝基吡啶(8.83g,0.058mol)，于-20℃將該混合物攪拌0.5小時(shí)，然后加熱至室溫并攪拌18小時(shí)。滴加水，真空去除溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷中，用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物(12.2g,91％)。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm):5.61(2H,s),6.98(1H,d,J=8),7.21-7.31(1H.m),7.45(1H,d,J=8),7.73(1H,dt,J=2,7),8.40(1H,dd,J=3,8),8.65(1H,d,J=3),9.10(1H,d,J=2).
描述25-氨基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D2)用在濃鹽酸(15ml)中的氯化錫(Ⅱ)(8.3g,0.044mol)處理在乙醇(70ml)中的5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D1,2.0g,0.0087mol)。將該混合物加熱至50℃0.5小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合物，用10％氫氧化鈉水溶液堿化，萃取至乙酸乙酯中，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)，得到為棕色油狀物的目標(biāo)化合物(1.36g,78％)。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm):3.38(2H,brs),5.43(2H,s),6.73(1H,d,J=8),7.06(1H,dd,J=3,9),7.13-7.26(1H,m),7.45(1H,d,J=8),7.58-7.77(2H,m),8.60(1H,d,J=5)描述3N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3)于氬氣下，將在二氯甲烷(50ml)中的5-氨基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D2,1.36g,0.0068mol)冷卻至0℃。加入三乙胺(1.04ml,0.0075mol)，接著滴加氯代甲酸苯酯(0.94ml,0.0075mol)，于室溫下將該混合物攪拌4小時(shí)，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫得到為固體的目標(biāo)化合物(1.9g,87％)。1HNMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm):5.49(2H,s),6.85(1H,d,J=7),7.08-7.50(8H,m),7.70(1H,dt,J=2,8),7.91(1H,d,J=7),8.14(1H,d,J=3),8.62(1H,d,J=3).
描述4(2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙腈(D4)于氬氣、-10℃下，用1小時(shí)將4-硝基三氟甲苯(5g,0.026mol)和4-氯代苯氧基乙腈(4.86g,0.029mol)的無(wú)水DMF(50ml)溶液滴加至叔丁醇鉀(6.4g,0.057mol)的無(wú)水DMF(30ml)溶液中。于-10℃將該混合物再攪拌3小時(shí)后，將其傾至5N HCl/冰水(1∶1)(300ml)中，萃取入DCM(3×200ml)中。用10％氫氧化鈉水溶液、5N鹽酸和鹽水洗滌DCM萃取物，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠層析，用20％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脫，得到為橙色油狀物的目標(biāo)化合物(1.9g,32％)。1HNMR(200MHz；CDC13)δ(ppm):4.26(2H,s),7.87(1H,d,J=8),8.02(1H,s),8.31(1H,d,J=8).
描述55-三氟甲基吲哚(D5)于室溫、50psi，在10％Pd/C(1g)存在下，將在90％乙醇/水(25ml)和冰乙酸(0.25ml)中的(2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙腈(D4,19g,0.0088mol)氫化2小時(shí)。通過(guò)kieselguhr過(guò)濾去除催化劑后，真空去除溶劑。用飽和的碳酸鉀水溶液堿化殘留物，萃取入DCM中，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用30％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脫，得到為灰白色固體的目標(biāo)化合物(1.0g,65％)。1HNMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm):6.65(1H,t,J=1),7.30(1H,t,J=1),7.36-7.58(2H,m),7.94(1H,s),8.34(1H,brs)描述65-三氟甲基二氫吲哚(D6)于氬氣下，用氰基硼氫化鈉(1.7g,0.027mol)處理在冰乙酸(25ml)中的5-三氟甲基吲哚(D5,1.0g,0.0057mol)，并于室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物傾至水(200ml)中，用40％氫氧化鈉水溶液堿化，萃取入DCM中，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脫，得到為淡黃色油狀物的目標(biāo)化合物(0.45g,45％)。1HNMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm):3.07(2H,t,J=8),3.65(2H,t,J=8),4.02(1H,brs),6.60(1H,d,J=7),7.28(1H,t,J=2),7.30(1H,s).
描述7(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D7)于-10℃，用0.75小時(shí)將1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(93g,0.421mol)和4-氯代苯氧基乙腈(77.55g,0.463mol)的無(wú)水DMF(500ml)中的混合液滴加至叔丁醇鉀(103.85g,0.927mol)的無(wú)水DMF(400ml)的攪拌溶液中。加入完畢后，將產(chǎn)生的紫色溶液于-10℃保持1小時(shí)，然后傾至冰/水(1.5L)和5M鹽酸水溶液(1.5L)的混合液中。用二氯甲烷(3×1L)萃取產(chǎn)生的混合液。用水(3L)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用10-40％乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑，得到粗品產(chǎn)物，使其從乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶得到為白色固體的目標(biāo)化合物(85.13g,78％)。Mp103-104℃。
1HNMR(CDCl3)δ:4.10(3H,s),4 37(2H,s),7.34(1H,s),8.53(1H,s)。
描述85-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D8)于室溫、50psi下，用10％鈀炭(50g)將在乙醇/水(9∶1,1.6L)和冰乙酸(16ml)中的(5-甲氧基-2-硝基4-三氟甲基苯基)乙腈(D7)(85g,0.327mol)氫化0.5小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)。使殘留物分配于碳酸鉀水溶液(1L)和二氯甲烷(2×1L)之間，干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，蒸發(fā)得到為灰色固體的目標(biāo)吲哚化合物(67.63g,96％)。1HNMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),6.53(1H,m),7.21(1H,s),7.32(1H,m),7.64(1H,s),8.25(1H,brs).
描述95-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D9)于室溫、攪拌下，用氰基硼氫化鈉(40g,0.637mol)逐份處理在冰乙酸(500ml)中的吲哚化合物(D8)(67.63g,0.315mol)。于室溫下3小時(shí)后，用水(500ml)稀釋該反應(yīng)混合物，在冷卻下用40％氫氧化鈉水溶液堿化。然后用二氯甲烷(3×500ml)萃取該混合物，干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)萃取物，蒸發(fā)得到為灰白色固體的目標(biāo)化合物(67.73g,99％)。1HNMR(CDCl3)δ:3.07(2H,t),3.58(2H,t),3.67(1H,brs),3.83(3H,s),6.83(1H,s),6.88(1H,s).
描述105-羥基-6-三氟甲基二氫吲哚(D10)于回流下，將5-甲氧基-6-三氟甲基二氫吲哚(D9,7.5g,34.3mmol)和碘代三甲基硅烷(12.5ml,89.3mmol)的無(wú)水氯仿(70ml)混合液加熱65小時(shí)。然后在攪拌下，小心地將甲醇加至冷卻的混合液中，然后真空去除溶劑。用飽和的碳酸氫鈉和水處理殘留物至呈堿性，然后用二氯甲烷/甲醇萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥并蒸發(fā)。在Soxhlet裝置中用乙醚萃取殘留物，濃縮產(chǎn)生的溶液分三次得到目標(biāo)化合物(合計(jì)2.85g,41％),m.p.＞180°(分解)。1HNMR(CDCl3/CD3OD)δ:3.02(2H,d,J=8),3.52(2H,d,J=8),4.00(3H,s),6.77(1H,s),6.83(1H,s).
描述111-乙?；?5-羥基-6-三氟甲基二氫吲哚(D11)于室溫下，將二氫吲哚(D10,2.84g,14mmol)和乙酸酐(1.32ml,14mmol)的無(wú)水二氯甲烷(50ml)混合液攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)。小心地用飽和的碳酸氫鈉溶液處理殘留物，然后過(guò)濾固體產(chǎn)物，用水洗滌，干燥得到目標(biāo)化合物(3.28g,96％),mp.244-7℃。1HNMR(d6-DMSO)δ:2.10(3H,s),3.11(2H,t,J=8),4.06(2H,t,J=8), 6.88(1H,s),8.18(1H,s).
描述121-乙?；?6-三氟甲基-5-三氟甲基磺?；趸?二氫吲哚(D12)于0℃，向乙酰基二氫吲哚(D11,1.19g,4.9mmol)的無(wú)水吡啶(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.52g,5.4mmol)。然后將該混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物部分蒸發(fā)，用水充分稀釋殘留的液體，過(guò)濾沉淀。將粗品產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，用1N鹽酸和鹽水洗滌該溶液，干燥并蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物(1.77g,96％)。1HNMR(CDCl3)δ:2.28(3H,s),3.32(2H,t.J=8),4.19(2H,t,J=8),7.29(1H,s),8.60(1H,s).MS m/z=378(MH+)描述135-甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D13)向三氟甲基磺?；趸溥胚?D12,1.77g,4.69mmol)、氯化鋰(0.60g,14.1mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.10g,0.14mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(15ml)混合液中加入四甲基錫(0.72ml,5.2mmol)。于110℃，將該混合物加熱3.5小時(shí)，然后冷卻并蒸發(fā)。使殘留物分配于二氯甲烷和水之間，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。將粗品產(chǎn)物溶于乙醇(30ml)中，加入10％氫氧化鈉水溶液(7.5ml)和固體氫氧化鈉(1g)，于回流下將該混合物加熱過(guò)夜。真空蒸發(fā)乙醇，用水稀釋殘留物，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠(50g)層析，在抽濾下用2∶1乙醚/石油醚洗脫得到目標(biāo)化合物(0.70g,74％)，m.p.43-4℃。
1HNMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.02(2H,t,J=8),3.57(2H,t,J=8),3.78(1H,寬峰)，6.85(1H,s),7.00(1H,s).
描述143-甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D14)將在無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中的2-吡啶基甲醇(1.96g,18mmol)冷卻至-20℃，用氫化鈉(0.48g,80％的礦物油中的分散液，16mmol)逐份處理。于-20℃、氬氣下，將該混合物攪拌1小時(shí)，然后加入2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(2.07g,12mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)溶液，用16小時(shí)將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｕ婵杖コ軇?，使殘留物分配于二氯甲?3×100ml)和10％氫氧化鈉水溶液(75ml)之間。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)物，真空蒸發(fā)為殘留物，將其經(jīng)快速柱層析，用1∶1乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑，得到為檸檬黃色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(1.47g,51％)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):2.38(3H,s),5.63(2H,s),7.25(1H,m),7.43(1H,d,J=8),7.71(1H,m,J=8,1),8.22(1H,d,J=2),8.62(1H,d,J=5),8.92(1H,d,J=2).
描述155-氨基-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D15)于60℃，通過(guò)滴加氯化錫(Ⅱ)(5.68g)的濃鹽酸(10ml)溶液處理在乙醇(100ml)中的3-甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D14,1.42g,5.8mmol)。于60℃，將該混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻，用水稀釋，用40％氫氧化鈉水溶液堿化。用二氯甲烷(3×100ml)萃取水溶液，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)，得到為棕色液體的目標(biāo)化合物(1.24g,100％)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):2.23(3H,s),5.44(2H,s),6.90(1H,t,J=13),7.18(1H,t,J=7),7.44(1H,d,J=8),7.48(1H,d,J=8),7.68(1H,m,J=7),8.59(1H,d,J=4).
實(shí)施例15-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚(E1)將二氫吲哚(D13,0.30g,1.49mmol)、氨基甲酸苯酯(D3,0.48g,1.5mmol)和三乙胺(0.20ml,1.5mmol)的無(wú)水乙腈(10ml)混合液快速加熱以使反應(yīng)物完全溶解，然后于室溫下攪拌過(guò)夜。將該混合物傾至水(50ml)中，過(guò)濾沉淀，用水洗滌并干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠(25g)層析，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫。使洗脫的產(chǎn)物從二氯甲烷/甲醇中重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(0.35g,55％),m.p.219-20℃。NMR(d6-DMSO)δ:2.36(3H,s),3.22(2H,t,J=8),4.15(2H,t,J=8),5.40(2H,s),6.93(1H,d,J=8),7.25(1H,s),7.32(1H,dd.J=7,5),7.45(1H,d,J=7),7.80(1H,t,J=7),7.90(1H,dd,J=8,2),8.15(1H,s),8.23(1H,d,J=2),8.57(1H,d,J=5),8.67(1H,s)實(shí)施例21-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-5-三氟甲基二氫吲哚(E2)用5-三氟甲基二氫吲哚(D6,0.12g,0.62mmol)處理在無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)中的N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3,0.20g,0.62mmol)，并于100℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，真空去除溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷中，用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)。產(chǎn)生的油狀物經(jīng)硅膠層析，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，用乙醚研磨得到為灰白色固體的目標(biāo)化合物(0.08g,31％)。1HNMR(250MHz；d6DMSO)δ(ppm):3.28(2H,t,J=10),4.19(2H,t,J=10),5.40(2H,s),6.94(1H,d,J=10),7.28-7.37(1H,m),7.40-7.58(3H,m),7.82(1H,dt,J=2,7),7.90(1 H,dd,J=2,7),8.00(1H,d,J=10),8.26(1H,d,J=3),8.56(1H,d,J=7),8.75(1H,s).
實(shí)施例35-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚(E3)于氬氣下，將在二氯甲烷(30ml)中的5-氨基-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D15,0.5g,2.3mmol)冷卻至-20℃。加入三乙胺(0.32ml,2.3mmol)，接著滴加氯代甲酸苯酯(0.35ml,2.8mmol)。將該混合物加熱至室溫，用二氯甲烷(100ml)稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)，得到N-2-[3-甲基-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯。于100℃、氬氣下，用在DMF(30ml)中的5-甲基-6-三氟甲基二氫吲哚(D7,0.47g,0.0023mol,leq)和三乙胺(1ml)處理粗品氨基甲酸酯2小時(shí)，然后冷卻。真空去除溶劑，使殘留物分配于二氯甲烷(3×100ml)和10％氫氧化鈉水溶液(50ml)之間。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)物，真空蒸發(fā)，得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)快速層析，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，并從二氯甲烷/60-80℃石油醚中重結(jié)晶得到為白色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(0.27g,28％),m.p.188-189℃。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(3H,s),2.40(3H,s),3.25(2H,t,J=9),4.09(2H,t,J=9),5.51(2H,s),6.36(1H,brs),7.07(1H,s),7.20(1H,t,J=7),7.43(1H,d,J=8),7.68(1H,m,J=7,1),7.77(1H,d,J=1),7.82(1H,d,J=1),8.23(1H,s),8.59(1H,d,J=4).MSm/z=443(MH+)實(shí)施例45-溴代-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-二氫吲哚(E4)用與實(shí)施例1相似的方法，將N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3)和5-溴代二氫吲哚轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物，m.p.138-139℃。
實(shí)施例51-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚(E5)用與實(shí)施例1相似的方法，將N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3)和6-三氟甲基二氫吲哚(WO96/23783)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物，m.p.178-179℃。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)[3H]-mesulergine與克隆表達(dá)于293細(xì)胞中的大鼠或人5-HT2C的體外結(jié)合根據(jù)WO94/04533所示的方法試驗(yàn)化合物。各實(shí)施例的化合物在人細(xì)胞中的pKi值約為8.6-9.5。
MCPP-誘導(dǎo)的hypolocomotin的反轉(zhuǎn)根據(jù)WO94/04533所示的方法試驗(yàn)化合物。各實(shí)施例的化合物在以1-5mg/kg的劑量口服給藥后顯示良好的活性，在大鼠中具有延長(zhǎng)的作用時(shí)間。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其鹽
其中R1為氫或C1-6烷基；R2、R3和R4獨(dú)立為氫、鹵素或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為氫或CF3。
4權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫、溴、CF3或甲基。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫或C1-6烷基。
6．權(quán)利要求1的化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚，1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-5-三氟甲基二氫吲哚，5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚，5-溴代-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-二氫吲哚，1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲?；鵠-6-三氟甲基二氫吲哚。
7．制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物
反應(yīng)，其中R1、R2、R3和R4與式(Ⅰ)定義相同，A和B含有適當(dāng)?shù)脑谂己蠒r(shí)形成-NHCO-部分所必需的官能團(tuán)，此后任選形成其藥學(xué)上可接受的鹽；適當(dāng)?shù)腁和B基團(tuán)的實(shí)例包括(ⅰ)A為-N=C=O,B為氫，(ⅱ)A為-NHCOL,B為氫，(ⅲ)A為-NH2,B為COL，或(ⅳ)A為鹵素，B為-CONH2，其中L為離去基團(tuán)；適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)L的實(shí)例包括鹵素，如氯、溴、咪唑、苯氧基或任選被如鹵素取代的苯硫基。
8．權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物用于治療中。
9．藥用組合物，它包括權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
10．權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療焦慮癥和/或抑郁癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有藥理活性的式(Ⅰ)雜環(huán)化合物或其鹽,其中R
文檔編號(hào)C07D401/14GK1222152SQ97195539
公開(kāi)日1999年7月7日 申請(qǐng)日期1997年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月20日
發(fā)明者S·M·布羅米德格 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司