專利名稱：從毒扁豆酚堿的醚制備毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的新制備方法及其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及毒扁豆酚堿衍生物的新制備方法及其可藥用鹽。
美國專利4,791,107(1988年12月13日授權(quán))、美國專利5,187,165(1993年2月19日授權(quán))、美國專利5,541,216(1996年7月30日授權(quán))和美國專利5,547,977(1996年8月20日授權(quán))公開了下式(I)的化合物所包括的毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物可用作記憶力增強劑和鎮(zhèn)痛劑。美國專利5,541,216(1996年7月30日授權(quán))、加拿大專利1,137,489(1982年12月14日授權(quán))公開了式(III)化合物所包括的毒扁豆酚堿衍生物可用作記憶力增強劑和鎮(zhèn)痛劑并可用作制備其它記憶力增強劑和鎮(zhèn)痛劑的中間體。
已知有多種制備毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的方法。參見，例如Hamer等，美國專利3,791,107；Brufani等，美國專利4,831,155；Wong等，美國專利5,302,721和Wong等，美國專利5,455,354。但是，仍需要收率更高、所用試劑在生態(tài)學(xué)上可被接受和/或成本更低的制備這些化合物的方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供經(jīng)濟地制備毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物和毒扁豆酚堿衍生物的新方法，該方法無需使用對生態(tài)環(huán)境不利的鹵代有機溶劑。
發(fā)明概述本申請涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的新方法，
其中R是低級烷基；R1是氫、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、低級二環(huán)烷基、芳基或芳基低級烷基；R2是低級烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、低級二環(huán)烷基、芳基或芳基低級烷基；或R1和R2同它們連接的氮原子合在一起形成式(Ia)的基團
其中Y是氫或低級烷基，Z是氫、低級烷基、鹵素、低級烷氧基或羥基；X是低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；而m是0、1或2；該方法包括(a)將式(II)化合物
其中R、X和m如上所定義，R3是低級烷基，與溴化氫水溶液和鹵化鋰接觸生成式(III)化合物
其中R、X和m如上所定義；(b)將含有式(III)化合物的反應(yīng)混合物(1)與式R1NCO的異氰酸酯接觸并分離出其中R2是氫的式(I)產(chǎn)物；或者(2)與式(IV)的化合物接觸
其中R4是氫或低級烷基，由此生成式(V)的化合物
其中R、R4、X和m如上所定義；(c)將含有步驟(b)中制得的式(V)化合物的反應(yīng)混合物與其中R1和R2如上所定義的式R1R2NH化合物在其中R5是低級烷基的式R5COOH的羧酸存在下接觸，由此形成并分離出式(I)產(chǎn)物。
本申請還提供制備式(III)化合物或其可藥用鹽的新方法，
其中R是低級烷基；X是低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；m是0、1或2；該方法包括，將式(II)化合物
其中R、X和m如上所定義，R3是低級烷基，與溴化氫水溶液和鹵化鋰接觸生成式(III)化合物。
附圖概述

圖1說明在溴化氫(HBr)水溶液中，溴化鋰(LiBr)對毒扁豆酚甲醚(eserethole)O-脫烷基化的影響。
圖2說明酸的濃度對毒扁豆酚甲醚O-脫烷基化的影響。
圖3說明水對毒扁豆酚甲醚O-脫烷基化的影響。
圖4說明溴化鋰/溴化氫的相對比例對毒扁豆酚甲醚O-脫烷基化的影響。
發(fā)明詳述若無另外說明，術(shù)語低級烷基指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丁基、戊基、己基等。
若無另外說明，術(shù)語低級環(huán)烷基指含有3-7個碳原子的飽和環(huán)。低級環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
若無另外說明，術(shù)語低級二環(huán)烷基指含7-11個碳的含有兩個飽和環(huán)并且所述環(huán)是通過兩個碳相互連接的基團。
若無另外說明，術(shù)語鹵素指氟、氯、溴或碘。
若無另外說明，術(shù)語鹵化物指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
若無另外說明，術(shù)語芳基指未取代的苯基或芳族雜環(huán)基團；或被1、2或3個取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基團，所述取代基彼此獨立地是低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、三氟甲基、苯氧基或芐氧基。
術(shù)語“可藥用鹽”指酸加成鹽。術(shù)語“可藥用酸加成鹽”指式(I)化合物的任何無毒的有機或無機酸加成鹽?？尚纬蛇m宜鹽的無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金屬鹽如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀?？尚纬蛇m宜鹽的有機酸的例子包括一元、二元和三元羧酸。所述酸的例子是，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。所述鹽可以以水合物或基本無水的形式存在。
制備毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的其它方法是已知的。參見，例如Hamer等，美國專利3,791,107；Brufani等，美國專利4,831,155；Wong等，美國專利5,302,721和Wong等，美國專利5,455,354。但是，仍需要收率更高、所用試劑在生態(tài)學(xué)上可被接受和/或成本更低的制備這些化合物的方法。
與目前已知的方法相比，本發(fā)明的方法具有如下主要優(yōu)點·使用氫溴酸水溶液和鹵化鋰作為脫烷基化試劑，氫溴酸水溶液同時還作為反應(yīng)溶劑。該試劑比以前使用的脫烷基化試劑如三溴化硼或氯化鋁便宜?！げ皇褂名u代溶劑。鹵代溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷對環(huán)境有害，在許多國家，政府規(guī)定不允許使用這些溶劑?！o需使用制備柱色譜進行純化。制備柱色譜昂貴、耗時并且限制生產(chǎn)規(guī)模的擴大?！た梢愿行У乜刂茖Νh(huán)境的廢物排放，因為鹵化鋰可以被回收?！は〉乃嵝匀苊胶蜏睾偷姆磻?yīng)條件可以降低腐蝕的危險性。
本發(fā)明的化合物通過以下描述的合成步驟進行制備。在整個合成步驟的描述中，若無另外說明，取代基“X”、“Hal”、“m”、“R”、“R1”、“R2”、“R3”、“R4”和“R5”分別具有以上所述的含義。在描述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式中，由1，2，3，3a，8，8a-六氫吡咯并[2，3-b]吲哚環(huán)系的3a-碳和8a-碳伸出的粗實線(
)表示兩個取代基位于三環(huán)環(huán)系平均平面的上方，而虛線(
)表示兩個取代基位于三環(huán)環(huán)系平均平面的下方，波浪線(
)表示兩個取代基位于所述平面的上方或下方。由于構(gòu)象的限制，3a-和8a-位的兩個取代基必需同時位于所述平均平面的上方或下方。因此，在式(I)中，3a-和8a-位上的取代基是順式的，因為它們位于三環(huán)環(huán)系的同一側(cè)。當所述取代基均在三環(huán)環(huán)系平均平面的上方時，構(gòu)型被指定為3aS-順式，當兩個取代基均在三環(huán)環(huán)系平均平面的下方時，構(gòu)型被指定為3aR-順式。這兩種類型的構(gòu)型如下所述。
所述的兩種順式異構(gòu)體，即3aS-順式異構(gòu)體和3aR-順式異構(gòu)體均包括在各給定的化合物名稱或含有上述波浪型線的結(jié)構(gòu)式中。此外，還包括3aS-順式和3aR-順式異構(gòu)體的各種混合物，包括外消旋混合物(3aS-順式3aR-順式的比例為1∶1)。
反應(yīng)路線
反應(yīng)路線(續(xù))
在步驟a中，將式(II)化合物與溴化氫水溶液和鹵化鋰在室溫下接觸。然后將反應(yīng)液加熱至80-100℃，優(yōu)選90-95℃ 1-5小時，優(yōu)選3-4小時。然后將反應(yīng)液冷卻，用水稀釋并用適宜的堿、例如10％氫氧化鋰或20％氫氧化鉀中和。然后將所需的式(III)化合物萃取到有機溶劑如乙酸丁酯或乙酸乙酯中并將得到的溶液用干燥劑如碳酸鉀或分子篩干燥。
在本申請中，術(shù)語“溴化氫水溶液”指溴化氫的濃度約為約20％-約50％。優(yōu)選溴化氫的濃度為48％溴化氫，該溶液可購買到。低濃度的溴化氫可以通過將48％的溴化氫用水稀釋得到。在本申請中，術(shù)語“鹵化鋰”包括溴化鋰、氯化鋰和碘化鋰，優(yōu)選溴化鋰。
在步驟b1中，將式(III)化合物與異氰酸烷基酯或取代的異氰酸烷基酯接觸形成如上結(jié)構(gòu)式(Ib)所示的其中R2是氫的式(I)化合物。在該情況下，反應(yīng)溫度通常在約0℃-約25℃之間，優(yōu)選約5℃-約10℃。監(jiān)測反應(yīng)并通過加入堿如叔丁醇鉀或酸如乙酸將pH保持在約9和10之間。
在步驟b2中，將式(III)化合物與式(IV)的羰基二咪唑化合物接觸生成結(jié)構(gòu)式(V)的咪唑氨基甲酸酯產(chǎn)物。在該情況下，加成反應(yīng)在約0℃至約25℃、優(yōu)選約20℃下進行。
在步驟c中，反應(yīng)通常通過向以上得到的溶液中依次加入羧酸如乙酸和胺如四氫異喹啉來進行。在與適宜的胺接觸之前，可選擇性地將酸性溶液的pH用酸如乙酸酸化至pH約4.5-約6。胺的加入通常在約-15℃至約25℃、優(yōu)選約-10℃至約20℃下進行。
可通過本發(fā)明方法制備的化合物的例子包括下列化合物及其3aR-順式異構(gòu)體和3aS-順式與3aR-順式異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，環(huán)己基氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯富馬酸鹽；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯；和(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，1-(苯基)乙基氨基甲酸酯。
以下實施例是用來說明本發(fā)明的，并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例1毒扁豆酚堿水楊酸鹽的制備將LiBr(72g)溶于水(36mL)和48％溴化氫水溶液(40mL)中。將該透明溶液在冰浴中冷卻。向冷卻的溶液中加入毒扁豆酚甲醚(20g，81.22mmol)。使混合物升溫并在油浴中加熱至90-100℃ 3-5小時。將混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(600mL)中。將酸性溶液用氫氧化鋰(10％)中和并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合并的萃取液用碳酸鉀(40g)干燥并在氮氣下過濾。含有毒扁豆酚堿(15.97g，90％，HPLC)的濾液可以直接用于(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯的制備。
將上述溶液(20mL)與水楊酸(0.55g，3.98mmol，1.1當量)在乙酸乙酯(5mL)中混合。濃縮該透明溶液得到灰色晶體，將其用乙酸乙酯重結(jié)晶得到純凈的毒扁豆酚堿水楊酸鹽。C20H24O4N2的計算值67.40 C6.79H7.86N實測值 67.50 C6.77H7.86N
實施例2(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯的制備a)毒扁豆酚堿的制備將LiBr(80g)加入48％溴化氫水溶液(40mL)和水(40mL)中得到透明溶液。室溫及氮氣下，向該溶液中攪拌下加入(-)毒扁豆酚甲醚(21.31g，86.63mmol)。將該棕色透明溶液用油浴加熱(90-100℃)5.5小時。將深綠棕色的溶液冷卻至室溫并倒入冰水(240mL)中。向該溶液中加入20％氫氧化鋰至pH 9-10。將混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將合并的乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，用碳酸鉀干燥并過濾。濃縮濾液得到含有毒扁豆酚堿(17.76g，95％收率，純度98.8％)的殘余物。該溶液立即用于制備標題化合物。b)(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯的制備向?qū)嵤├?，步驟(a)中得到的溶液中加入1，1-羰基二咪唑(15.45g，95.29mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌15-30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(15.59g，259.89mmol，3當量)和1，2，3，4-四氫異喹啉(12.69g，95.29mmol，1.1當量)。將混合物在室溫及氮氣下攪拌過夜。將紅色的反應(yīng)混合物用水(40mL)洗滌。將該水溶液用乙酸乙酯(40mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用稀鹽酸萃取。將合并的酸性萃取液用氫氧化鈉中和至pH 7.0并用環(huán)己烷(2×120mL)萃取。用碳酸鉀干燥后，將該溶液與氧化鋁(25g)一起攪拌，過濾并濃縮得到殘余物，將殘余物用環(huán)己烷結(jié)晶得到標題產(chǎn)物(22.37g，68.42％)，為白色顆粒狀結(jié)晶固體(純度99.5％，HPLC)；m.p.＝77℃。C23H27O2N3的計算值73.18 C7.21 H11.13 N實測值 72.97 C7.12 H11.05 N
實施例3(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯的制備按照實施例2的方法，向18mL水和20mL溴化氫水溶液(48％)的混合物中依次加入LiBr(36g)和(-)毒扁豆酚甲醚(10g，40.6mmol)。將該溶液加熱至90-100℃并保持5.5小時。
實施例4用碘化鋰制備(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯向LiI(3.08g)、水(2.0mL)和2.0mL溴化氫水溶液(48％)的混合物中加入毒扁豆酚甲醚(0.5g)。將混合物加熱至88-95℃7小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(10mL)中并用50％碳酸鉀堿化至pH 9-10。將混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將合并的萃取液干燥并過濾。按照實施例2的方法，用含有毒扁豆酚堿(0.406g，純度91.8％)的濾液制備標題化合物。
實施例5(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，環(huán)己基氨基甲酸酯的制備向(-)-毒扁豆酚堿(2.2g，來自實施例2)的溶液中加入含有異氰酸環(huán)己酯(1.2g)的苯(50mL)并將該混合物于25℃下攪拌3小時。將乙酸丁酯溶液依次用水(200mL)、氫氧化鈉溶液(100mL，0.5N)和水(100mL)萃取分離產(chǎn)物。將殘余物用無水硫酸鈉干燥并將乙酸丁酯溶液減壓濃縮得到標題化合物。
實施例6(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯富馬酸鹽的制備5℃下，向(-)-毒扁豆酚堿(2.2g，來自實施例2)的溶液中于1小時內(nèi)加入異氰酸3-氯苯酯(1.5g)并將該混合物于25℃下攪拌3小時。在用水洗滌、減壓濃縮、硅膠色譜純化并將純化的游離堿用富馬酸(1當量)酸化后分離得到產(chǎn)物。
實施例7(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯的制備-5℃下，向(-)-毒扁豆酚堿(2.2g，來自實施例2)的溶液中于5分鐘內(nèi)加入異氰酸3-氯苯酯(1.6g)。攪拌0.25小時后，基本按照實施例2中的描述分出離產(chǎn)物。
實施例8(3aS-順)-1.2.3.3a.8.8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，1-(苯基)乙基氨基甲酸酯的制備10℃下，向(-)-毒扁豆酚堿(2.2g，來自實施例2)的溶液中于1.5小時內(nèi)加入異氰酸(S)-(-)-α-甲基芐酯(1.5g)?；景凑諏嵤├?中的描述分離出產(chǎn)物。
在許多情況下，單獨使用48％的溴化氫水溶液對毒扁豆酚堿的醚進行O-脫烷基化并不合適。例如，O-脫烷基化需要很長時間才能完成，從而導(dǎo)致產(chǎn)物的嚴重分解。表1說明了用48％溴化氫水溶液對毒扁豆酚甲醚和esermethole進行的O-脫烷基化作用。
表1單獨用48％溴化氫水溶液對毒扁豆酚堿的醚的O-脫烷基作用
*HPLC中的相對面積對改變毒扁豆酚甲醚O-脫烷基化的反應(yīng)參數(shù)的影響進行了研究，進行研究的方式為，在一套實驗中，僅改變一個參數(shù)而其它參數(shù)均保持不變。在所有這些實驗中，將1.00g毒扁豆酚甲醚與變化量的LiBr、水和溴化氫水溶液在95-100℃下加熱，同時保持反應(yīng)液的總體積為4.0mL。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，為了便于比較，用90％毒扁豆酚甲醚發(fā)生轉(zhuǎn)化的時間來表示反應(yīng)時間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O-脫烷基化步驟的反應(yīng)速率隨著溴化鋰量的增加而增加(圖1)。表2列出了該O-脫烷基化反應(yīng)中得到的數(shù)據(jù)。
表2
*用1.00g毒扁豆酚甲醚、4.0mL HBr(48％)于95-100℃下完成90％轉(zhuǎn)化的時間(小時)。
同樣，當酸的濃度增加時，反應(yīng)速率也隨之增加，直至質(zhì)子的濃度達到約4.4M。此刻，反應(yīng)速率不再增加(圖2)。相反，用水稀釋會降低反應(yīng)速率(圖3)。LiBr/HBr的相對比例對毒扁豆酚甲醚脫保護的影響如圖4所示。
與其它鹵化物相比，各種鹵化鋰的相對催化效果如下LiBr＞＞NaBr＞KBr；LiI＞LiBr＞＞LiCl。此外，當其它反應(yīng)條件保持不變時，NH4Br、Et3NHBr和LiCl對O-脫烷基化作用沒有催化作用。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R是低級烷基；R1是氫、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、低級二環(huán)烷基、芳基或芳基低級烷基；R2是低級烷基、低級環(huán)基、低級環(huán)烷基低級烷基、低級二環(huán)烷基、芳基或芳基低級烷基；或R1和R2同它們連接的氮原子合在一起形成式(Ia)的基團
其中Y是氫或低級烷基，Z是氫、低級烷基、鹵素、低級烷氧基或羥基；X是低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；m是0、1或2；該方法包括(a)將式(II)化合物
其中R、X和m如上所定義，R3是低級烷基，與溴化氫水溶液和鹵化鋰接觸生成式(III)化合物
其中R、X和m如上所定義；(b)將含有式(III)化合物的反應(yīng)混合物(1)與式R1NCO的異氰酸酯接觸并分離出其中R2是氫的式(I)產(chǎn)物；或者(2)與式(IV)的化合物接觸
其中R4是氫或低級烷基，由此生成式(V)的化合物
其中R、R4、X和m如上所定義；(c)將含有步驟(b)中制得的式(V)化合物的反應(yīng)混合物與其中R1和R2如上所定義的式R1R2NH化合物在其中R5是低級烷基的式R5COOH的羧酸存在下接觸，由此形成并分離出式(I)產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述的鹵化鋰是溴化鋰。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，所述的鹵化鋰是碘化鋰。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，R和R3是低級烷基，X是氫。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，R是甲基，R3是甲基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，式(II)的化合物是(-)-毒扁豆酚甲醚。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，R是低級烷基，X是氫，R1和R2同它們連接的氮原子合在一起形成1，2，3，4-四氫異喹啉基團或1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基團。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R是甲基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中，所述溴化氫水溶液中溴化氫的濃度為約20-約50％。
10.權(quán)利要求1的方法，其中，所述溴化氫水溶液中溴化氫的濃度為約25-約30％。
11.權(quán)利要求1的方法，其中，式(I)的化合物選自如下一組化合物(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；和(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(I)化合物是(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇，(1，2，3，4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯。
13.制備式(III)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R是低級烷基；X是低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；m是0、1或2；該方法包括，將式(II)化合物
其中R、X和m如上所定義，R3是低級烷基，與溴化氫水溶液和鹵化鋰接觸生成式(III)化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中，所述的鹵化鋰是溴化鋰。
15.權(quán)利要求13的方法，其中，所述的鹵化鋰是碘化鋰。
16.權(quán)利要求13的方法，其中，R和R3是低級烷基，X是氫。
17.權(quán)利要求16的方法，其中，R是甲基，R3是甲基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，式(II)的化合物是(-)-毒扁豆酚甲醚。
19.權(quán)利要求13的方法，其中，式(III)的化合物是(-)-毒扁豆酚堿。
20.權(quán)利要求13的方法，其中，所述溴化氫水溶液中溴化氫的濃度為約20-50％。
21.權(quán)利要求13的方法，其中，所述溴化氫水溶液中溴化氫的濃度為約48％。
全文摘要
本發(fā)明涉及毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的新制備方法及其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及毒扁豆酚堿衍生物的新制備方法及其可藥用鹽。
文檔編號C07D487/04GK1240448SQ97180776
公開日2000年1月5日 申請日期1997年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月21日
發(fā)明者T·B·K·李, 高中理, B·S·勞克曼 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司