吡侖帕奈倍半水合物化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及化侖帕奈倍半水合物及其制備方法，本發(fā)明 還涉及使用該種水合物的組合物治療神經(jīng)精神領(lǐng)域疾病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癒痛是一種由于神經(jīng)元異常放電所致的反復(fù)發(fā)作的慢性綜合征，為常見疾病，全 球患病率約為5%。~10%。，每年每萬人中約有20~70個新發(fā)病例。除部分患者能通過 手術(shù)等方式針對病因進行治療外，大部分患者需要長期服用抗癒痛藥物（Antiepileptic Drugs, AE化）。雖然目前世界上批準(zhǔn)上市的AE化超過20種，但現(xiàn)有AE化單藥或聯(lián)合 治療后，仍有約1/3的患者呈現(xiàn)藥物抵抗，為難治性癒痛，因此藥品研發(fā)人員一直在致力 于開發(fā)新的抗癒痛藥。2012年10月美國FDA批準(zhǔn)了一種新型口服抗癒痛藥化侖帕奈 (perampanel)。
[000引化侖帕奈由日本衛(wèi)材巧isai)公司研發(fā)上市，英文名為perampanel,商品名為 巧compa，抑A此次批準(zhǔn)的適應(yīng)證為>12歲患者癒痛部分性發(fā)作的輔助治療。化侖帕奈是 一種 a -氨基-3-羥基-5 甲基-4-異哇丙酸（a -amino-3-hy化ox}f-5-methy；L-4-isoxa-z 01巧-propionate acid, AMPA)受體枯抗劑，它通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減 少神經(jīng)元過度興奮。該是抑A批準(zhǔn)的首個具有該作用機制的抗癒痛藥物。上市的劑型為片 齊[|，有2111肖，41]巧，6111肖，8111肖，1〇111肖，和12111肖等多種規(guī)格。
[0004] 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì)，涉及一系列過度興奮的神經(jīng)系統(tǒng)疾 病"谷氨酸受體分為兩類：一類為離子型受體，包括：N-甲基-D-天冬氨酸 受體（NMDAR)、海人藻酸受體（KAR)和a -氨基-3羥基-5甲基-4異惡哇受體（AMPAR) ，它們與離子通道偶聯(lián)，形成受體通道復(fù)合物，介導(dǎo)快信號傳遞；另一類屬于代謝型受體 (mGluRs)，它與膜內(nèi)G-蛋白偶聯(lián)，該些受體被激活后通過G-蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使 等組成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)起作用，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)。
[0005] 化侖帕奈是非競爭性AMPA型谷氨酸受體枯抗藥。通過抑制谷氨酸活性，減少神 經(jīng)元的過度興奮而起作用。用于輔助治療癒痛部分發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)的全身性發(fā)作。
[0006] 化侖帕奈是一種新型的抗癒痛藥，與其他抗癒痛藥合用可顯著降低部分發(fā)作癒 痛患者的發(fā)作頻率，不良反應(yīng)患者可W耐受，可作為治療癒痛的輔助用藥。我公司研究 人員經(jīng)過反復(fù)的實驗，篩選出最優(yōu)的制劑輔料，在成本降低的基礎(chǔ)上還保證了品質(zhì)，不僅具 有與進口藥品相當(dāng)?shù)寞熜?，同時價格合理，尤其適合需長期用藥的患者，在滿足市場需求的 同時也造福了廣大患者。
[0007] 化侖帕奈在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實際生產(chǎn)過程中，申請人 發(fā)現(xiàn)，化侖帕奈制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護和有一定的吸濕 增重等問題。
[0008] 本發(fā)明人在大量實驗的基礎(chǔ)上得到的化侖帕奈倍半水合物晶體，具有的優(yōu)點：純 度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
[0009] 讓人梅奇的是，相同的處方和工藝，等劑量川比侖帕奈倍半水合物折合為化侖帕 奈）的化侖帕奈倍半水合物片劑和化侖帕奈片劑，對治療相關(guān)疾病的效果在動物實驗中顯 示效果更佳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個目的，公開了一種化侖帕奈倍半水合物。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的，公開了化侖帕奈倍半水合物的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的又一個目的，公開了包含化侖帕奈倍半水合物的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明還公開了化侖帕奈倍半水合物在制備治療應(yīng)用。
[0014] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0015] 本發(fā)明提供了一種化侖帕奈倍半水合物(式I所示)，
【主權(quán)項】
1. 式I所示吡侖帕奈的倍半水合物，
用熱重法測定，所述水合物含有重量百分比7. 90% - 8. 10%的水分； 所述吡侖帕奈倍半水合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具 有下列2 Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對強度（I/U， 2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述吡侖帕奈倍半水合物晶體的制備方法，通過將吡侖帕奈在正己醇一 呋喃一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。
3. 按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：吡侖帕奈半水合物加入7-9倍 (重量一體積比）正己醇一呋喃一水=3. 1-4. 8 :0. 4-0. 8 :4-9的混合液中，加熱至溶解，濾液 自然冷卻至25°C -30°C，再靜置保溫3-5小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述的吡侖帕奈倍半水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體組成吡侖帕奈倍半水合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的吡侖帕奈倍半水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口 服制劑。
6. 權(quán)利要求1所述吡侖帕奈倍半水合物在制造治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及吡侖帕奈倍半水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的吡侖帕奈倍半水合物，含有一個半結(jié)晶水，具有的優(yōu)點：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯；對AMPA受體谷氨酸活性的抑制作用，吡侖帕奈倍半水合物提高近20％。本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療神經(jīng)精神類疾病的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-444, C07D213-57, C07D213-127, A61P25-08
【公開號】CN104649962
【申請?zhí)枴緾N201310600780
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日