專利名稱：O－氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物、其藥學(xué)上有用的鹽和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般地說，本發(fā)明涉及新型的氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物和其在藥學(xué)上對(duì)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有用的鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及外消旋的或?qū)τ丑w富集(enantiomerically enriched)的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上有用的鹽。
背景技術(shù)：
苯乙胺衍生物是一類重要的可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的治療藥物，主要用來治療肥胖、發(fā)作性睡眠、小腦功能障礙(minimal brain dysfunction)和輕度抑郁癥。
有機(jī)氨基甲酸酯已被有效地用來控制各種CNS疾病。例如，J．Am．Chem．Soc．，73，5779(1951)公開了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，其藥理活性在J．Pharmacol．Exp．Ther．，104，229(1952)中得到驗(yàn)證。
此外，在現(xiàn)有技術(shù)中，還有許多被認(rèn)為可用作CNS疾病治療劑的氨基甲酸酯化合物。例如，美國專利No．2，884，444和2，937，119分別公開了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯和異丙基甲丙氨酯等氨基甲酸酯。這些化合物被發(fā)現(xiàn)可非常有效地用作治療CNS障礙的治療劑，尤其是用作鎮(zhèn)癲癇藥和中樞作用的肌肉松弛藥。在開發(fā)用于治療CNS疾病的氨基甲酸酯方面的研究已經(jīng)并將繼續(xù)活躍地開展。
目前，對(duì)藥理學(xué)上有用的化合物的設(shè)計(jì)是以氨基酸或其衍生物為基礎(chǔ)的，這主要是因?yàn)樯锵到y(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的許多化合物來自氨基酸或其衍生物。此外，在大多數(shù)情況下，藥學(xué)上有用的化合物是在其與酶或受體結(jié)合之后發(fā)揮功能的，這些化合物可引發(fā)酶或受體的調(diào)節(jié)機(jī)制。
發(fā)明的概述經(jīng)過廣泛而深入的研究，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物在藥學(xué)上對(duì)治療CNS障礙，尤其是對(duì)治療抑郁癥和焦慮癥有用。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供外消旋的或?qū)τ丑w富集的、由下列結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽

式中，Ph是下式表示的苯基

式中，R是選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子，但當(dāng)R、R1和R2均為氫時(shí)除外。
更具體地說，本發(fā)明的主要目的是提供由下列結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽(或者，“D”可稱為結(jié)構(gòu)式Ⅸ中手性中心為R構(gòu)型)

式中，Ph是下式表示的苯基

式中，R是選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不直接連接的氧原子，但當(dāng)R、R1和R2均為氫時(shí)除外。發(fā)明的詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明，外消旋的或?qū)τ丑w富集的、由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇和其藥學(xué)上可接受的鹽可按照下述步驟從容易得到的由下列結(jié)構(gòu)式Ⅱ表示的起始原料開始制備

式中，Ph的定義同上。
應(yīng)注意，最終產(chǎn)物(Ⅴ和Ⅸ)的立體化學(xué)僅取決于起始原料Ⅱ的立體化學(xué)，例如，D對(duì)映體的起始原料Ⅱ僅產(chǎn)生D對(duì)映體的產(chǎn)物Ⅸ。
下面詳細(xì)描述制備具有結(jié)構(gòu)通式Ⅴ的新型化合物的第一種方法。
將結(jié)構(gòu)式Ⅱ的苯丙胺醇與氯甲酸芐酯在堿性水溶液中反應(yīng)，生成下列結(jié)構(gòu)式Ⅲ表示的N-芐氧基羰基-苯丙胺醇

式中，Cbz表示芐氧基羰基然后，在下列通式Ⅵ表示的胺堿的存在下，用光氣(或1，1＇-羰基二咪唑)將結(jié)構(gòu)式Ⅲ的N-芐氧基羰基-苯丙胺醇進(jìn)行甲氨?；琑1R2NH(Ⅵ)式中，R1和R2的定義同上產(chǎn)生下列結(jié)構(gòu)式Ⅳ表示的O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-苯丙胺醇

式中，R1和R2的定義同上在催化劑的存在下，通過氫解，除去O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-苯丙胺醇中作為保護(hù)基團(tuán)的芐氧基羰基，得到由上面所示的結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物(式中，R1和R2的定義同上)，在醚性溶液中用無水酸處理結(jié)構(gòu)式Ⅴ的O-氨基甲酰基-(D)-苯丙胺醇化合物而未進(jìn)一步純化，即得到其由下列結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示的藥學(xué)上可接受的鹽

式中，R1和R2的定義同上，HX表示可與分子內(nèi)的堿性氮原子形成藥學(xué)上有用的鹽的酸。
將該制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的步驟歸納在下面的反應(yīng)圖解Ⅰ中。

如反應(yīng)圖解Ⅰ中所示，先將苯丙胺醇(Ⅱ)與氯甲酸芐酯在堿性水溶液中反應(yīng)，生成N-芐氧基羰基-苯丙胺醇(Ⅲ)，然后在胺堿的存在下用光氣將N-芐氧基羰基-苯丙胺醇(Ⅲ)進(jìn)行甲氨?；?。對(duì)甲氨?；闹虚g體進(jìn)行氨解，用通式Ⅵ表示的胺在短時(shí)間內(nèi)以高產(chǎn)率產(chǎn)生O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-苯丙胺醇(Ⅳ)。在催化劑的存在下，通過氫解除去O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-苯丙胺醇(Ⅳ)中作為氮保護(hù)基團(tuán)的芐氧基羰基，得到O-氨基甲?；?苯丙胺醇(Ⅴ)，然后在醚溶液中用無水酸(HX)處理O-氨基甲?；?苯丙胺醇(Ⅴ)而未進(jìn)一步純化，得到O-氨基甲酰基-苯丙胺醇的鹽(Ⅰ)。在反應(yīng)圖解Ⅰ中，HX表示適合與分子內(nèi)的堿性氮原子形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸。
反應(yīng)圖解Ⅰ中的反應(yīng)條件具體如下。在第一步驟中，起始原料Ⅱ的濃度約在0．1-3．0摩爾之間，氯甲酸芐酯的使用量約為1-2當(dāng)量。堿性水溶液的pH約在7-14之間，轉(zhuǎn)化反應(yīng)在約-10℃至約70℃之間進(jìn)行。
化合物Ⅲ轉(zhuǎn)化成化合物Ⅳ的反應(yīng)中，使用約1-2摩爾當(dāng)量純凈的或作為在甲苯中的溶液的光氣，而化合物Ⅲ的濃度約為0．01-2摩爾?？墒褂枚燃淄榈塞u代烷烴、甲苯等芳香族溶劑或它們的混合物作為反應(yīng)溶劑。最好使用具有酸清除劑作用的堿。通常，叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺、三異丙胺、DBU(1，6-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4．3．0]壬-5-烯)、安替比林和二甲基苯胺等可用于此目的。反應(yīng)中使用的胺可以是純凈的或是在水、低級(jí)烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇)中的溶液，使用量為1-2摩爾當(dāng)量。轉(zhuǎn)化反應(yīng)在約-30℃至約60℃進(jìn)行。
在化合物Ⅳ氫化至化合物Ⅴ的反應(yīng)中，使用醚類溶劑(如THF)、醇類溶劑(如甲醇)、水、芳族溶劑(如甲苯、苯或二甲苯)、酯類溶劑(如乙酸乙酯)或它們的任何組分混合物作為反應(yīng)介質(zhì)?；衔铫魵浠粱衔铫醯姆磻?yīng)在約-10℃至約150℃的溫度和約1-100大氣壓的氫氣壓力下進(jìn)行。該反應(yīng)在諸如鈀、鉑、氧化鉑、銠和銥等催化劑的存在下進(jìn)行。
在由化合物Ⅴ制備化合物Ⅰ中使用的無水酸的具體例子包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天門冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸和羥基乙磺酸等。至于另外的酸，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可查閱“Pharmaceutical Salts”，J．Pharm．Sci．，1977；66(1)1-19。在該制備中，可使用的反應(yīng)介質(zhì)的例子有醚類溶劑(如THF)、醇類溶劑(如甲醇)、酯類溶劑(如乙酸乙酯)、芳族溶劑和它們的任何組分的混合物。醚類溶劑最好是添加溶液，它包括乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚和異丁醚。化合物Ⅴ的濃度在約0．01-5．00摩爾等級(jí)。
下面詳細(xì)描述制備具有結(jié)構(gòu)通式Ⅴ的新型化合物的第二種方法。
將結(jié)構(gòu)式Ⅱ的苯丙胺醇與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，生成通式Ⅶ表示的N-叔丁氧基羰基-苯丙胺醇

式中，Boc表示叔丁氧基羰基然后，在醚類溶液、鹵代烴溶液或它們的混合液中，用1，1＇-羰基二咪唑處理結(jié)構(gòu)式Ⅶ的化合物，接著在由下列結(jié)構(gòu)通式Ⅵ表示的胺堿的存在下進(jìn)行處理R1R2NH(Ⅵ)式中，R1和R2的定義同上產(chǎn)生由結(jié)構(gòu)通式Ⅷ表示的O-氨基甲?；?N-叔丁氧基羰基-苯丙胺醇

式中，Ph、R1和R2的定義同上然后，用鹽酸水溶液除去該中間體的保護(hù)基團(tuán)。其結(jié)果，得到由通式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物。不經(jīng)進(jìn)一步純化，式Ⅴ的化合物即可轉(zhuǎn)化成上面所述的藥學(xué)上可接受的鹽Ⅰ將該制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的步驟歸納在下面的反應(yīng)圖解Ⅱ中。
反應(yīng)圖解Ⅱ

反應(yīng)圖解Ⅱ中的反應(yīng)條件具體如下。在第一步驟中，起始原料Ⅶ的濃度約為0．005-3摩爾，而1，1＇-羰基二咪唑則約在1．0-2．0當(dāng)量之間。該反應(yīng)最好在約-10℃至約70℃進(jìn)行。不經(jīng)純化，即用約1-1，000當(dāng)量的氨在約-30℃至約30℃處理所得中間體，得到通式Ⅷ的化合物。在該甲氨?；^程中，可使用醚類溶劑(如二氯甲烷和氯仿)或它們的混合物。在約-10℃至約30℃用1-12N鹽酸處理通式Ⅷ的化合物(約0．005-3摩爾)，然后進(jìn)行中和。
在反應(yīng)圖解Ⅱ中，HX表示可與堿性氮原子形成藥學(xué)上有用的鹽的酸。
由反應(yīng)圖解Ⅰ和Ⅱ得到的化合物(Ⅴ和Ⅸ)的代表性例子見表Ⅰ。
表Ⅰ．由反應(yīng)圖解Ⅰ和Ⅱ得到的化合物(Ⅴ和Ⅸ)的例子

在用作治療疼痛、抑郁癥、焦慮癥、癲癇癥、中風(fēng)、癡呆(demential)和帕金森病的藥物時(shí)，可將本發(fā)明的化合物單獨(dú)地或與藥學(xué)上可接受的載體一起施用于患者，劑量為每日0．7-7，000mg。對(duì)體重約70kg的健康成人而言，用藥量換算成日劑量為每kg體重0．01-100mg。具體使用劑量可視患者需求、患者癥狀的輕重和化合物的活性而異。具體情況下的最佳劑量可通過臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行確定，這是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)的事。
在用本發(fā)明化合物進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療時(shí)，尤其是在治療抑郁癥時(shí)，最好將本發(fā)明化合物口服給藥。因?yàn)樵诳诜o藥時(shí)本發(fā)明化合物能很好地被吸收，因此，通常不需要采取胃腸外的給藥方法。在口服給藥時(shí)，化合物(Ⅰ)最好與藥用載體組合。載體與結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物之比對(duì)表達(dá)藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用并非十分重要的，且根據(jù)組合物是充填入膠囊中還是形成片劑而可有相當(dāng)?shù)淖兓?。在制成片劑時(shí)，可使用各種可食的藥用載體或它們的混合物。合適的載體例如有乳糖、磷酸氫鈣和／或玉米淀粉的混合物。也可添加其他藥學(xué)上可接受的配料，包括硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。
除結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物之外，包含該化合物的組合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，本發(fā)明還包括化合物Ⅰ和／或其組合物的使用。
為更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些實(shí)施例不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇的制備在裝有磁力攪拌器的250mL燒瓶中，將N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇2．15g(0．096摩爾)溶解在200mL THF中，再在0℃加入1，1＇-羰基二咪唑1．62g(0．010摩爾)。將反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在0℃注入氨30分鐘。接著，將反應(yīng)液升溫至室溫，加水終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取有機(jī)層3次，將萃取液用硫酸鎂干燥，真空抽干，得到固體。用正己烷與乙醚的溶劑混合液將該固體重結(jié)晶，得到O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇1．93g，得率75％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．45(s，9H)，2．88(d，2H)，4．09(s，2H)，4．60-4．83(br，2H)，6．99-7．32(m，4H)．實(shí)施例2O-氨基甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-p-氟苯基丙胺醇的制備用N-(叔丁氧基羰基)-p-氟苯基丙胺醇代替N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物2．91g，得率88％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．45(s，9H)，2．68-2．95(m，2H)，4．02(s，2H)，4．60-4．90(br，2H)，6．85-7．29(m，4H)．實(shí)施例3O-氨基甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-p-硝基苯基丙胺醇的制備用N-(叔丁氧基羰基)-p-硝基苯基丙胺醇代替N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物2．66g，得率76％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．25(s，9H)，2．60-2．82(m，1H)，2．85-3．05(m，1H)，3．80-4．10(m，3H)，6．52(s，1H)，6．90(d，1H)，7．45(d，2H)，8．20(d，2H)．實(shí)施例4O-氨基甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-p-(叔丁氧基羰基氧基)苯基丙胺醇的制備用N-(叔丁氧基羰基)-p-(叔丁氧基羰基氧基)-苯基丙胺醇代替N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物2．55g，得率68％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．38(s，9H)，1．55(s，9H)，2．70-2．92(m，2H)，3．68-3．81(m，1H)，3．98-4．12(m，3H)，4．68-4．91(br，2H)，7．01-7．31(m，4H)．實(shí)施例5O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-m-氟苯基丙胺醇的制備在裝有磁力攪拌器的100mL燒瓶中，將N-芐氧基羰基-m-氟苯基丙胺醇2．12g(0．007摩爾)溶解在50mL THF中，再在0℃加入1，1＇-羰基二咪唑1．14g(0．007摩爾)。將反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在0℃注入氨30分鐘。接著，將反應(yīng)液升溫至室溫，加水終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取有機(jī)層3次，將萃取液用硫酸鎂干燥，真空抽干，得到固體。用正己烷與乙醚的溶劑混合液將該固體重結(jié)晶，得到O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-m-氟苯基丙胺醇2．18g，得率91％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)2．49-2．98(m，2H)，3．69-4．15(m，4H)，4．80-5．12(m，2H)，6．35-6．75(br，2H)，6．80-7．60(m，9H)．實(shí)施例6O-氨基甲?；?o-氟苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備在裝有磁力攪拌器的100mL燒瓶中，將由實(shí)施例1得到的O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-o-氟苯基丙胺醇溶解在40mL THF中，再加入20mL的6N鹽酸水溶液。將反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用飽和的碳酸鉀水溶液進(jìn)行中和。接著，用二氯甲烷萃取有機(jī)層3次，將萃取液用硫酸鎂干燥，真空抽干，得到淡黃色液體。將該液體溶解在30mL THF中，再在0℃加入無水鹽酸，得到所需的白色沉淀物。
往燒瓶中加入30mL無水醚，使沉淀達(dá)到最大。其結(jié)果，得到標(biāo)題化合物1．22g，得率73％。
熔點(diǎn)160-161℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)2．82-3．18(m，2H)，3．40-3．70(br，1H)，3．72-4．18(m，2H)，6．62(s，2H)，7．08-7．58(m，4H)，8．45(br，3H)．實(shí)施例7O-氨基甲?；?p-氟苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備用O-氨基甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-p-氟苯基丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)111-113℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)2．85-3．20(m，2H)，3．20-3．60(br，1H)，3．80-4．20(m，2H)，6．65(s，2H)，6．98-7．45(m，4H)，8．45(br，3H)．實(shí)施例8O-氨基甲?；?p-硝基苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備用由實(shí)施例3得到的O-氨基甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-p-硝基苯基丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)3．04(dd，1H)，3．22(dd，2H)，3．67(br，1H)，3．94(dd，1H)，4．06(dd，1H)，6．63(s，2H)，7．62(d，2H)，8．24(d，2H)，8．53(br，3H)．實(shí)施例9O-氨基甲?；?p-羥基苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備用由實(shí)施例4得到的O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-p-(叔丁氧基羰基氧基)苯基丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)213-214℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)2．58-3．11(m，2H)，3．50-3．72(br，1H)，3．78-4．15(m，2H)，6．65(s，2H)，7．10(d，2H)，8．35(br，3H)，9．48(s，1H)．實(shí)施例10O-氨基甲酰基-m-氟苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備在500mL的帕爾反應(yīng)器中，將由實(shí)施例5得到的O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-m-氟苯基丙胺醇2．18g(0．006摩爾)溶解在50mL無水甲醇中，再添加鈀(10％碳粉)0．10g。然后，關(guān)閉反應(yīng)器并用氫氣吹洗。反應(yīng)在50磅／英寸2氫氣壓力和室溫下用7小時(shí)進(jìn)行完畢，通過薄層色譜法確認(rèn)反應(yīng)完畢。濾去催化劑。蒸去溶劑，得到淺黃色液體1．08g(99％)。將該液體傾入30mL無水THF中并冷卻至0℃。然后加入無水鹽酸，得到所需的白色沉淀物。再加入30mL無水乙醚，使沉淀達(dá)到最大。濾取沉淀物，得到標(biāo)題化合物1．24g。
熔點(diǎn)144-145℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ(ppm)2．85-3．15(m，2H)，3．50-3．72(br，1H)，3．82-4．15(m，2H)，6．65(s，2H)，7．08-7．28(m，3H)，7．30-7．51(m，1H)，8．38(br，3H)．實(shí)施例11O-(N-甲基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備在250mL燒瓶中，于氮?dú)夥障聦-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇3．14g(0．011摩爾)溶解在150mL無水THF中，加入安替比林2．27g(0．012摩爾)。將反應(yīng)混合液在冰水浴中冷卻至0℃，一次加入光氣6．05mL(在甲苯中的2M溶液，0．012摩爾)。攪拌1小時(shí)后，加入甲胺0．38g(0．012摩爾)。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，加水終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取有機(jī)層3次，將萃取液用硫酸鎂干燥，真空抽干，得到固體。用乙酸乙酯與乙醚的溶劑混合液將該固體重結(jié)晶，得到O-(N-甲基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇2．93g，得率78％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)2．58-2．98(m，5H)，3．98-4．22(br，3H)，4．58-4．75(br，1H)，5．08(s，3H)，7．12-7．4(m，10H)．實(shí)施例12O-(N-異丙基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用異丙胺代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N-異丙基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率88％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．25(d，6H)，2．72-3．02(m，2H)，3．68-3．90(m，1H)，3．98-4．25(m，3H)，4．51-4．65(br，1H)，5．18(s，3H)，7．08-7．51(m，10H)．實(shí)施例13O-(N-正辛基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用正辛胺代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N-正辛基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率96％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)0．85(t，3H)，1．08-1．58(m，12H)，2．72-2．98(m，2H)，3．15(q，2H)，3．39-4．26(m，3H)，3．39-4．26(m，3H)，4．65-4．78(br，1H)，5．10(s，3H)，7．08-7．48(m，10H)．實(shí)施例14O-(N-環(huán)己基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用環(huán)己胺代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N-環(huán)己基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率79％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)0．95-2．05(m，10H)，2．68-3．02(m，2H)，3．32-3．58(m，1H)，3．90-4．25(br，3H)，4．58-4．75(m，1H)，5．10(s，3H)，7．01-7．56(m，10H)．實(shí)施例15O-(N，N-二甲基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用二甲胺代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N，N-二甲基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率94％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)2．55-3．05(br，6H)，3．85-4．28(m，3H)，4．90-5．48(m，4H)，6．80-7．70(m，10H)．實(shí)施例16O-(N-吡咯烷基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用吡咯烷代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N-吡咯烷基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．85-2．05(br，4H)，2．82-3．18(m，2H)，3．18-3．48(m，4H)，3．92-4．28(m，3H)，5．08(s，2H)，5．12-5．31(m，1H)，6．98-7．55(m，10H)．實(shí)施例17O-(N-哌啶基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用哌啶代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N-哌啶基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)1．35-1．85(br，6H)，2．72-3．05(m，2H)，3．32-3．58(m，4H)，3．95-4．38(m，3H)，5．05-5．28(m，3H)，7．05-7．52(m，10H)．實(shí)施例18O-(N-嗎啉代)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用嗎啉代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-(N-嗎啉代)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率85％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)2．72-3．02(m，2H)，3．25-3．55(br，4H)，3．55-3．80(br，4H)，3．95-4．30(m，3H)，5．15(s，3H)，7．05-7．51(m，10H)．實(shí)施例19O-〔N-(N-苯基)哌嗪代〕-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇的制備用N-苯基哌嗪代替甲胺作為反應(yīng)物質(zhì)，按實(shí)施例11的方法進(jìn)行制備，得到O-〔N-(N-苯基)哌嗪代〕-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇，得率93％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)2．72-3．02(m，2H)，3．05-3．23(br，4H)，3．45-3．75(br，4H)，4．02-4．31(m，3H)，5．10(s，3H)，6．80-7．50(m，15H)．實(shí)施例20O-(N-甲基)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備在500mL的帕爾反應(yīng)器中，將由實(shí)施例11得到的O-(N-甲基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇2．80g溶解在80mL無水甲醇中，再添加鈀(10％碳粉)0．10g。然后，關(guān)閉反應(yīng)器并用氫氣吹洗1分鐘。反應(yīng)在50磅／英寸2氫氣壓力和環(huán)境溫度下用7小時(shí)進(jìn)行完畢，通過薄層色譜法確認(rèn)反應(yīng)完畢。濾去催化劑。蒸去溶劑，得到淺黃色液體1．43g(84％)。將該液體傾入30mL無水THF中并冷卻至0℃。然后加入無水鹽酸，得到所需的白色沉淀物。再加入30mL無水乙醚，使沉淀達(dá)到最大。濾取沉淀物，得到為白色固體的標(biāo)題化合物1．36g，得率68％。
熔點(diǎn)162-163℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．28-3．18(m，5H)，3．48-3．75(br，1H)，3．80-4．22(m，2H)，6．98-7．65(m，6H)，8．45(br，3H)．實(shí)施例21O-(N-異丙基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N-異丙基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)170-171℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)1．08(d，6H)，2．82-3．18(m，2H)，3．48-3．75(m，2H)，3．85-4．15(m，2H)，7．15(s，1H)，7．22-7．45(m，5H)，8．45(br，3H)．實(shí)施例22O-(N-辛基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N-辛基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)105-106℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)1．08(t，3H)，1．18-1．55(m，12H)，2．78-3．16(m，4H)，3．62(br，1H)，3．82-4．15(m，2H)，7．15(t，1H)，7．25-7．45(m，5H)，8．35(br，3H)．實(shí)施例23O-(N-環(huán)己基)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N-環(huán)己基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)232-233℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)0．98-1．88(m，10H)，2．78-3．16(m，2H)，3．25(br，1H)，3．65(br，1H)，3．82-4．12(m，2H)，7．15(d，1H)，7．22-7．45(m，5H)，8．35(br，1H)．實(shí)施例24O-(N，N-二甲基)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N，N-二甲基)-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)129-130℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．65-2．99(m，6H)，2．99-4．16(m，5H)，7．05-7．45(m，5H)，8．48(br，3H)．實(shí)施例25O-(N-吡咯烷基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N-吡咯烷基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)224-225℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)1．52-1．98(m，4H)，2．72-3．76(m，7H)，3．78-4．22(m，2H)，7．02-7．52(m，5H)，8．58(br，3H)．實(shí)施例26O-(N-哌啶基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N-哌啶基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)190-191℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)1．18-1．72(m，6H)，2．68-3．76(m，7H)，3．78-4．22(m，2H)，7．02-7．52(m，5H)，8．58(br，3H)．實(shí)施例27O-(N-嗎啉代)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-(N-嗎啉代)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)207-208℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．76-3．25(m，2H)，3．25-3．82(m，9H)，3．86-4．22(m，2H)，7．12-7．52(m，5H)，8．48(br，3H)．實(shí)施例28O-〔N-(N-苯基)哌嗪代〕-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備按與實(shí)施例20相似的方法制得標(biāo)題化合物，所不同的是，用O-〔N-(N-苯基)哌嗪代〕-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料。
熔點(diǎn)241-242℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ(ppm)2．76-4．32(m，13H)，6．98-7．82(m，10H)，8．72(br，3H)．實(shí)施例29O-氨基甲?；?p-羥基-(D)-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-氨基甲?；?N-(叔丁氧羰基)-p-(叔丁氧羰基氧基)-(D)-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)223-224℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．62-3．05(m，2H)，3．35-3．65(br，1H)，3．72-4．15(m，2H)，6．55(s，2H)，6．65(d，2H)，7．08(d，2H)，8．32(br，3H)，9．45(s，1H)．實(shí)施例30O-(N-丙基)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-丙基)-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例20的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)153-154℃1H-NMR(DMSO6，300MHz)，δ(ppm)0．87(t，3H)，1．44(m，2H)，2．86-3．02(m，3H)，3．14(dd，1H)，3．57(m，1H)，3．99(dd，1H)，4．09(dd，1H)，6．83(br，1H)，7．24-7．36(m，5H)，8．46(br，3H)．實(shí)施例31O-(N-(S)-丁基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-(S)-丁基)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)190-191℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)0．82(t，3H)，1．08(d，3H)，1．42(m，2H)，2．82-3．18(m，2H)，3．49-3．79(m，2H)，3．85-4．18(m，2H)，7．01(d，1H)，7．18-7．55(m，5H)，8．42(br，3H)．實(shí)施例32O-(N-(N-甲基)哌嗪代)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-(N-甲基)哌嗪代)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)130-131℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．75(s，3H)，2．85-3．69(m，11H)，3．85-4．32(m，2H)，7．09-7．55(m，5H)，8．65(br，3H)．實(shí)施例33O-(N-芐基)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-芐基)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)159-162℃1H-NMR(DMSO6，300MHz)，δ(ppm)2．79-3．05(m，2H)，3．57(br，1H)，3．87-4．08(m，2H)，4．18(d，2H)，7．20-7．35(m，10H)，7．70(t，1H)，8．35(br，3H)．實(shí)施例34O-(N-苯基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-苯基)-氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)200-201℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．81-3．18(m，2H)，3．77-3．85(m，1H)，4．08(dd，1H)，4．28(dd，1H)，7．02-7．68(m，10H)，8．32(br，3H)，9．75(s，1H)．實(shí)施例35O-(N-o-氟苯基)-氨基甲酰基-D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-o-氟苯基)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)190-191℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．92(dd，1H)，3．12(dd，1H)，3．55-3．75(m，1H)，4．02(dd，1H)，4．19(dd，1H)，6．98-7．55(m，8H)，7．75(t，1H)，8．58(br，3H)，9．35(s，1H)．實(shí)施例36O-(N-o，p-二氟苯基)-氨基甲?；?D-苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-o，p-二氟苯基)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)189-190℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．92(dd，1H)，3．12(dd，1H)，3．55-3．75(m，1H)，4．02(dd，1H)，4．19(dd，1H)，6．98-7．55(m，8H)，7．75(t，1H)，8．58(br，3H)，9．35(s，1H)．實(shí)施例37O-氨基甲?；?3-氯苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-〔(3-氯)苯基〕丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)176-176．3℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．72-3．18(m，2H)，3．48-3．62(br，1H)，3．82-4．15(m，2H)，6．55(s，23H)，7．08-7．65(m，4H)，8．49(br，3H)．實(shí)施例38O-氨基甲?；?D-3，4-二氯苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-氨基甲?；?N-叔丁氧羰基-(D)-〔(3，4-二氯)苯基〕丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
1H-NMR(DMSO6，300MHz)，δ(ppm)2．87-3．08(m，2H)，3．57(m，1H)，3．92-4．08(m，2H)，6．43(br，2H)，7．28-7．37(m，1H)，7．50-7．59(m，2H)，8．37(br，3H)．實(shí)施例39O-氨基甲?；?3，4-二羥基苯丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-〔(3，4-二丁氧基羰基氧基)苯基〕丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)205-206℃1H-NMR(DMSO6，200MHz)，δ(ppm)2．55-2．95(m，2H)，3．32-3．69(br，1H)，3．79-4．18(m，2H)，6．38-6．96(m，5H)，8．25(br，3H)，8．99(br，2H)．實(shí)施例40O-(N-異丙基)-氨基甲酰基-D-4-氯苯基丙胺醇鹽酸鹽的制備以O(shè)-(N-異丙基)-氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-(D)-〔(4-氯)苯基〕丙胺醇作為起始原料，按實(shí)施例6的方法制得標(biāo)題化合物。該化合物具有以下特性。
熔點(diǎn)173-175℃1H-NMR(DMSO6，300MHz)，δ(ppm)2．87-3．12(m，2H)，3．51-3．65(m，2H)，3．96-4．11(m，2H)，6．56(br，1H)，7．29-7．37(m，4H)，8．33(br，3H)．如前所述，由結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示的化合物被發(fā)現(xiàn)可用于預(yù)防和治療包括疼痛、抑郁癥、焦慮癥、癲癇癥、中風(fēng)、癡呆和帕金森病在內(nèi)的CNS障礙。
上面用說明的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，應(yīng)理解，所用的術(shù)語僅是為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述而不是限定。
按照上面的教導(dǎo)，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多修改和變更。因此，應(yīng)理解，在后面所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以不同于上面具體描述的方式進(jìn)行實(shí)施。
權(quán)利要求
1．外消旋的或?qū)τ丑w富集的、由下列結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
式中，Ph是下式表示的苯基
式中，R是選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子，但當(dāng)R、R1和R2均為氫時(shí)除外。
2．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是氫。
3．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是氫，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，其條件是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，它不是氫。
4．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是氫，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
5．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
6．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
7．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1。
8．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2是氫，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
9．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2是氫，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
10．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲酰基-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2是氫，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1。
11．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物。
12．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物。
13．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式V表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物。
14．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
15．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
16．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
17．如權(quán)利要求1所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅴ表示的O-氨基甲?；?苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，它包括具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
18．對(duì)映體富集的、由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲酰基-(D)-苯丙胺醇化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
式中，Ph是下式表示的苯基
式中，R是選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子，但當(dāng)R、R1和R2均為氫時(shí)除外。
19．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是氫。
20．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是氫，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，其條件是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，它不是氫。
21．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是氫，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
22．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
23．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
24．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1。
25．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2是氫，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
26．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2是氫，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同。
27．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲酰基-(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2是氫，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1。
28．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物。
29．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物。
30．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)丙基和5至7元脂族環(huán)狀化合物。
31．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
32．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基和羥基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1-3的整數(shù)，其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
33．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R是選自1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán)，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘，x是1，R1和R2可接合，形成5至7元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物可包含0至1個(gè)另外的、被選自氫、烷基和芳基的基團(tuán)取代的氮原子，或0至1個(gè)不和氮原子直接連接的氧原子。
34．對(duì)映體富集的、由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲酰基-(D)-苯丙胺醇化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
式中，Ph是下式表示的苯基
式中，R是選自氫，R1和R2可相同或不同，獨(dú)立地選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基和5至7元脂族環(huán)狀化合物，其條件是，當(dāng)R1和R2相同時(shí)，它不是氫。
35．如權(quán)利要求18所述的由結(jié)構(gòu)式Ⅸ表示的O-氨基甲?；?(D)-苯丙胺醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，它包括具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的、外消旋的或?qū)τ丑w富集的、由結(jié)構(gòu)式V表示的O－氨基甲?；奖反蓟衔锖推渌帉W(xué)上可接受的鹽,式中,Ph是式(a)所示的苯基,R是選自氫、1—8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素、含1—3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含1—3個(gè)碳原子的硫代烷氧基的基團(tuán),所述鹵素選自氟、氯、溴、碘,x是1—3的整數(shù),其條件是當(dāng)x是2或3時(shí)R相同或不同,R
文檔編號(hào)C07C271/20GK1204316SQ96198889
公開日1999年1月6日 申請(qǐng)日期1996年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月10日
發(fā)明者崔溶文, 韓東日, 金用吉, 申憲雨, 樸貞漢 申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社