專利名稱：旋光提純對映體含量的苯并咪唑衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及旋光提純某些2-(吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物及其它相關結(jié)構(gòu)亞砜的含量較高的對映體的方法。
先前技術大量的專利和專利申請公開了各種取代的2-(吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物及相關結(jié)構(gòu)的亞砜。這類化合物具有用作胃酸分泌抑制劑的性質(zhì)。例如EP5129記載了通用名藥為奧美拉唑的化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)及其治療學上可接受的鹽。奧美拉唑及其堿金屬鹽是有效的胃酸分泌抑制劑，也可以用作抗?jié)儎?。其它也用作有效的胃酸分泌抑制劑的化合物是通用名藥為蘭索拉唑的化合物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，公開于EP-A1-174726；通用名藥為派萊拉唑(pariprazole)的2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，公開于EP268956；通用名藥為來明拉唑的2-[[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開于GB2163747和化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開于EP434999。
化合物奧美拉唑，蘭索拉唑，派萊拉唑和來明拉唑在硫原子上都有立體異構(gòu)中心，因此存在兩個立體異構(gòu)體(對映體)，化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8,9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑有兩個立體異構(gòu)中心，一個中心在鄰近硫原子的次甲基碳原子上，一個在硫原子上。因此該化合物存在四個立體異構(gòu)體(兩對對映體)。雖然從70年代末期科學文獻就公開了包括奧美拉唑的2-(吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑類的手性亞砜，但是尚無任何有效的不對稱合成方法報道合成它們的單一對映體，由于可改善其藥動學和生理學性質(zhì)，近年來藥理學活性化合物的單一對映體越來越引起人們的興趣。因此需要一種能夠大規(guī)模地制備奧美拉唑單一對映體和其它旋光純的奧美拉唑類似物的方法。一般來說，除了酶轉(zhuǎn)化方法或拆分方法以外，為了得到手性亞砜的不對稱合成方法只能給出對映體含量較高形式的旋光活性亞砜，不能給出純單一對映體形式的亞砜。因此也需要一種能夠用于大規(guī)模地提高旋光活性奧美拉唑和旋光活性奧美拉唑類似物對映體含量較高產(chǎn)品的旋光純度的方法。
先前技術公開了拆分各種取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑的方法。例如DE4035455和WO94/27988公開了這種拆分方法。這種方法包括其中從相應的取代2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑的外消旋體合成非對映體混合物的反應步驟。然后將非對映體分離，最后在水解步驟中將分離出的非對映體轉(zhuǎn)變成旋光純的亞砜。這種包括非對映中間體的拆分方法至少有三個主要的缺點，即1)作為外消旋體中間體的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑在能夠得到單一對映體之前必須進一步進行幾個反應步驟；2)拆分過程包括復雜的分離步驟；3)當不要的立體異構(gòu)體以相反的非對映體形式丟掉時，大量浪費了已經(jīng)精制過的化合物。
另外，先前技術公開了例如2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物，即亞砜化合物(5，7-二氫-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基1-5，5，7，7-四甲基茚并[5，6-d]咪唑-6-(1H)-酮單一對映體的對映體選擇合成，見Euro.I.Biochem.166(1987)453-459。該方法是基于將相應的前手性硫化物進行對映的選擇性地氧化為上述亞砜。作者指出對映體過量(e.e.)約30％的亞砜粗產(chǎn)品通過幾步重結(jié)晶可以提純?yōu)樾饧兊膩嗧縖(e.e.)＞95％]。但是沒有報道產(chǎn)率和重結(jié)晶的次數(shù)。所建議的重結(jié)晶方法不適合于本申請的式Ia-Ie化合物這類物質(zhì)。
發(fā)明摘要本發(fā)明的目的是提供一種新的提高對映體含量高的制備奧美拉唑，蘭索拉唑派萊拉唑，來明拉唑和2-[(4-甲氧基6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺?；?-1H-苯并咪唑產(chǎn)品的旋光純度(對映體過量，e.e.)的方法。十分驚異的是，這些化合物的外消旋體能夠以極大的選擇性從溶劑中沉淀出來，得到旋光純度更高的單一對映體。
本發(fā)明的方法在權(quán)利要求1中詳細說明，本發(fā)明進一步的優(yōu)選實施方案公開于權(quán)利要求2-9。用這種新方法制備的優(yōu)選化合物在權(quán)利要求10-19中說明。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明方法的特征包括以下步驟用溶劑處理對映體含量高的下述化合物，式Ia的旋光活性奧美拉唑；

或式Ib的旋光活性蘭索拉唑；

或式Ic的旋光活性派菜拉唑；

或式Id的旋光活性來明拉唑；

或式Ie的旋光活性2-[(4-甲氧基6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑；

并且從上述溶劑中選擇性地沉淀外消旋體將沉淀出的苯并咪唑衍生物作為外消旋體，或者含少量所需的對映體的外消旋體過濾，通過從濾液中除去溶劑，得到極大地提高了旋光純度的苯并咪唑衍生物的單一對映體，或是其(-)對映體或(+)對映體。溶劑優(yōu)選用蒸發(fā)的方法除去。本方法處理的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑優(yōu)選奧美拉唑。
沉淀在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中進行。溶劑促進結(jié)晶化并且對于分離是必須的。選擇沉淀外消旋體的溶劑對于本方法并不重要。優(yōu)選的溶劑是有機溶劑，合適的有機溶劑是酮類如丙酮或2-丁酮，或酯類如乙酸乙酯，或醇類如乙醇，或腈如乙腈或烴類如甲苯。溶劑還可以是醚類，酰胺或其它能夠選擇性地沉淀式Ia-Ie化合物的任何其他有機溶劑。溶劑也可以是不同有機溶劑的混合物或水和有機溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑選自丙酮，甲苯或乙腈中的一個。
溫度對于本發(fā)明的方法并不重要。然而，如果溫度太高溶解度增加，選擇性降低并且化合物分解。因此優(yōu)選室溫，但低于室溫的溫度也是合適的。
因此，本發(fā)明的方法的優(yōu)選特點是式Ia-Ie化合物的外消旋體能夠驚人地從有機溶劑中非常選擇性地結(jié)晶。從母液(濾液)中甚至僅僅通過一次外消旋體的結(jié)晶就能夠得到對映體過量極大地提高了本發(fā)明化合物的(-)對映體或(+)對映體。因此本方法是極其有效的。因此，甚至能夠從旋光不純的產(chǎn)品得到極高對映體過量的單一對映體。這就意味著對于上述旋光活性化合物的不對稱合成，例如相應前手性硫化物的不對稱氧化反應不必須是對映體選擇性的。因此，當為了得到式Ia-Ie化合物選擇最合適的不對稱合成方法時，可以在更廣泛的范圍內(nèi)考慮合成方法。例如當選擇合成方法時，化合物的收率，試劑的價格，反應時間和處理試劑的危險程度可以作為和對映體選擇性同樣的重要因素來考慮。
本發(fā)明更詳細地用以下實施例1-16說明，實施例7-9的不對稱合成也一起用于說明本發(fā)明。實施例以下每個實施例中的對映體的過量值是指每種對映體的相對數(shù)量。該值定義為兩種對映體相對百分數(shù)之間的差值。因此，例如當亞砜(-)對映體的百分數(shù)是97.5％，(+)對映體的百分數(shù)是2.5％時，(-)對映體過量為95％。
每個亞砜的對映體組成用手性HPLC在ChiralpakAD柱或ChiralAGP柱上測定，條件如下式Ia化合物柱子 CbiralpakAD柱，50×4.6mm洗脫劑異己烷(100ml)，乙醇(100ml)和乙酸(10μl)流速 0.5ml/min注射體積 50μl波長 302nm(-)對映體保留時間4.0min(+)對映體保留時間5.8min式Ib化合物柱子 ChiralAGP柱，100×4.0mm洗脫劑 磷酸鈉緩沖液(pH7.0)，I＝0.025(500ml)和乙腈(70ml)流速 0.5ml/min注射體積 20μl波長 210nm(+)對映體保留時間6.2min(-)對映體保留時間7.2min式Ic化合物柱子 ChiralAGP柱，100×4.0mm洗脫劑 磷酸鈉緩沖液(pH7.0)，I＝0.025(430ml)和乙腈(70ml)流速 0.5ml/min注射體積 20μl波長 210nm(+)對映體保留時間4.1min(-)對映體保留時間6.8min式Id化合物柱子 ChiralpakAD柱，50×4.6mm洗脫劑 異己烷(200ml)和乙醇(10ml)流速 0.5ml/min注射體積 50μl波長 285nm(-)對映體保留時間9.0min
(+)對映體保留時間9.8min式Ie化合物柱子ChiralpakAD柱，50×4.6mm洗脫劑 異己烷(150ml)和2-丙醇(50ml)流速0.4ml/min注射體積50μl波長285nm非對映體A中的(-)對映體保留時間6.9min非對映體A中的(+)對映體保留時間8.1min非對映體B中的(+)對映體保留時間8.8min非對映體B中的(-)對映體保留時間11.0min在直接相(straightphase)(非手性硅膠，見下)洗脫的化合物(Ie)的第一個非對映體稱為非對映體A，第二個稱為非對映體B。
實施例1.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基1-H-苯并咪唑，(-)-(Ia)旋光純度從60％e.e.提高到98.4％e.e.
2.35g黃色漿狀物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑((-)對映體，60％e.e.)的對映體混合物溶于20ml乙腈中。固體的外消旋物幾乎立即出現(xiàn)，于冰箱中放置30分鐘后過濾掉白色固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到1.2g奧美拉唑的(-)對映體，為黃色槳狀物，旋光純度98.4％e.e.。
實施例2.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)旋光純度從20％e.e.提高到91.4％e.e.
2.35g黃色漿狀物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑((-)對映體，20％e.e.)的對映體混合物溶于20ml的2-丁酮中。固體的外消旋物幾乎立即出現(xiàn)，于冰箱中放置1小時后過濾掉白色固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到0.48g奧美拉唑的(-)對映體，為黃色漿狀物，旋光純度91.4％e.c.。
實施例3.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)旋光純度從50％e.e.提高到97.3％e.e.
2.35g黃色漿狀物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑((-)對映體，50％e.e.)的對映體混合物溶于20ml丙酮中。固體的外消旋物幾乎立即出現(xiàn)，于冰箱中放置1小時后過濾掉白色固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到1.0g奧美拉唑的(-)對映體，為黃色漿狀物，旋光純度97.3％e.e.。
實施例4.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)旋光純度從80％e.e.提高到95.4％e.e.
2.35g黃色漿狀物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑((+)對映體，80％e.e.)的對映體混合物溶于20ml乙酸乙酯中。固體的外消旋物幾乎立即出現(xiàn)，于冰箱中放置1小時后過濾掉白色固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到1.7g奧美拉唑的(+)對映體，為黃色漿狀物，旋光純度95.4％e.e.。
實施例5.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)旋光純度從40％e.e.提高到88.7％e.e.
2.35g黃色漿狀物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑((+)對映體，40％e.e.)的對映體混合物溶于20ml乙醇中。固體的外消旋物幾乎立即出現(xiàn)，于冰箱中放置1小時后過濾掉白色固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到1.0g奧美拉唑的(+)對映體，為黃色漿狀物，旋光純度88.7％e.e.。
實施例6.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)旋光純度從30％e.e.提高到97.0％e.e.
2.35g黃色漿狀物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑((+)對映體，30％e.e.)的對映體混合物溶于20ml甲苯中。固體的外消旋物幾乎立即出現(xiàn)，于冰箱中放置1小時后過濾掉白色固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到0.62g奧美拉唑的(+)對映體，為黃色漿狀物，旋光純度97.0％e.e.。
實施例7.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成并隨之旋光提純5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基[硫基]-1H-苯并咪唑(0.47g，1.46mmol)，(3’S，2R)-(-)-N-(苯基磺?；?-(3，3-二氯樟腦基)氧氮丙啶(oxaziridine)(0.55g，1.46mmol)，三乙胺(0.07ml，0.5mmol)和四氯化碳20ml于室溫攪拌96小時。除去溶劑后殘留物溶于二氯甲烷(25ml)?；旌衔镉?份氫氧化鈉水溶液(0.1M，15ml)萃取。合并的水溶液在二氯甲烷存在下用氯化銨水溶液中和。相分離，水相用2份二氯甲烷萃取。合并的有機溶液用硫酸鈉干燥，然后除去溶劑。殘留物(200mg，40％e.e.)溶于2-丁酮(3ml)，過濾掉生成的固體。蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到0.11g(22％)標題化合物，旋光純度94％e.e.。
實施例8.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)的不對稱合成并隨之旋光提純1.6kg(5.0mol)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于5.0L乙酸乙酯中。向該溶液中加入31ml水(1.7mol)。于室溫向該混合物中加入856ml(5.0mol)(-)-D-酒石酸二乙酯，744ml(2.5mol)異丙氧基鈦(lV)和435ml(2.5mol)二異丙基乙胺。然后，于30℃加入830ml(4.5mol)氫過氧化枯烯。在30℃攪拌1小時后反應完成。手性和非手性色譜分析表明混合物由72.9％對映體過量(e.e.)的71.4％亞砜組成。將其冷至10℃，加入1.7L異辛烷后產(chǎn)品用氨水(12％)溶液萃取3次，總體積為10L，合并的水相于乙酸乙酯(3L)存在下通過加入1.5L濃乙酸中和。相分離，水相用乙酸乙酯(3L)萃取。除去合并的有機溶液中的溶劑，蒸發(fā)結(jié)束時加入乙腈(1.5L)以加速除去溶劑。加入丙酮(2.5L)沉淀奧美拉唑的外消旋物，過濾(254g)。HPLC-分析(非手性和手性柱)濾液表明該溶液由旋光純度96.3％e.e.的88％亞砜組成，因此旋光純度通過外消旋奧美拉唑的簡單一次沉淀由72.9％e.e.提高到96.3％e.c.。此外濾液的含量分析(HPLC)表明產(chǎn)量是0.8kg(46％)。5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的(-)對映體沒有以它的中性形式分離出來，但是進一步加工為相應的鈉鹽。
實施例9.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不對稱合成并隨之旋光提純1.6kg(5.0mol)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于7.5L乙酸乙酯中。往該溶液中加入31ml(1.7mol)水。于室溫往混合物中加入856ml(5.0mol)(+)-L-酒石酸二乙酯，744ml(2.5mol)異丙氧基鈦(IV)和436ml(2.5mol)二異丙基乙胺。然后于30℃加入830ml(4.5mol)氫過氧化枯烯。在30℃攪拌1小時后反應完成。手性和非手性色譜分析表明混合物由80％對映體過量(e.c.)的75％亞砜組成。將混合物冷至10℃，加入1.51異辛烷和乙酸乙酯(0.5L)后產(chǎn)品用氨水(12％)溶液萃取3次，總體積為14L，合并的水相于乙酸乙酯(4L)存在下通過加入1.5L濃乙酸中和。相分離，水相用乙酸乙酯(4L)萃取。除去合并的有機溶液中的溶劑。加入丙酮(3.01)以沉淀奧美拉唑的外消旋物并過濾。HPLC-分析(非手性和手性柱)濾液表明該溶液由旋光純度95％e.e.的90％亞砜組成，因此旋光純度通過外消旋奧美拉唑的簡單一次沉淀由80％e.e.提高到95％e.e.。此外濾液的含量分析(HPLC)表明產(chǎn)量是1.0kg(58％)。5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的(+)對映體沒有以它的中性形式分離出來，但是進一步加工為相應的鈉鹽。
用以旋光提純對映體含量較高形式的任何一個式Ib，Ic，Id或Ie化合物的起始原料按照實施例8和9所述方法制備。
實施例10.2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(Ie)的兩個立體異構(gòu)體旋光純度的提高在下述實施例中，在直接相(straightphase)(硅膠)洗脫的標題化合物的第一個非對映體稱為非對映體A，第二個稱為非對映體B。漿狀的粗混合物(0.25g)中標題化合物的立體異構(gòu)體組成如下非對映異構(gòu)體的比例為4∶3(非對映異構(gòu)體A多)。非對映體A中的(-)對映體的旋光純度是76％e.e.和非對映體B中的(+)對映體的旋光純度是68％e.e.。非對映體的分離色譜制備(甲醇-二氯甲烷0-5％)使兩種非對映體分離。這樣，得到的非對映體A中的(-)對映體為漿狀物(0.145g)，旋光純度77％e.e.得到的非對映體B中的(+)對映體為漿狀物(0.085g)，旋光純度68％e.e.，然而，非對映體B含有約10％的非對映體A。旋光提純通過將約2ml乙腈加入到非對映體A的對映體含量較高產(chǎn)品中(0.145g)提高非對映體A中的(-)對映體的旋光純度。攪拌過夜后，過濾形成的沉淀(大部分是外消旋的非對映體A)，薄膜蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。這樣，得到85mg非對映體A中的(-)對映體，為漿狀物，旋光純度為88％e.e.。非對映體B中的(+)對映體的旋光純度用同樣方法提高。即將乙腈(2ml)加入到非對映體B的對映體含量較高產(chǎn)品中(0.085g)，攪拌過夜，產(chǎn)生沉淀，過濾沉淀。從濾液中得到0.050g非對映體B中的(+)對映體，旋光純度為95％e.e.。
實施例11.(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ib)旋光純度的提高1.2g對映體過量55％(e.e.)標題化合物的粗品混合物用乙腈(數(shù)毫升)處理，過濾除去得到的沉淀。蒸發(fā)濾液得到提高了旋光純度的油狀物。重復該過程二三次，得到0.63g的所需化合物，為油狀物，旋光純度99.5％e.e.。
實施例12.(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ib)旋光純度的提高0.85g對映體過量46％(e.e.)的標題化合物的粗品混合物用乙腈(數(shù)毫升)處理，過濾除去得到的沉淀。蒸發(fā)濾液得到提高了旋光純度的油狀物。重復該過程二三次，得到0.31g的所需化合物，為油狀物，旋光純度99.6％e.e.。
實施例13.(-)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(-)-(Ic)旋光純度的提高1.62g對映體過量90％(e.e.)的標題化合物的粗品混合物用乙腈(數(shù)毫升)處理，過濾可除去得到的沉淀。濃縮濾液得到1.36g標題化合物，為油狀物，旋光純度91.5％e.e。
實施例14.(+)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，(+)-(Ic)旋光純度的提高1.63g對映體過量91％(e.e.)的標題化合物的粗品混合物用乙腈(數(shù)毫升)處理，過濾可除去得到的沉淀。濃縮濾液得到1.1g標題化合物，為油狀物，旋光純度96.0％e.e.。
實施例15.(-)-2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞磺?；鵠苯并咪唑，(-)-(Id)旋光純度的提高1.6g對映體過量92％(e.e.)的標題化合物的粗品混合物用少量乙腈處理以提高旋光純度。過濾除去得到的沉淀。薄膜蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，得到1.2g所需化合物，為油狀物。按照手性HPLC產(chǎn)品的旋光純度96％e.e.。
實施例16.(+)-2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞磺?；鵠苯并咪唑，(+)-(Id)旋光純度的提高3.0g含有(-)-D-酒石酸二乙酯的標題化合物(91％e.e.)的粗品混合物溶于40ml乙酸乙酯和己烷的混合物(10％乙酸乙酯)中。過濾除去得到的沉淀。薄膜蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，殘留物用柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷15∶85)。得到0.95g標題化合物，按照手性HPLC示旋光純度96％e.e.。
權(quán)利要求
1.旋光提純下述式Ia，Ib，Ic，Id和Ie中任何一個對映體含量高的化合物的方法
其特征是將式Ia-Ie的任何一個化合物中的對映體含量高的產(chǎn)品，無論是(+)或(-)對映體，用溶劑處理，從其中選擇性地沉淀出所述化合物的外消旋體，過濾掉沉淀出的外消旋體，隨后除去溶劑，得到提高了旋光純度的相應于式Ia-Ie化合物的單一對映體。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是提高式Ia化合物的(-)-對映體的旋光純度。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是提高式Ia化合物的(+)-對映體的旋光純度。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是溶劑是用蒸發(fā)的方法除去。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是對映體含量高的產(chǎn)品用有機溶劑處理。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是對映體含量高的產(chǎn)品用有機溶劑的混合物處理。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是對映體含量高的產(chǎn)品用水和一種或多種有機溶劑的混合物處理。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其特征是水和一種或多種有機溶劑的混合物含有＜50％的水。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是有機溶劑是丙酮，乙腈或甲苯。
10.按照權(quán)利要求1-9中的任何一項方法制備的化合物(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基[亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
11.按照權(quán)利要求1-9中的任何一項方法制備的化合物(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
12.按照權(quán)利要求1-9中的任何一項方法制備的化合物(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
13-按照權(quán)利要求1-9中的任何一項方法制備的化合物(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
14.化合物(-)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
15.化合物(+)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
16.化合物(-)-2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞磺?；鵠-苯并咪唑。
17.化合物(+)-2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞磺?；鵠-苯并咪唑。
18.化合物(-)-2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。
19.化合物(+)-2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
全文摘要
從相應的對映體含量高產(chǎn)品中旋光提純某些2－亞磺?；?H－苯并咪唑衍生物及其它結(jié)構(gòu)相關的亞砜的單一對映體的方法。
文檔編號C07D235/28GK1193971SQ9619646
公開日1998年9月23日 申請日期1996年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月3日
發(fā)明者S·范烏格 申請人:阿斯特拉公司