專利名稱：水合物結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有抗組胺作用和抗變應(yīng)性作用、可用作治療和/或預(yù)防支氣管哮喘、過敏性鼻炎、皮膚疾病、蕁麻疹等的藥物有效成分的兩性型三環(huán)類化合物3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸的新型二水合物結(jié)晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
下式(I)所示的3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸是本發(fā)明者等人最早發(fā)現(xiàn)的化合物，記載于特開平6-192263號公報的實施例2中。已知這種化合物是有抗組胺作用和抗變應(yīng)性作用、可用作治療和/或預(yù)防支氣管哮喘、過敏性鼻炎、皮膚疾病、蕁麻疹等的藥物有效成分的化合物。在上述出版物中，具體公開了這種化合物的無水物及其物理化學(xué)性質(zhì)，而且記載了熔點為160-161℃。

本發(fā)明者等人對上述式(I)所示化合物的結(jié)晶性物質(zhì)的重結(jié)晶方法和精制方法進行廣泛深入探討之后，發(fā)現(xiàn)這種化合物的結(jié)晶性物質(zhì)是作為不同種結(jié)晶形式(無水物結(jié)晶和二水合物結(jié)晶)存在的。本發(fā)明者等人認識到上述化合物的無水物易受保存時的環(huán)境條件影響，在穩(wěn)定性這一點上是有問題的，但上述二水合物結(jié)晶實質(zhì)上沒有這樣的問題，并確認其作為藥物有效成分是優(yōu)異的。要說明的是，在先有技術(shù)上，對于這種化合物的結(jié)晶性二水合物的存在是全然不知的，在特開平6-192263號公報中也沒有具體公開。
本發(fā)明者等人在進一步繼續(xù)研究之后，發(fā)現(xiàn)若按照通常方法分離、精制上述化合物的結(jié)晶性物質(zhì)，則制備條件的微小改變就會使這些不同種結(jié)晶(無水物結(jié)晶和二水合物結(jié)晶)分別單獨析出，或以其混合物的形式析出，從而面臨著無法得到一定品質(zhì)的結(jié)晶這樣的問題。
在含有一種化合物的結(jié)晶性物質(zhì)以無水物或水合物等多種形態(tài)存在的情況下，各自的結(jié)晶一般有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。特別是在這些作為藥物有效成分使用的情況下，各自的結(jié)晶性物質(zhì)有吸收性或血中濃度等方面不同的特性，從而在成為決定藥物的作用、效果的一個主要原因的生物學(xué)利用性方面經(jīng)常產(chǎn)生差異。因此，為了制備能達到一定效果的藥物，通常有必要使用一定品質(zhì)的結(jié)晶性物質(zhì)作為藥物的有效成分，即要求從作用、效果或穩(wěn)定性等各種觀點選擇藥物上最適用的形態(tài)的結(jié)晶性物質(zhì)，并選擇性地制備該結(jié)晶性物質(zhì)。
如上所述，上述式(I)所示化合物是以無水物和二水合物兩種結(jié)晶形式存在的，而且因制備條件而異，有時會得到兩種結(jié)晶形式的混合物，因而難以制備一定品質(zhì)的結(jié)晶性物質(zhì)。因此，有必要開發(fā)一種能選擇性且簡便地大量生產(chǎn)上述式(I)所示化合物的二水合物。
發(fā)明公開本發(fā)明者等人進行了旨在解決上述問題的廣泛深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)上述式(I)所示化合物的二水合物結(jié)晶即使在高濕度條件下也是穩(wěn)定的，作為醫(yī)藥品是極其有用的，而且可以按照特定的方法選擇性且簡便地合成這種二水合物，終于完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是要提供上述式(I)所示化合物的二水合物結(jié)晶。這種二水合物結(jié)晶的特征在于，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約4.2°、17.0°和21.3°的位置給出強度大的衍射峰。這種二水合物結(jié)晶的特征還在于，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約11.5°、19.2°和22.4°的位置實質(zhì)上不給出強度大的衍射峰。此外，本發(fā)明的二水合物結(jié)晶能給出與所附第1圖中所示粉末X射線衍射圖實質(zhì)上相同的粉末X射線衍射圖。
按照本發(fā)明的另一個方面，是要提供上述二水合物結(jié)晶的制備方法。這種方法的特征在于，含無水物結(jié)晶的上述式(I)所示化合物的結(jié)晶性物質(zhì)用含水丙酮加熱回流處理后，所得到的結(jié)晶進行干燥、加濕處理。
附圖
簡單說明第1圖是顯示本發(fā)明二水合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖的圖。
第2圖是顯示特開平6-192263號公報中公開的無水物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖的圖。
本發(fā)明最佳實施方案本發(fā)明所提供的二水合物結(jié)晶是式(I)所示化合物的結(jié)晶性物質(zhì)，能給出與本說明書所附第1圖中所示粉末X射線衍射圖實質(zhì)上相同的粉末X射線衍射圖。不過，已經(jīng)知道，粉末X射線衍射圖因測定條件而異有時也包含測定誤差，尤其已經(jīng)知道粉末X射線衍射圖的強度一般是因測定條件而異的。因此，本發(fā)明的二水合物不限于能給出與第1圖中所示粉末X射線衍射圖完全相同的粉末X射線衍射圖者，而應(yīng)理解為能給出與上述粉末X射線衍射圖實質(zhì)上相同的粉末X射線衍射圖的二水合物結(jié)晶包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。粉末X射線衍射圖的實質(zhì)上同一性的判斷，對于從事粉末X射線衍射領(lǐng)域工作的人員來說是輕而易舉的事。
例如，本發(fā)明的二水合物結(jié)晶的特征在于，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約4.2°、17.0°和21.3°的位置能給出強度大的衍射峰。另一方面，這種二水合物結(jié)晶的特征還在于，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約11.5°、19.2°和22.4°的位置實質(zhì)上不給出強度大的衍射峰。一般來說，粉末X射線衍射測定中衍射角的測定誤差通常在約5％以下，即使對于上述的衍射角也有必要考慮這種程度的測定誤差。此外，如上所述，也應(yīng)理解實驗條件引起的強度變化，但就上述三個衍射峰而言，其強度的順序是不成問題的。
本發(fā)明的二水合物結(jié)晶可以諸如像以下這樣制備。含上述式(I)所示化合物無水結(jié)晶的結(jié)晶性物質(zhì)，必要時用丙酮處理制成丙酮合物之后，用含水丙酮加熱回流，進而在50～70℃干燥后在40～80％RH(相對濕度)的條件下進行加濕處理，就可以制備。作為結(jié)晶性物質(zhì)，可以使用實質(zhì)上由無水物結(jié)晶組成的結(jié)晶性物質(zhì)，或由無水物結(jié)晶與本發(fā)明二水合物結(jié)晶的混合物組成的結(jié)晶性物質(zhì)等。
上述制備方法中必要時進行的丙酮合物的生成步驟，可以用常用方法實施。例如，可以向上述結(jié)晶性物質(zhì)中添加丙酮、攪拌，或使這種混合物加熱回流5～30分鐘左右來進行。作為在下一步驟的含水丙酮處理步驟中可以使用的含水丙酮，可以用含有5～10％、較好6～8％左右水分的丙酮。必要時，可以使丙酮處理過的結(jié)晶性物質(zhì)以20％(重量)左右的比例懸浮在含水丙酮中，加熱回流5～60分鐘左右，進行含水丙酮處理。
要說明的是，本說明書中所謂“丙酮合物”，系指在上述式(I)所示化合物的結(jié)晶性物質(zhì)中攝入了作為結(jié)晶溶劑的丙酮分子，但在這樣的結(jié)晶性物質(zhì)中也可以攝入其它結(jié)晶溶劑和/或結(jié)晶水。當使用上述式(I)所示結(jié)晶性物質(zhì)從有機溶劑(如異丙醇、甲醇等)中重結(jié)晶出來的東西作為本發(fā)明方法的原料時，較好的是預(yù)先制備丙酮合物。雖然沒有理由拘泥于何種理論，但作為結(jié)晶溶劑，若能使攝入晶格內(nèi)的異丙醇等結(jié)晶溶劑的一部分或全部置換成丙酮，則往后步驟中二水合物的制備就變得容易。
其次，從含水丙酮處理步驟得到的結(jié)晶在50～70℃干燥10～30小時左右之后，所得到的結(jié)晶在相對濕度40～80％左右、較好相對濕度50～70％的條件下在室溫放置1～5小時左右，就可以制成本發(fā)明的二水合物。要說明的是，成為本發(fā)明二水合物結(jié)晶的起始原料的、上述式(I)所示化合物的無水物，可以用諸如特開平6-192263號公報中記載的方法制備。
本發(fā)明的二水合物是含有式(I)所示化合物的結(jié)晶性物質(zhì)，可用作抗組胺劑和/或抗過敏劑的有效成分。尤其，本發(fā)明的二水合物結(jié)晶有在25℃、相對濕度33～84％的加濕條件下實質(zhì)上不顯示吸濕性，即使長期保存也是穩(wěn)定的這樣的特征，因而對于制備上述藥物來說是極其有用的。
含有本發(fā)明二水合物結(jié)晶的藥物，可以按照通常用來作為制劑制備方法的方法，制成錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥制劑，或者注射劑、栓劑、點眼劑或點耳劑等非經(jīng)口給藥制劑。含有本發(fā)明二水合物結(jié)晶作為有效成分的藥物，可以作為支氣管哮喘、過敏性鼻炎、皮膚疾病、蕁麻疹等的治療和/或預(yù)防劑使用。對人體的給藥量應(yīng)根據(jù)患者的癥狀適當增減，但一般來說，在對成人經(jīng)口給藥的情況下，每日是1～500mg左右。
實施例以下用實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受下述實施例限定。
制備例13-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸·二水合物的制備(1)游離形態(tài)化合物的制備3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸·二氫溴酸鹽·水合物10.9kg溶解在水10升中，在室溫下滴加10％氫氧化鈉水溶液9.9升，把溶液的pH調(diào)整至6.6。此溶液在-3～-2℃攪拌2小時，過濾收集析出的結(jié)晶。結(jié)晶用水7.5升洗滌后，在30℃干燥24小時，得到淡桃色結(jié)晶7.62kg。用異丙醇重結(jié)晶，得到淡桃色結(jié)晶。
(2)丙酮合物的制備上述步驟(1)得到的結(jié)晶5.04kg中添加丙酮35升，加熱回流10分鐘后，在3～8℃冷卻攪拌2.5小時。過濾收集析出的結(jié)晶，得到丙酮合物的淡桃色結(jié)晶4.29kg。
(3)二水合物的制備將上述步驟(2)得到的結(jié)晶2kg進行粉碎，加7％含水丙酮10升，加熱回流30分鐘，然后在8～10℃冷卻攪拌30分鐘。過濾收集析出的結(jié)晶，在60℃干燥17小時，得到無色結(jié)晶1.79kg。所得到的結(jié)晶在相對濕度50～70％、室溫下放置3小時，得到熔點150～151℃的無色結(jié)晶1.95kg。NMRスペクトルδ(DMSO)ppm2.14-2.76(12H，m)，4.99(1H，d，J＝13Hz)，5.51(1H，d，J＝13Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，6.70-6.73(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.5，7Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.5，5Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝5，1.5Hz)水分測定(Karl Fischer法)理論值8.9％，實測值9.0％對從上述得到的二水合物結(jié)晶和特開平6-192263號公報中公開的無水物結(jié)晶(熔點160-161℃)，用Geigerflex 2013型(理學(xué)電機公司制)測定粉末X射線衍射(對陰極Cu，過濾器Ni，管電流30mA，管電壓30kV)。本發(fā)明二水合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖表示在第1圖中。此外，特開平6-192263號公報中公開的無水物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖表示在第2圖中。在本發(fā)明的二水合物結(jié)晶中，在衍射角(2θ)為約4.2°、8.4°、12.7°、17.0°和21.3°的位置上確認有強度大的特征峰。另一方面，在無水物結(jié)晶中，在上述衍射角位置上無法確認強度大的特征峰，而在衍射角(2θ)為約8.9°、11.5°、12.3°、19.2°和22.4°的位置上則確認有強度大的特征峰。
試驗例1穩(wěn)定性試驗(吸濕性試驗)從制備例1得到的本發(fā)明的二水合物結(jié)晶和特開平6-192263號公報中公開的無水物結(jié)晶在室溫25℃、相對濕度(RH)33、64、75、84％的調(diào)濕密閉容器中放置7天后，求出重量變化率，以此作為吸濕性指標。結(jié)果列在表1中。對于無水物結(jié)晶，除33％RH外均表現(xiàn)出吸濕性，而且隨著相對濕度提高，其吸濕程度也增大，反之，對于本發(fā)明的二水合物結(jié)晶，在33～84％RH的所有條件下都幾乎無法確認吸濕性。
表1結(jié)晶性物質(zhì) 重量變化率(％)33％RH 64％RH 75％RH 84％RH二水合物-0.09 -0.050.240.35無水物 -0.09 2.657.6013.51產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的二水合物結(jié)晶中所含的式(I)化合物有優(yōu)異的抗組胺作用和抗變應(yīng)性作用等，而且有中樞神經(jīng)抑制作用等副作用小這樣的特征。本發(fā)明的二水合物結(jié)晶實質(zhì)上無吸濕性，即使長期保存后也是穩(wěn)定的，因而在含有上述化合物作為有效成分的藥物的制造中是極其有用的。此外，按照本發(fā)明的方法，可以選擇性且簡便地制備上述二水合物結(jié)晶，因而，含有上述化合物作為有效成分的、一定品質(zhì)的藥物的制備便成為可能。
權(quán)利要求
1. 3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸·二水合物結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1所述的二水合物結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖方面，能給出與第1圖中所示粉末X射線衍射圖實質(zhì)上相同的粉末X射線衍射圖。
3.權(quán)利要求1或2所述的二水合物結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約4.2°、17.0°和21.3°的位置能給出強度大的衍射峰。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項所述的二水合物結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約11.5°、19.2°和22.4°的位置實質(zhì)上不能給出強度大的衍射峰。
5.一種藥物，其中含有權(quán)利要求1至4中任何一項所述的二水合物結(jié)晶。
6.權(quán)利要求1至4中任何一項所述的二水合物結(jié)晶的用途，用于制備含有3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸作為有效成分的藥物。
7.權(quán)利要求1至4中任何一項所述的二水合物結(jié)晶的制備方法，其特征在于含有3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯并〔b〕氧雜并〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸的無水物結(jié)晶的結(jié)晶性物質(zhì)用含水丙酮處理后進行干燥處理和加濕處理。
全文摘要
一種3－[4－(8－氟－5,11－二氫苯并[b]氧雜并[4,3－b]吡啶－11－亞基)哌啶子基]丙酸的二水合物新型結(jié)晶,它在粉末X射線衍射圖中衍射角(2θ)為約4.2°、17.0°和21.3°的位置上給出高強度衍射峰;含有這種新型結(jié)晶的藥物;以及這種新型結(jié)晶的制備方法,包括用含水丙酮處理含有上述酸的無水物結(jié)晶的結(jié)晶性物質(zhì),并使所得到的產(chǎn)物干燥和加濕。
文檔編號C07D491/044GK1200123SQ96197784
公開日1998年11月25日 申請日期1996年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月1日
發(fā)明者伊藤安夫, 加藤日出男, 安田信吾, 加戶典幸, 巖崎信彥, 西野博幸, 竹下真 申請人:北陸制藥株式會社