專利名稱：芳族化合物和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有有用藥理性質的芳族化合物及其可藥用鹽。更具體講，本發(fā)明化合物為增強疼痛作用的E-型前列腺素的拮抗劑。本發(fā)明還涉及制備這類芳族化合物及其可藥用鹽的方法，含有它們的新藥物組合物以及它們在解除疼痛方面的應用。
本發(fā)明化合物可用于治療輕度至中度疼痛，如與關節(jié)病(如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)有關的疼痛，手術后疼痛，產后疼痛，與牙病(如齲牙和牙齦炎)有關的疼痛，與灼傷(包括曬傷)有關的疼痛，骨病(如骨質疏松，噁性血鈣過多和佩吉特病)的治療產生的疼痛，與運動損傷和扭傷有關的疼痛以及所有其它其中E型前列腺素起全部或部分病理生理作用的疼痛病癥。
非甾類消炎藥(NSAIDS)和鴉片制劑是主要的兩類解除輕度至中度疼痛的藥物。但它們都有不良的副作用。已知NSAIDS會引起胃腸刺激，而鴉片制劑則會成癮。
我們現已發(fā)現一類結構上不同于NSAIDS和鴉片制劑的化合物，它們可用于解除輕度至中度疼痛。
本發(fā)明化合物還具有消炎，解熱和止瀉作用，而且對于前列腺素E2(PGE2)在其中起全部或部分病理生理作用的其它病癥也有效。
根據本發(fā)明，提供了式I化合物及其化學上可能的-NR2的N-氧化物；化學上可能的含硫環(huán)的S-氧化物；以及它們的可藥用鹽和在體內可水解的酯或酰胺
其中A為任選取代的下述基團苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少兩個相鄰環(huán)碳原子的噻二唑基；
其條件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OD基團在環(huán)碳原子上的位置彼此成1，2關系，而且位于-OD連接基鄰位(相對于-CHR3NR2-連接基則因此處于3位)的環(huán)原子則未被取代；B為任選取代的下述基團苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基；R1在B環(huán)上與-CH(R3)N(R2)-連接基成1，3或1，4-關系，并且為羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，異羥肟酸，磺酸，或者R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-C6烷基，以及Ra1為氫，C1-C6烷基(被鹵素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元雜環(huán)基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，5-或6-元雜環(huán)基，或5-或6-元雜芳基，或者Ra和Ra1與它們所連接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸殘基或其酯；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基(被鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，5-或6-元雜環(huán)基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元雜環(huán)基，5-或6-元雜芳基或苯基；其中Ra1中的任一雜環(huán)基或雜芳基任選地被鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，雜環(huán)基或雜芳基均任選地被下述基團取代鹵素，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基(p為0，1或2)，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲?；?，二(C1-4烷基)氨基甲?；?，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷?；被?，C1-4烷?；?N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺?；?，C1-4烷基氨基磺?；?C1-4烷基)氨基磺?；珻1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷?；柞；?C1-4烷基，羥基亞氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲?；被?；或者R1為式-SO2N(Rc)Rc1基團，其中Rc為氫或C1-4烷基，且Rc1為氫或C1-4烷基；或者R1為式(IA)，(IB)或(IC)基團
其中X為CH或氮，Y為氧或硫，Y’為氧或NRd，以及Z為CH2，NRd或氧，其條件是環(huán)氧原子不超過1個，而且至少有兩個環(huán)雜原子，以及其中的Rd為氫或C1-4烷基；R2為氫；C1-6烷基，該基團可任選地被羥基，氰基或三氟甲基取代；C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不位于1-位上)；C2-6炔基(條件是三鍵不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3為氫，甲基或乙基；D為氫，任選取代的5-7元含有一個雙鍵的碳環(huán)，被任選取代的5-7元含有一個雙鍵的碳環(huán)取代的C1-3烷基，或者D為式(CH2)nCH(R4)C(R5)＝C(R6)R7基團，其中R4為氫，甲基或乙基；R5為氫，甲基，溴，氯，氟或三氟甲基；R6為氫，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；R7為氫，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；n為0或1；其中不包括下列化合物4-[5-羧基-2-羥基芐基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羥基芐基氨基]苯甲酸，5-[2-羥基芐基氨基]-2-羥基苯甲酸，3-[2，5-二羥基芐基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羥基芐基氨基]苯甲酰胺，3-[2-羥基芐基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羥基芐基氨基]-2-羥基苯甲酸，4-[2-羥基芐基氨基]-2-羥基苯甲酸和4-[2-羥基芐基氨基]苯甲酸。
5-或6-元雜芳基環(huán)系為含有5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)系，其中的1，2或3個雜原子選自氮，氧和硫。
5-或6-元飽和或部分飽和雜環(huán)為含有5或6個環(huán)原子的環(huán)系，其中的1，2或3個環(huán)原子選自氮，氧和硫。
含有一個雙鍵的5-7元碳環(huán)為單環(huán)且僅含一個雙鍵。
具體的5-或6-元單環(huán)雜芳基環(huán)包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基和噁唑基。
具體的5-或6-元飽和或部分飽和的雜環(huán)環(huán)系包括吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。
具體的5-7元含有一個雙鍵的碳環(huán)環(huán)系包括環(huán)己烯-3-基，環(huán)戊烯-2-基和環(huán)戊烯-3-基。
A和雜芳基或雜環(huán)基環(huán)中的環(huán)碳原子上的具體取代基包括鹵素，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基(p為0，1或2)，C1-6烷基(可任選地被羥基，氨基，鹵素，硝基或氰基取代)，S(O)pCF3(p＝0，1或2)，氨基甲?；珻1-4烷基氨基甲?；?，二-(C1-4烷基)氨基甲?；?，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷烴磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺?；珻1-4烷基氨基磺?；?，二(C1-4烷基)氨基磺?；?，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷?；柞；?C1-4烷基，三氟-C1-3烷磺?；u基亞氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基和C1-6烷基氨基甲?；被?。
當A中的環(huán)氮原子可以被取代且不變成季銨化時，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
B中環(huán)碳原子上的具體取代基包括鹵素，三氟甲基，硝基，羥基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，-S(O)pC1-6烷基(p為0，1或2)，氨基甲?；?，C1-4烷基氨基甲?；投?(C1-4烷基)氨基甲?；?。
當B中的環(huán)氮原子可以被取代且不變成季銨化時，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
對于含有一個雙鍵(D)的5-7元碳環(huán)，其具體取代基包括C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，鹵素，羥基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，三氟甲基，氧代，C1-4烷?；?，羧基和氨基甲?；?br> 本文中所用的術語“烷基”包括直鏈和支鏈取代基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和異丁基，而且烷基鏈上的官能團可以位于鏈上的任何位置，例如羥基亞氨基C1-6烷基包括1-(羥亞氨基)丙基和2-(羥亞氨基)丙基。
由Ra和Ra1與它們所連接的氮一起形成的氨基酸殘基包括衍生自天然存在的和非天然存在的氨基酸的殘基(-NHCH(R)COOH)。合適的氨基酸的實例包括甘氨酸，丙氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，苯丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸，賴氨酸和二甲基甘氨酸。
合適的式(IA)，(IB)和(IC)環(huán)系包括5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基，3-氧代-2，3-二氫-1，2，4-噁二唑-5-基，3-硫代-2，3-二氫-1，2，4-噁二唑-5-基，5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三唑-3-基，5-硫代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-1-基，1，3，4-噁二唑-2-基，3-羥基-2-甲基吡唑-5-基，3-氧代-2，3-二氫化異噁唑-5-基，5-氧代-1，5-二氫化異噁唑-3-基和5-氧代-2，3-二氫化吡唑-3-基。
C1-6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基，乙氧羰基和叔丁氧基羰基；羧基-C1-3烷基的實例包括羧甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基和3-羧基丙基；C1-6烷氧基羰基-C1-3烷基的實例包括甲氧基羰基甲基，乙氧羰基甲基和甲氧基羰基乙基；四唑基-C1-3烷基的實例包括四唑基甲基和2-四唑基乙基；C1-4烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基；C2-6鏈烯基的實例包括乙烯基和烯丙基；C2-6炔基的實例包括乙炔基和丙炔基；C1-4烷?；膶嵗柞；?，乙酰基，丙?；投□；?；鹵素的實例包括氟，氯，溴和碘；C1-4烷基氨基的實例包括甲氨基，乙氨基，丙基氨基和異丙基氨基；二-(C1-4烷基)氨基的實例包括二甲氨基，二乙氨基和乙基甲基氨基；-S(O)p-C1-4烷基的實例包括甲硫基，甲基亞磺?；图谆酋；?；C1-4烷基氨基甲?；膶嵗谆被柞；鸵一被柞；欢?(C1-4烷基)氨基甲?；膶嵗ǘ谆被柞；一被柞；鸵一谆被柞；?；C1-6烷基的實例包括甲基，乙基，丙基和異丙基；C1-4烷氧基羰基氨基的實例包括甲氧基羰基氨基和乙氧羰基氨基；C1-4烷?；被膶嵗ㄒ阴０被捅０被?，C1-4烷?；?N-C1-4烷基)氨基的實例包括N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；C1-4烷磺酰氨基包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；C1-4烷基氨基磺?；膶嵗装被酋；鸵野被酋；?；二(C1-4烷基)氨基磺?；膶嵗ǘ装被酋；?，二乙基氨基磺酰基和乙基甲基氨基磺?；籆1-4烷酰氧基的實例包括乙酰氧基，丙酰氧基；甲?；?C1-4烷基的實例包括甲?；谆?-甲?；一?；羥亞氨基-C1-6烷基的實例包括羥亞氨基甲基和2-(羥亞氨基)乙基；以及C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基的實例包括甲氧基亞氨基甲基，乙氧基亞氨基甲基和2-(甲氧基亞氨基)乙基。
不難理解，當式I化合物包含手性中心時，本發(fā)明化合物可以以旋光或外消旋形式存在并可以以這兩種形式分離得到。本發(fā)明包括具有鎮(zhèn)痛性質的式I化合物的任何旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以采用本領域技術人員公知的有機化學標準方法進行，例如通過拆分外消旋型，由旋光性起始物質合成或通過不對稱合成來進行。同樣，應當理解，某些式I化合物可以幾何異構體形式存在。本發(fā)明包括具有鎮(zhèn)痛特性的式I化合物的任何幾何異構體。
同樣，不難理解，本發(fā)明的一些化合物可以以溶劑化形式如水合形式以及非溶劑化形式存在。本發(fā)明當然包括所有這些具有鎮(zhèn)痛性質的溶劑化形式。
本發(fā)明也當然進一步包括式(I)化合物的互變異構體。
A優(yōu)選為任選取代的下述基團苯基，萘基，噻二唑基，噻吩基，吡啶基或嘧啶基。
B優(yōu)選為任選取代的下述基團吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，噠嗪基，或噁唑基。
A最優(yōu)選為任選取代的苯基或噻吩基。
B較優(yōu)選為任選取代的下述基團吡啶基，苯基，噻吩基，噠嗪基或噻唑基。
A尤為任選取代的苯基。
B尤為任選取代的下述基團吡啶-2，5-二基，噠嗪-3，6-二基，苯-1，4-二基或噻吩-2，5-二基。
最特別的是B為任選取代的噠嗪-3，6-二基或吡啶-2，5-二基。
B最優(yōu)選為噠嗪基。
當D為氫時，B優(yōu)選為任選取代的下述基團吡啶基，噻吩基，噠嗪基或噻唑基。
A中環(huán)碳原子上的任選取代基優(yōu)選為鹵素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲?；珻1-4烷基氨基甲?；?，二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，C1-4烷?；被珻1-6烷基S(O)p，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，C1-6烷?；珻1-4烷氧基亞氨基-C1-4烷基和羥基亞氨基-C1-4烷基。
當A為6-元環(huán)時，A優(yōu)選為未取代的或在相對于-OD的4-位上被取代。
B的環(huán)碳原子上的任選取代基優(yōu)選為鹵素，三氟甲基，C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，硝基，羥基，C1-6烷氧基和氰基。
n優(yōu)選為0。
優(yōu)選A為未取代的或被一個取代基取代。
更優(yōu)選A為未取代的或被溴，甲磺?；?，氟，溴或氯取代。
最優(yōu)選A為未取代的或被溴或氯取代。
優(yōu)選B為未取代的或被一個取代基取代。
最優(yōu)選B為未取代的。
優(yōu)選R1為羧基，氨基甲酰基或四唑基或R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-6烷基，Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為任選取代的C1-6烷基，苯基或5-或6-元雜芳基。
R1尤為羧基，四唑基或式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫且Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基或吡啶甲基，或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基(任選地被羥基或氟取代)，苯基(任選地被乙酰氨基取代)，異噁唑基(任選地被甲基取代)，或1，3，4-噻二唑基(任選地被乙酰氨基取代)。
最優(yōu)選R1為羧基，四唑或式-CONHRa1基團，其中Ra1為吡啶甲基或羥基任選取代的C1-4烷基，或R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-4烷基，3，5-二甲基異噁唑-4-基或5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
另一方面，R1為羧基，氨基甲酰基或四唑基或者R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-6烷基且Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基-C1-3烷基或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為任選取代的下述基團C1-6烷基或苯基。
R2優(yōu)選為氫，甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，氰基甲基，烯丙基或3-丙炔基。
R2較優(yōu)選為氫，甲基，乙基或丙基。R2更優(yōu)選為氫或乙基。
R2最優(yōu)選為乙基。
R3優(yōu)選為氫。
R4優(yōu)選為氫或甲基。
R5優(yōu)選為氫，甲基或氯。
R6優(yōu)選為氫，甲基或氯。
R7優(yōu)選為氫或甲基。
含有一個雙鍵的5-7元碳環(huán)優(yōu)選被甲基任選取代。
較優(yōu)選的是，含有一個雙鍵的5-7元碳環(huán)為未取代的。
D優(yōu)選為含有一個雙鍵的5-6元碳環(huán)(任選地被甲基取代)，被5-6元含有一個雙鍵的碳環(huán)(任選地被甲基取代)取代的甲基，或為式-CH2C(R5)＝C(R6)R7基團。
D最優(yōu)選為下式基團
-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHMe，-CH2CH＝C(Me)2，-CH2C(Me)＝CHMe.
-CH2C(Me)＝CHMe，-CH2C(Me)＝CH2或-CH2C(Cl)＝CH2一方面，D可以為任選取代的5-7元含有一個雙鍵的碳環(huán)，被5-7元碳環(huán)取代的C1-3烷基或為式-(CH2)nCHR4C(R5)＝C(R6)R7基團。
另一方面，D為氫。
一類優(yōu)選的化合物為式(II)化合物
其中R1，R2和D的定義同上，R8為氫或同上A中環(huán)碳原子上的取代基的定義，以及B為苯基，噻吩基，噠嗪基，吡啶基或噻唑基。
應當理解，上面定義的某些式(I)化合物由于含有不對稱碳原子而可以以旋光形式或外消旋形式存在。本發(fā)明的關于活性成分的定義包括所有這些具有鎮(zhèn)痛性能的旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以用本領域公知的有機化學標準方法進行，例如，可通過用旋光性起始物質合成或通過拆分外消旋形式而進行。類似地，鎮(zhèn)痛性能可以用下文所述的標準實驗方法評價。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內可水解酯為，例如，在人體或動物體內能水解產生母體酸或醇的可藥用酯，例如，由酸與(1-6C)醇(如甲醇，乙醇，乙二醇，丙醇或丁醇)，或與酚或芐醇(如苯酚或苯甲醇)或取代的酚或芐醇形成的可藥用酯，其中的取代基是例如鹵素(如氟或氯)，(1-4C)烷基(如甲基)或(1-4C)烷氧基(如乙氧基)。上述酯還包括α-酰氧基烷基酯和能裂解產生母體羥基的相關化合物。α-酰氧基烷基酯的實例包括乙酰氧基甲氧基羰基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基羰基。
含有羥基的式(I)化合物的體內可水解酯為例如在人體或動物體內能水解產生母體醇的可藥用酯，該術語包括無機酸酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及在體內水解酯能產生母體羥基的相關化合物。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。就羥基而言，形成體內可水解酯的基團可選自烷?；?，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；?，烷氧羰基(產生碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?產生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙?；汪纫阴；?。
對于含羧基的式(I)化合物的體內可水解酰胺，合適的酰胺為，例如，N-(1-6C)烷基或N，N-二(1-6C)烷基酰胺如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N二乙基酰胺。
式(I)化合物適宜的可藥用鹽是例如具有足夠堿性的式(I)化合物的酸加成鹽，例如，與無機或有機酸成形的酸加成鹽，所述的酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，三氟乙酸，檸檬酸或馬來酸；或者，為例如具有足夠酸性的式(I)化合物的鹽例如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或者為與有機堿形成的鹽，這些堿如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉或三-(2-羥乙基)胺。
本發(fā)明的另一方面是提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽或在體內可水解的酰胺或酯的方法，該方法包括脫保護式(III)化合物
其中R9為R1或被護的R1，R10為R2或被保護的R2，R3，n，A，B和D的定義同上，任何任選存在的取代基都可任選地被保護，并且至少存在一個保護基；隨后如有必要i)形成可藥用鹽；ii)形成體內可水解的酯或酰胺；iii)將一種任選的取代基轉化成另一種任選的取代基。
一般說來，保護基可選自文獻中所述的或有經驗的化學家已知的且對所述基團的保護合適的基團，它們可以用常規(guī)方法引入。
保護基可以用文獻中所述的或者有經驗的化學家已知的且對所述基團的除去合適的任何簡便方法除去。選擇除去方法以便能有效去除保護基，同時對分子中的其它部位基團的影響最小。
合適的羥基保護基為，例如，芳甲基(尤其是芐基)，三-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)，芳基二-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)，二芳基-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基)，(1-4C)烷基(尤其是甲基)，(2-4C)鏈烯基(尤其是烯丙基)，(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)，或四氫吡喃基(尤其是四氫吡喃-2-基)。脫除上述保護基的條件必然隨所選擇的保護基而改變。例如，芳甲基如芐基可通過利用催化劑如鈀-炭氫化除去。另一方面，三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可通過如用合適的酸(如鹽酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸)或用堿金屬和銨的氟化物如氟化鈉，或(優(yōu)選)氟化四丁銨處理除去。此外，烷基則可通過如用堿金屬(1-4C)烷基硫化物如乙硫醇鈉處理除去，或者可通過如用堿金屬二芳基磷化物(如二苯基磷化鋰)或用三鹵化硼或鋁(例如三溴化硼)處理除去。另一方面，(1-4C)烷氧基甲基或四氫吡喃基可通過例如用合適的酸如鹽酸或三氟乙酸處理除去。
另一方面，合適的羥基保護基還可以為例如?；?，例如(2-4C)烷?；?尤其是乙?；?或芳?；?尤其是苯甲?；?。上述保護基的脫保護條件也必然隨所選擇的保護基種類而變化。例如，?；缤轷；蚍减；赏ㄟ^例如合適的堿(如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉)水解除去。
對于氨基，亞氨基或烷基氨基而言，合適的保護基為例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙?；?，(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(尤其是芐氧基羰基)或芳?；?尤其是苯甲酰基)。上述保護基的脫保護條件必定隨所選擇的保護基種類而變化。例如，?；缤轷；?，烷氧基羰基或芳酰基可通過例如用合適的堿(如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉)水解來除去。另一方面，酰基如叔丁氧基羰基也可以通過例如用合適的酸(如鹽酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理而除去，而芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基則可通過利用催化劑(如鈀-炭)氫解除去。
合適的羧基保護基為，例如，酯化基團，例如(1-4C)烷基(尤其是甲基或乙基)，它們可通過用合適的堿(如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉)水解除去；或者為可以通過用合適的酸(如鹽酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理除去的叔丁基。
另一方面，式(I)或式(III)化合物可按下所述制備a)當B為活化雜環(huán)且R10為氫或C1-6烷基時，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應
其中A，B，R3，R4，R7，R9和n的定義同上；且X為離去基團；b)將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應
c)將式(VIII)化合物中的X2轉化成R9
d)當R10不為氫時，使式R10X3化合物與式(IX)化合物反應
e)使式(X)化合物與式(XI)化合物反應
f)使式(XII)化合物與式(XVIII)化合物反應
g)使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應
其中R3，R9，R10，A，B，D和n的定義同上；X和X1為離去基團，X2為R9的前體，X3為離去基團，X4為可除去活化基團，X5為離去基團，X6為活化基團以及X7為鹵素或活化的羥基基團；隨后如果需要，則i)除去任何保護基；ii)形成可藥用鹽；iii)形成體內可水解的酯或酰胺；
iv)將任選取代基轉化成另外的任選取代基。
離去基團的具體實例包括鹵素，例如氯，溴和碘，磺酸酯，例如甲苯磺酸酯，對-溴苯磺酸酯，對-硝基苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯，或磷酸酯如二芳基磷酸酯。
式(IV)與式(V)化合物可以在標準條件下一起反應，例如，在弱堿存在下，在非質子傳遞溶劑如DMF中，于室溫至180℃下反應。X的合適實例包括鹵素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤為氯或溴。
式(VI)和式(VII)化合物可以在堿(如碳酸鉀或氫化鈉)存在下，在非質子傳遞溶劑如DMF中，于0℃至100℃下一起反應。X1的合適實例包括鹵素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤為溴。
R9的前體為能轉化成R9的基團。
X2的具體實例包括氰基，氨基甲?；檠趸驶?，羧基和活化羧基如酰氯和活化酯。
例如，通過在非質子傳遞溶劑如DMF中，于100℃至130℃下與疊氮化銨或錫反應，氰基可以轉化成四唑環(huán)。關于四唑環(huán)合成的其它資料參見S.J.Wittenberger和B.J.Donner有機化學雜志(JOC)，1993，58，4139-4141；BE Huff等人，四面體通訊(Tet.lett.)，1993，50，8011-8014；和J.V.Duncia等人，有機化學雜志(JOC)，1991，56，2395-2400。
烷氧羰基可通過用酸或堿水解轉化成羧基。例如，堿水解可以在有機溶劑如甲醇或THF中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，于室溫至100℃下進行。
酸水解可以在純甲酸或純三氟乙酸中進行，也可以任選地在惰性有機溶劑如二氯甲烷中進行。
通過在惰性溶劑如DMF或二氯甲烷中，在堿如三乙胺存在下，于0℃至150℃(優(yōu)選大約室溫)下與合適的胺反應，烷氧基羰基或活化羧基(如酰氯或活化酯)，或?；?如烷酰基)可轉化成酰胺基。
式(IX)化合物與R10X3化合物可以在非質子傳遞溶劑(如DMF)中，在堿(如碳酸鈉或氫化鈉)存在下反應。X3的合適實例包括鹵素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟磺酸酯，特別是鹵素如碘。
式(X)與式(XI)化合物間的反應適宜在對于Mitsunobu反應已知的溫和條件下進行，例如，在二(C1-4烷基)偶氮羧酸酯和三苯膦或11，11-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦(Tet.Lett.34，1993，1639-1642)存在下，在惰性溶劑(如甲苯，苯，四氫呋喃或乙醚，特別是甲苯)中進行。可除去的活化基團的實例為叔丁氧基羰基和三氟乙?；?。
式(XII)與(XIII)化合物通常是在強堿(如氫化鈉，二異丙基氨化鋰或LiN(SiMe3)2)存在下，在DMF或醚類溶劑(如乙醚或THF)中，于-78℃至室溫下一起反應。X5的合適實例包括鹵素，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，就X6而言，活化基團的實例包括叔丁氧基羰基，鹵素和三氟乙?；?br> 對于X7，合適的離去基團包括甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯和鹵素，例如氯或溴。式(XIV)和(XV)化合物間的反應可在惰性有機溶劑(如丙酮或DMF)中，在弱堿存在下，于室溫至60℃下進行。例如，當X7為溴時，式(XIV)化合物與式(XV)化合物的反應是在堿(如碳酸鉀)存在下，在室溫下，于DMF中一起進行。另一方面，也可使用相轉移體系。X7可以是可采用Mitsunobu反應就地活化的羥基(參見有機合成(O.Synthesis，1981，1.)。
其中R9為R1且R10為R2的式(XIV)化合物本身具有鎮(zhèn)痛性能。
式(VIII)化合物可利用方法a)，b)，d)，e)，f)或g)由合適的起始物質(其中R9由X2替換)制備。
式(IX)化合物可采用方法a)，b)，c)，e)，p)或g)中的任一種，由合適的起始物質(其中R10為氫)制備。
式(XI)化合物可以很容易地由式(VI)化合物制備。
式(V)，(VI)，(XI)，(XIII)和(XV)化合物一般是本領域中公知的，或者可以用類似實施例中所用方法或本領域已知的制備相關化合物的方法制備。某些式(V)化合物(其中X為氯或溴)可通過氧代環(huán)系與氯化劑(如磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷或P(O)Cl3)或溴化劑(如三溴化磷或P(O)Br3)在惰性非質子傳遞溶劑中反應，將環(huán)系上的氧代基團轉化成氯或溴來制備。
也可以用基本的環(huán)合成反應來合成某些中間體乃至被護化合物。這方面可參見有關的文摘“雜環(huán)化合物化學(The Chemistry of HeterocyclicCompounds)”，E.C.Taylor和A.Weissberger(John Wiley & Sons出版)和“雜環(huán)化合物化學”，A.R.Katritsky和C.W Rees(Pergamon Press出版)。
式(IV)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)和(XII)化合物可通過利用類似方法g)的反應條件由式(XV)化合物與式(IV)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XII)或(XIV)化物的前體反應制備。
式(XV)化合物可通過采用類似方法a)，b)，c)，d)，e)或f)中的任一種方法，由合適的起始物質經形成-CH(R3)N(R10)-B-R9基團而制備。
另一方面，其中R10為氫的式(XV)化合物可通過還原式(XVI)化合物制備
其中R3-R7，R9以及n的定義同上。
式(XVI)化合物可采用還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還原。式(XVI)化合物按下所述制備將式(VI)化合物與式(XVII)化合物反應
其中R3的定義同上，而P為羥基保護基；隨后將羥基脫保護。
式(VI)化合物與式(XVII)化合物間的反應可在本領域已知的形成亞胺(席夫堿)的標準條件下進行，其中的亞胺可被就地還原。例如，亞胺形成及其就地還原可以在還原劑(如氰基硼氫化鈉(NaCNBH3))存在下，于酸性條件下，在惰性溶劑(如甲苯或四氫呋喃)中進行[合成(Synthesis)135，1975；Org.Prep.Proceed.Int.11，201，1979]。
任選取代基可轉化成其它任選的取代基，例如，烷硫基可被氧化成烷基亞磺酰基或烷基磺?；趸贿€原成氨基，羥基被烷基化成甲氧基，或溴可被轉化成烷硫基。
如果合適的話，采用本領域中公知的標準方法，可以將各種取代基引入到式(I)和(II)化合物和制備式(I)和(III)化合物的中間體上。例如，酰基或烷基可采用弗-克反應引入到活化苯上，甲?；衫盟穆然伜投燃谆一训募柞；磻?，硝基可通過濃硝酸和濃硫酸硝化反應引入，溴化反應則利用溴或三溴化四正丁銨進行。
不難理解，在制備式(I)化合物的反應序列中的某些步驟里，為避免副反應，有必要對中間體中的某些官能團加以保護。脫保護可以在反應序列中不再需要保護后的適當步驟中進行。
如前所述，式(I)化合物為增強疼痛作用的E型前列腺素的拮抗劑，并具有解除伴隨有炎癥(如類風濕關節(jié)炎或骨關節(jié)炎)的輕度至中度疼痛。本發(fā)明化合物的某些性質可采用下述試驗方法證實(a)體外豚鼠回腸試驗，該試驗測定了受試化合物對PGE2誘發(fā)的回腸收縮的抑制特性；將回腸浸入到含有消炎痛(4μg/ml)和阿托品(1μM)的充氧克氏溶液內，溶液保持37℃；對回腸施加1g張力；得到PGE2誘發(fā)的回腸收縮的對照物的劑量反應曲線；將受試化合物(溶在二甲亞砜中)加到克氏溶液內，得到受試化合物存在下的PGE2誘發(fā)的回腸收縮的劑量反應曲線；計算出受試化合物的pA2值；(b)小鼠體內試驗，該試驗測定了受試化合物對腹膜內施用例如稀乙酸或苯基苯醌(以下簡稱為PBQ)等毒性劑誘發(fā)的小鼠腹部收縮反應的抑制特性，試驗采用歐洲專利申請0218077中公開的方法進行。
正如所預料的那樣，盡管式I化合物的藥理性質隨結構變化而變化，但一般來講，式I化合物所具有的活性可以用上述試驗(a)和(h)中的一個或兩個在下述濃度或劑量下加以證實試驗(a)pA2＞5.3；試驗(b)ED30在例如0.01-100mg/kg范圍內(口服)在試驗(b)中，當式I化合物按幾倍于其最低抑制劑量施用時，未觀測到有明顯的毒性或其它不良作用。
Kennedy等人已對前列腺受體，特別是PGE2受體作了初步研究(Advances in ProstagIandin，Thromboxane and Leukotriene Research，1983，11，327)。已知PGE2拮抗劑SC-19220阻斷PGE2對某些組織(如豚鼠回腸或狗胃底條)的作用，但對另一些組織(如貓氣管或小雞回腸)則不起作用。那些顯示出SC-19220敏感介導作用的組織被認為具有EP1受體。根據這一點，在試驗(a)中顯示出活性的本發(fā)明化合物是EP1受體。
本發(fā)明的再一方面是提供了一種藥物組合物，其中包括式(I)化合物或其在體內可水解的酯或酰胺，或它們的可藥用鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
組合物可以為適合口服施用的形式，例如片劑，膠囊，水或油溶液，懸浮液或乳劑；適合局部施用的形式，如乳油，油膏，凝膠，噴霧劑或水基或油基溶液或懸浮液；適合經鼻施用的形式，例如嗅劑，鼻用噴霧劑或鼻用滴劑；適合陰道或直腸施用的形式，如栓劑或直腸用噴霧劑；適合吸入施用的形式，例如細粉劑或液體氣溶膠；適合舌下或經頰施用的形式，如片劑或膠囊；或適合非腸道(包括靜脈內，皮下，肌內，血管內或輸注)施用的形式，例如無菌水基或油質溶液或懸浮液。上述組合物一般可以按常規(guī)方法采用常用的賦形劑來制備。
與一種或多種賦形劑結合形成單劑量形式的活性組分(即式(I)化合物或其可藥用鹽)的量必然會隨所治療的宿主或施用的特定途徑而變化。例如，計劃用于人類口服的制劑一般含例如0.5mg至2g活性化合物和適當及方便數量的賦形劑，賦形劑的數量可以在組合物總重量的約5％至約98％間變化。
本發(fā)明的又一方面是提供了一種用于受治療動物體(包括人)的治療方法中的式(I)化合物或其可在體內水解的酯或酰胺，或它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的再一方面是提供了式I化合物或其可在體內水解的酯或酰胺或者它們的可藥用鹽在制備用于解除動物(包括人)體疼痛的藥物中的應用。
本發(fā)明的另一方面是提供了解除需要這種治療的動物(包括人)體疼痛的方法，該方法包括給所述宿主施用有效量的式I化合物，或其可在體內水解的酯或酰胺，或它們的可藥用鹽。
如上所述，式(I)化合物用于治療例如伴隨有炎癥(如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)的疼痛。當使用式I化合物用于治療或預防目的時，所施用的日劑量一般應在例如0.1mg-75mg/kg體重，如果需要則分成分劑量施用。一般說來，當以非腸道途徑施用時，所用的劑量較低。例如，對于靜脈內施用，所用劑量一般在0.05mg-30mg/kg體重范圍內。類似地，對于吸入給藥，一般使用0.05mg-25mg/kg體重的劑量。
雖然式(I)化合物的主要價值是用作溫血動物(包括人)的治療藥劑，但是根據試驗a)，它們還可在需要拮抗PGE2在EP1受體上的作用的任何情況下使用。因此，它們可作為藥理標準用于開發(fā)新的生物試驗和研究新的藥物。
由于能夠鎮(zhèn)痛，式(I)化合物在治療某些炎性和非炎性疾病方面非常有價值，其中所述疾病目前是用抑制環(huán)加氧酶的非甾類消炎藥(NSAID)治療的，這些非治療消炎藥例如消炎痛，酮咯酸，乙酰水楊酸，布洛芬，蘇靈大，苯甲酰吡酸和吡氧噻嗪。式I化合物與NSAID的聯合施用能夠降低產生治療效果所需的后一藥劑的用量。從而也減小了NSAID的有害副作用(如胃腸道作用)發(fā)生的可能性。因此，本發(fā)明的再一方面是提供了一種藥物組合物，其中包括式(I)化合物，或其體內可水解的酯或酰胺或它們的可藥用鹽，同時還結合有或混合有抑制環(huán)加氧酶的非甾類消炎藥，以及可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明化合物還可與其它消炎藥如5-脂氧合酶的抑制劑(如歐洲專利申請0351194，0375368，0375404，0375452，037547，0381375，0385662，0385663，0385679，0385680中所公開的那些)一起使用。
式(I)化合物也可以與抗關節(jié)炎藥(如金制劑，氨基甲葉酸，甾類化合物和青霉胺)結合用于治療諸如類風濕性關節(jié)炎等病癥，并且還可以與甾族化合物相結合用于治療骨關節(jié)炎等病癥。
本發(fā)明化合物還可以與軟骨保護劑，抗退化劑和/或修復劑(例如雙醋瑞因，玻璃糖醛酸制劑如Hyalan，Rumalon，Arteparon和葡糖胺鹽如Antril)一起用于退化性疾病，例如骨關節(jié)炎。
本發(fā)明組合物還可另外含有一種或多種已知對疼痛治療有價值的其它治療或預防藥劑。例如，已知的鴉片類鎮(zhèn)痛劑(如右旋丙氧芬，脫氫可待因或可待因)或其它疼痛或炎性介體的抑制劑(如緩激肽，神經激肽和降鈣素基因相關肽(CGRP))或α2-腎上腺素受體興奮劑，GABAB受體興奮劑，鈣通道阻斷劑，鈉通道阻斷劑，CCKB受體拮抗劑，神經激肽拮抗劑，或NMDA受體上的谷氨酸作用的拮抗劑或調制劑，也可以用在本發(fā)明的藥物組合物中。這些組合物可用于治療輕度、中度、或在某些并發(fā)癥情況下的嚴重疼痛。
本發(fā)明化合物可以與降鈣素和雙磷酸鹽一同用于骨病如骨關節(jié)炎。
本發(fā)明在此用下述非限制性實施例加以說明，其中，除非另有說明(i)蒸發(fā)是利用旋轉蒸發(fā)儀在真空下進行，后處理步驟是在過濾除去殘留固體后進行；(ii)所給出的產率僅為說明性的，不一定是可得到的最高產率。
(iii)式I最終產物具有令人滿意的微量分析結果，其結構一般用NMR和質譜技術確認；(iv)熔點未經校正，用Mettler SP62自動熔點儀或油浴裝置測定；式I最終產物的熔點是在用常規(guī)有機溶劑(如乙醇，甲醇，乙醚或己烷，單獨或混合使用)重結晶后測得；(v)本文中使用了下列縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃DMSO二甲亞砜MPLC中壓液相色譜TFAA三氟乙酸酐。
實施例12-[N-(5-溴-2-(2-氯烯丙氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸將2-[N-(5-溴-2-(2-氯烯丙氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯(參考實施例1)(0.8g)(2.0mmol)在甲醇(3ml)和THF(3ml)中的溶液與氫氧化鈉溶液(2N，5ml)一同加熱。將反應在40℃下攪拌18小時。減壓蒸發(fā)溶液并加入水。懸浮液用乙酸酸化并攪拌30分鐘。過濾沉淀，水洗，風干，得到標題化合物，為白色固體(0.7g)。
MP207-209℃MS(FAB+)425(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H)；3.61(q，2H)；4.77(s，2H)；4.82(s，2H)；5.55(d，1H)；5 76(d，2H)；6.65(d，1H)；7.1 5(m，2H)；7.41(dd，1H)；8.62(d，1H)；12.4(bs，1H)實施例2采用與實施例1類似的方法，制備下表中所列化合物。
CH-CH(Me)CH＝CH2aCH-CH2CH＝CHMe bZ R 附注CH-CH2C(Me)＝CH2cCH-CH2CH2CH＝C(Me)2dCH-CH2CH＝C(Me)2eCH-CH2CH2CH＝CH2fCH
gCH
hCH
iCH
jCH-CH2C(Cl)＝CHCl(Z) kCH-CH2C(Cl)＝CHCL(E∶Z，85∶15)lZ R附注CH -CH2CH＝CH2mCH -CH2C(Me)＝CHMe nN -CH2C(Me)＝CH2oN -CH2CH＝CH2pN -CH2CH＝CHCH3q附注a)由參考實施例2中的化合物制備。MS(FAB-)405[M+H]+元素分析計算值％C，56.3；H，5.22；N，6.91實測值％C.56，1；H，5.3；N，6.7.
NMR(200MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7Hz，3H)；1.44(d，J＝6Hz，3H)；3.62(q，2H)；4.75(m，3H)；5.22(m，2H)；5,95(m，1H)；6.42(d，J＝9Hz，1H)；6.75(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.26(m，1H)；8.0(m，1H)；8.87(d，J＝3Hz，1H).b)由參考實施例2中的化合物制備。Mpt167-169℃MS(FAB+)405[M+H]+元素分析計算值％C，56,3；H，5.22；N，6.91實測值％C，56.1；H，5.3；N，6.7NMR(混合物或E+Z)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；1.72(dd，J＝6.1Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.55(d，J＝6Hz，1.6H)；4.68(m，2.4H)；5.75(m，2H)；6.63(d，t＝8Hz，1H)；7.0(m，2H)；7.38(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.86(dd，J＝3,8Hz，1H)；8.62(d，J＝3Hz，1H)，12.38(s，1H).c)由參考實施例2中的化合物制備。Mpt189-195℃MS(FAB+)405[M+H]+元素分析計算值％C，56,3；H，5.22；N，6.91實測值％C，56.3；H，5.3；N，6.6NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.14(t，J＝7Hz，3H)；1.8(s，3H)；3.63(q，J＝7Hz，2H)；4.45(s，2H)；4.98(bs，1H)；5.1(bs，1H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，1H)；7.03(d，J＝3Hz，1H)；7.38(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.92(dd，J＝8.3Hz，1H)，8.63(d，J＝3Hz，1H)；12.35(bs，1H).d)由參考實施例2中的化合物制備。MS(FAB+)433(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.11(t，J＝7Hz，3 H)；1.61(s，3H)；1.68(s，3H)；2.41(q，J＝7Hz，2H)；3.59(q，J＝7Hz，2H)；4 00(t，J＝7Hz，2H)，4.7(s，2H)；5.21(m，1H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)7.38(dd，J＝2.5，9Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.61(d，J＝2Hz，1H).e)由參考實施例2中的化合物制備。MS(FAB+)433(M+Na)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.09(t，J＝7Hz，3H)；1.72(s，3H)；1.75(s，3H)；3.55(m，2H)；4.61(m，4H)；5.55(m，1H)；6.4(d，J＝9Hz，1H)；7.00(m，2H)；7.35(dd，J＝3,9Hz，1H)；7.87(dd，J＝3.9Hz，1H)8.5(d，J＝3Hz，1H).f)由參考實施例2中的化合物制備。MS(FAB+)405(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7Hz，3H)；3.59(q，J＝7Hz，2H)；4.09(t，J＝6Hz，2H)；4.71(s，2H)；5.13(m，2H)；5.90(m，1H)；6.63(d，J＝9Hz，1H)；7.03(m，2H)；7.37(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)；7.91(dd，J＝2,9H，1H)；8.61(d，J＝2Hz，1H)；12.37(bs，1H).(2H，被溶劑掩蔽)g)由參考實施例2中的化合物制備。Mpt167℃MS431(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)；δ1.03(t，J＝7Hz，3H)；1.65(m，4H)；1.83(m，2H)；3.51(q，J＝7Hz，2H)；4.6(s，2H)；4.86(m，1H)；5.76(m，1H)；5.9(m，1H)；6.54(d，J＝9Hz，1H)；7.00(m，2H)；7.29(dd，J＝2.5，9Hz，1H)；7.83(dd，2.3Hz，9Hz，1H)8.52(d，2H).h)由參考實施例4中的化合物制備。Mpt94-100℃MS445(M+H)+元素分析計算值％C，59,3；H，5.7；N，6.3；實測值％C，58.8；H，5.7；N，6.0NMR(200MHz.DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.7(m，6H)1.95(m，13H)3.58(q，J＝7Hz，2H)；4.66(s，2H)；4.9(bs，1H)；5.56(bs，1H)；6.62(d，J＝9Hz，1H)7.07(m，2H)；7.37(dd，J＝2Hz，1H)；7.9(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.6(d，J＝2Hz，1H).i)由參考實施例4中的化合物制備。MS485(M+H)+NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(t，J＝7Hz，3H)；1.40(m，1H)；1.74(m，6H)；1.9(m，1H)；2.07(m，1H)；2.20(m，1H)；2.35(m，1H)；3.62(q，J＝7Hz，2H)；4.77(m，5H)；5.05(m，1H)；5.57(m，1H)；6.62(d，J＝9Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.44(m，1H)；7.94(m，1H)；8.65(m，1H)；12.35(bs，1H).j)由參考實施例4中的化合物制備。Mpt94-98℃MS(CI+)473(M+H)+元素分析計算值％C，60.9；H，6.17；N，5.92；實測值％C，60.8；H，6.2； N，6.1.NMR(250MHz.DMSO-d6)δ0.95(s，3H)；1.0(s，3H)；1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.45(m，1H)；1.69(s，3H)1.8(m，3H)；3.57(q，J＝7Hz，2H)；4.68(s，2H)；4.93(bs，1H)；5.5(bs，1H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.38(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.9(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.6(d，J＝2Hz，1H).k)由參考實施例2中的化合物制備。MS(CI+)459(M+H)+元素分析計算值％C，47,0；H，3.72；N，6.09；實測值％C，46.7；H，3.5； N，5.9.NMR(200MHz，DMSO-d6)；δ1.13(t，3H)；3.6(q，2H)；4.75(s，2H)；5.0(s，2H)；6.62(d，1H)；7.03(s.)7.05(d，J＝10Hz)和7.08(d，J＝2.6Hz)共3H)；7.42(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；8.60(d，J＝2.5Hz)；12.35(bs，1H).1)由參考實施例2中的化合物制備。MS(CI+)459[M+H]+元素分析計算值％C，47,0；H，3.72；N，6.09；實測值％C，47.2；H，3.2； N，5.8.NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝6.6Hz，3H)；3.6(q，J＝6.6Hz，2H)；4.75(s，2H)；4.9(s，1.7H)；6.63(d，J＝10Hz)；7.07(m，2H)；7.25(s，0.85H)；7.4(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；8.60(d，J＝2.6Hz)；12.35(bs，1H).m)由參考實施例6中的化合物制備。n)由參考實施例3中的化合物制備。o)由參考實施例4中的化合物制備。
Mp122.2-124.4℃MS(ESP+)406(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6，HOAc-d4)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)；1.73(s，3H)；3.63(q，J＝7Hz，2H)；4.5(s，2H)；4.81(s，2H)；4.93(s，1H)；5.03(s，1H)；6.93(d，J＝9Hz，1H)；7.03(d，J＝9Hz，1H)；7.08(d，J＝3Hz，1H)；7.33(dd，J＝3.9Hz，1H)；7.8(d，J＝9Hz，1H).
p)由參考實施例15的化合物制備。
MS(ESP+)392/394(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；3.17(q，2H)；4.64(m，2H)；4.83(s，2H)；5.25(m，1H)；5.42(m，1H)；6.05(m，1H)；7.0(d，1H)；7.1(m，2H)；7.40(dd，1H)；7.83(d，1H).
q)由參考實施例28的化合物制備。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.15(t，3H)；1.7(d，3H)；3.68(q，2H)；4.44(d，2H)；4.66(d，2H)；4.81(s，2H)；5.55-5.75(m，1H)；5.74-5.95(m，1H)；7.00(d，1H)；7.04-7.15(m，2H)；7.4(dd，1H)；7.82(d，1H).
實施例36-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸正丁酯(0.24g；0.5mmol)溶于甲醇(2ml)和THF(2ml)中，用1N氫氧化鈉水溶液(2ml)處理。所形成的溶液在室溫下放置1.5小時，蒸發(fā)至少量體積并將所產生的沉淀溶于水中，用乙酸酸化，得到膠粘沉淀。將其用二氯甲烷提取并干燥有機提取液，蒸發(fā)得到膠狀物。用乙醚研制，產生固體，經過濾和抽吸干燥后，得到標題化合物，為白色固體(0.16g，75％)。MS(+ve FAB)426.428(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1,15(t，J＝6.3Hz，3H)；3.7(q，J＝6.3Hz，2H)；4.82(s，2H)；4.88(s，2H)；5.55(d，J＝1.25Hz，1H)；5.75(d，J＝1.25Hz，1H)；7.07(d，J＝9.6Hz，1H)；7.12(d，J＝8.3Hz，1H)；7.15(d，J＝2.1Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；7.85(d，J＝9.6Hz，1H)；實施例42-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-甲酰胺將2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸(實施例7)(1.8g，5.1mmol)/四氫呋喃(40ml)用羰基二咪唑(1.8g，11mmol)處理，并在輕微回流下加熱4小時。冷卻混合物并加到0.88氨水溶液(60ml)內，室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)至少量體積。所得的白色固體用冰水稀釋，過濾，冷水洗滌，并風干，得到標題化合物，為白色固體(1.93g，100％)。
MS(CI+)350，352(M+H)+.
實施例55-[2-(N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基)-5-吡啶基]-四唑將2-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(參考實施例8)(0.40g，0.96mmol)在分子篩干燥過的N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液依次用疊氮化鈉(189mg，12.9mmol)和氯化三乙銨(208mg，1.49mmol)處理，并在120℃(油浴)下加熱混合物8小時。紅色溶液傾入冰水(12ml)中，用濃鹽酸酸化至pH1-2，用乙酸乙酯(x2)提取，并將合并的提取液用水(x2)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到淺紅色膠狀物(0.45g)，將膠狀物預吸附到硅膠(1.2g)上并通過MPLC純化，得到無色標題化合物，為膠狀物，隨后固化(135mg，31％)。
MS(ESP+)449，451(M+H)-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝6.7Hz，3H)3.65(q，J＝6.7Hz，2H)；4.78(s，2H)；4.82(s，2H)；5.57(d，J＝1.7Hz，1H)；5.78(d，J＝1.7Hz，1H)；6.85(d，J＝9.3Hz，1H)；7.08(d，J＝9.3Hz，1H)；7.11(d，J＝2.7Hz，1H)；7.42(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)；8.02(dd，J＝2，9.3Hz，1H)；8.7(d，J＝2Hz，1H).
實施例65-[2-(N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基)-5-吡啶基]-四唑氬氣氛下，將2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(參考實施例10)(0.45g，1.16mmol)/N-甲基吡咯烷酮(12ml)依次用疊氮化鈉(228mg，3.5mmol)和氯化三乙銨(251mg，1.8mmol)處理，并在120℃(油浴)下加熱攪拌7小時。所產生的紅色溶液傾入冰水(30ml)中，酸化并用乙酸乙酯(總計50ml)提取兩次。將合并的有機提取液用水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到棕色膠狀物，膠狀物通過MPLC純化，得到標題化合物，為灰白色泡沫物(150mg，30％)。
MS(ESP+)429，431(M+H)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝6.25Hz，3H)；1.9(s，3H)；3.73(q，J＝6.25Hz，2H)，4.64(s，2H)；4.87(s，2H)；5.08(s，1H)；5.2(s，1H)；6.91(d，J＝8.75，1H)；7.10(d，J＝8.3Hz，1H)；7.17(d，J＝2Hz，1H)；7.48(dd，J＝2，8.3Hz，1H)；8.16(dd，J＝2.8.75Hz，1H)；8.8(d，J＝2Hz，1H).
實施例72-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸將2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(參見實施例7)(10.2g，0.55mmol)在THF(3ml)和甲醇(5ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(2.7ml)處理并加熱至40℃反應24小時。減壓蒸除溶劑，殘留物用1N乙酸(2.7ml)處理，并過濾沉淀，水洗并風干，得到標題化合物(0.17g，92％)。
MS(FAB+)351(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.64(s，2H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；6.83(d，J＝9Hz，1H)；7.06(d，J＝2Hz，1H)；7.23(dd，J＝2,9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2,9Hz，1H)；8.59(d，J＝2Hz，1H).
實施例86-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例11)(0.36g，1.0mmol)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液用1N氫氧化鈉水溶液(4ml)處理并在室溫下放置1.5小時。蒸發(fā)反應物至少量體積，用水稀釋并用乙酸酸化。放置18小時后，過濾沉淀，用水和乙醚洗滌，風干，得到標題化合物，為白色固體(0.26g，71％)。
MS(ESP+)352/354(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝6.67Hz，3H)；3.68(q，J＝6.67Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.83(d，J＝8.34Hz，1H)；7.10(d，J＝8.34Hz，1H)；7.13(d，J＝2.33Hz，1H)；7.25(dd，J＝10.00，2.33Hz，1H)；7.83(d，J＝10.00Hz，1H)；實施例95-[6-(N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基)噠嗪基]-四唑將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例13)(0.52g，1.34mmol)/N-甲基吡咯烷酮(13ml)依次用疊氮化鈉(403mg，6.1mmol)和氯化三乙銨(537mg，3.9mmol)處理，并將混合物在氬氣氛下于120℃加熱攪拌7小時。將混合物傾入水中并酸化至大約pH2，隨后用乙酸乙酯提取兩次，將合并的有機提取液用水洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)，得到固體，固體通過MPLC純化并用1∶1的乙醚/乙酸乙酯混合物研制，得到標題化合物，為灰白色固體(275mg，48％)。
MS(ESP+)430，432(M+H)+NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝8.3Hz，3H)；1.77(s. 3H)；3.72(q，J＝8.3Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；7.00(d，J＝10.4Hz，1H)；7.22(d，J＝2.1Hz，1H)；7.25(d，J＝10.4Hz，1H)；7.40(dd，J＝10.4.2.1Hz，1H)；8.0(d，J＝10.4Hz，1H).
實施例105-[6-(N-(5-溴-2-(環(huán)己-2-烯基氧基)芐基)-N-乙基氨基)噠嗪3-基]-四唑采用與實施例9相似的方法，由參考實施例14中的化合物制備標題化合物，除通過MPLC純化得到膠狀物外，還將所得的膠狀物用二氯甲烷蒸發(fā)固化，隨后研制所得固體，過濾并用乙醚和乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物，為白色固體(43％)。
MS(ESP+)456，458(M+H)NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝6.7Hz，3H)；1.50-2.08(3xm，6H)；3.7(q，J＝6.7Hz，2H)；4.80(s，2H)；4.93(m，1H)；5.70-6.02(m，2H)；7.10(d，J＝10Hz，1H)；7.27(dd，J＝3.3，10.0Hz，2H)；7.40(dd，J＝8.3，3.3Hz，1H)；8.00(d，J＝10.0Hz，1H).
實施例11N-丙磺酰基-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(185mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)，二甲氨基吡啶(DMAP)(111mg，0.91mmol)和丙磺酰胺(68mg，0.55mmol)。混合物在氬氣氛下室溫攪拌過夜，隨后TLC(25％水/CH3CN)表明反應完全。將反應混合物直接裝到MPLC柱內(硅膠)，通過依次用5％EtOH/CH2Cl2和5％EtOH/0.5％AcOH/CH2Cl2洗脫，得到標題化合物，為透明油，經己烷研制后，得到無色粉末(110mg，47％)。
M.p.113.5℃MS511(M+H)+元素分析計算值％C，49.3；H，5.32；N，11.0實測值％C，49.1；H，5.3； N，10.6.
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)，1.2(t，3H)；1.8(m，5H)；3 4(m，2H)；3.7(q，2H)；4.55(s，2H)；4.90(s，2H)；4.95(s，1H)；5.1(s，1H)；7.0(d，1H)；7.1(m，5H)；7.4(m1H)；7.9(d，1H).
實施例12采用與實施例11類似的方法，制備下表中所列的化合物。
化合物編號 R1R2附注1CH2C(Me)＝CH2Pha2CH2C(Cl)＝CH2Phb3 -“- CH2CH2CH3c4
“ d5 -“- Ph e6CH2CH＝CH23，5-二甲基異噁唑-4-基 f7 -“- 5-乙酰氨基-1，3，4- g噻二唑-2-基附注a)由實施例2中的化合物制備，收率61％。M.p.162.5℃。MS545(M+H)+元素分析C24H25BrN4O4S·0.5H2O計算值 ％C，52.0；H，4.69；N，10.1實測值 ％C，51.7；H，4.4； N，9.8.NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.8(s，3H)，3.6(q，2H)；4.5(s，2H)；4.8(s，2H)；4.9(s，1H)；5.1(s，1H)；7.0(m，3H)；7.2(m，1H)；7.5(m，3H)；7.7(d，1H)；7.9(d，2H)，b)由實施例3中的化合物制備，收率61％。M.p.153.8℃，MS565(M+H)+元素分析計算值％C，48.8；H，3.92；N，9.9實測值％C，48.3；H，3.7； N，9.8.NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)3.65(q，2H)；4.75(s，2H)；4.8(s，2H)；5.5(m，1H)；5.75(m，1H)；7.1(m，3H)；7.5(m，4H)；7.75(d，1H)；7.9(m，1H)c)由實施例3中的化合物制備，收率30％。M.p.106.2℃，MS532(M+H)+元素分析計算值％C，45.2；H，4.55；N，10.5實測值％C，45.4；H，4.2； N，10.1.
NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)1.2(t，3H)；1.7(m，2H)；3.3(m，2H)；3.7(q，2H)；4.8(s，2H)；4.95(m，2H)；5.6(m，1H)；5.8(m，1H)；7 1(m，3H)；7.45(m，1H)；7.8(d，1H).d)由實施例16.1中的化合物制備，收率19％。M.p.105.2℃.元素分析C23H29BrN4O4S·1.5H2O計算值％C，48.9；H，5.6；N，9.9實測值％C，49.2；H，5.1；N，9.5.
NMR(MHz，DMSO-d6)δ；1.0(m，8H)；1.8(m，8H)；3.7(q，2H)；4.8(s，2H)；5.0(m，1H)；5.8(m，1H)；6.0(m，1H)；7.1(m，3H)；7 4(m，1H)；7.8(d，1H)。e)由實施例16.1中的化合物制備，收率28％。M.p.148.9℃，元素分析C26H27BrN4O4S·3.5H2ONMR(MHz，DMSO-d6)δ；1.1(t，3H)；1.8(m，6H)；3.6(q，2H)；4.7(s，2H)；4.8(m，2H)；5.7(m，1H)；5.9(m，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，1H)；7.55(m，3H)；7.7(d，1H)；7.9(m，2H).f)由實施例2中的化合物制備，收率80％。
MS(ESP-)550/552(M+H)+NMR(250MHz.，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)2.4(s，3H)2.6(s，3H)；3.6(q，2H)；4.62(m，2H)；4.86(s，2H)；5.25(m，1H)；5.39(m，1H)；6.0(m. 1H)；7.0(d，1H)；7.13(d，1H)；7.2(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.82(d，1H).
g)由實施例2中的化合物制備，收率50％。
MS(ESP-)；596/598(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)；2.23(s，3H)3.46(q，2H)；4.6(m，2H)；4.83(s，2H)5.23(m，1H)；5.35(m，1H)；6.00(m，1H)；7.05(d，1H)；7.25(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.57(d，1H)；8.05(d，1H)；12.85(bs，1H).
實施例13N-苯磺?；?2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-甲酰胺將2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸(200mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入二甲氨基吡啶(120mg，0.98mmol)，EDAC(1.41mg，0.74mmol)和苯磺酰胺(93mg，0.59mmol)。反應混合物在氬氣氛下室溫攪拌過夜，隨后TLC(5％MeOH/CH2Cl2)檢測表明反應完全。
加入稀鹽酸(1M，40ml)和水(40ml)，將反應混合物用二氯甲烷(3×90ml)提取。合并的有機層用水(40ml)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濃縮。通過MPLC純化(硅膠，2.5％EtOH/CH2Cl2至5％EtOH/CH2Cl2)，得到一透明油，用乙醚或己烷研制固化，得到標題化合物，為白色粉末(26％)，M.p.192.8℃MS544(M+H)+，566(M+Na)+元素分析計算值％C，55.2；H，4.81；N，7.72實測值％C，55.3；H，5.0； N，7.4.NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.8(s，3H)；3.6(q，2H)，4.55(s，2H)；4.8(s，2H)；5.0(s，1H)；6.6(d，1H)；7.0(m，2H)；7.3(dd，1H)；7.6(m，3H)；7.9(m，3H)；8.55(s，1H)實施例14按與實施例13類似的方法，制備下表中所列化合物。
化合物編號R1R2附注1CH2C(Me)＝CH2SO2CH2CH2CH3a2CH2C(Cl)＝CH2SO2Ph b3CH2C(Cl)＝CH2SO2CH2CH2CH3c附注a)由實施例2.14中的化合物制備，收率36％.M.p.125.5℃.MS510(M+H)+，532(M+Na)+NMR(MHz.DMSO-d6)δ1.0(t，3H)；1.15(t，3H)；1.7(m，2H)；1.8(s，3H)；3.45(m，2H)；3.6(m，2H)；4.55(s，2H)；4.75(s，2H)；5.0(s，1H)；5.1(s，1H)；6.6(d，1H)；7.0(m，2H)；7.4(m，1H)8.0(m，1H)；8.6(d，1H)；11.65(bs，1H)。b)由實施例1中的化合物制備，收率59％。M.p.192.4℃.MS564 (M+H)+，586(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；3.6(q，2H)；4.75(s，2H)；5.55(m，1H)；5.8(m，1H)；6.6(d，1H)；7.05(m，2H)；7.6(m，3H)；8.6(m，1H)；12.1(brs，1H)，c)由實施例1中的化合物制備，收率56％。M.p.145.4℃。MS530(M+H)+，553(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)1.2(t，3H)；1.8(m，2H)；3.5(m，2H)；3.7(q，2H)4.75(d，4H)；5.55(d，1H)；5.8(m，1H)；6.65(d，1H)7.0(m，2H)；7.4(m，1H)；8.0(m，1H)；8.6(d，1H).實施例15
6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺(843mg，2.4mmol)溶于DMF(15ml)，隨后在氬氣氛下，于10分鐘內將此溶液滴加到氫化鈉(192mg，2.88mmol，60％礦物油分散物)在DMF(15ml)和四甲基乙二胺(TMEDA，0.72ml，8mmol)中的懸浮液內。攪拌混合物1小時，爾后加入3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.47ml，5.59mmol)并將混合物加熱至100℃，在此溫度下反應16小時。使混合物冷卻至室溫，傾入水(150ml)中并用乙酸調節(jié)至pH5。含水混合物用乙酸乙酯(3×120ml)提取，并將合并的有機層用50％鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到淺黃色油。
將此產物通過MPLC純化(50％乙酸乙酯/己烷，硅膠)，得到6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺，為無色泡沫物(440mg，40％)。
MS405(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.3(t，3H)；1.8(s，3H)；3.8(q，2H)；4.4(s，2H)；4.8(s，2H)；5.0(m，1H)；5.1(m，1H)；5.6(brs，1H)；6.9(m，2H)；7.1(d，1H)；7.3(m，1H)；7.7(brs，1H)；7.9(d，1H).
將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基[噠嗪-3-甲酰胺(430mg，1.09mmol)溶于THF/甲醇(30ml，1∶1)，加入氫氧化鈉溶液(2.9ml，2M，5.8mmol)。加熱回流混合物72小時，隨后冷卻并蒸發(fā)。將殘留物溶于水(25ml)中，加乙酸調節(jié)至pH-4，攪拌溶液16小時，隨后過濾收集所形成的無色沉淀，水洗并真空干燥，得到標題化合物，為無色粉末(387mg，87％)。
MS406(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)；1.7(s，3H)；3.6(q，2H)；4.4(s，2H)；4.7(s，2H)，4.85(s，1H)；5.0(s，1H)；6.9(d，1H)；7.0(m，2H)；7.3(m，1H)；7.7(d，1H).
實施例16采用與實施例15類似的方法，制備下表中所列化合物。
化合物編號 R1MS 附注1 CH2C(Cl)＝CH3426(M+H)+a)2
432(M+H)+b)a)NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；3.6(q，2H)；4.75(s，2H)；4.85(s，2H)；5.5(m，1H)；5.75(m，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，2H)；7.8(d，1H).
b)NMR(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.7(m， 3H)；2.0(m，3H)；3.7(q，2H)；4.7(s，2H)；4.9(m，1H)；5.8(m，1H)；6.0(m，1H)；7.0(m，3H)；7.3(m，1H)；7.8(d，1H).
實施例17N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；?-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例2，化合物15)(187mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(133mg，0.69mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP)(113mg，0.92mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰胺(98mg，0.56mmol)。在氬氣氛下室溫攪拌混合物72小時，爾后用TLC(25％水/甲醇)檢測表明反應完全。將反應混合物直接裝入MPLC柱(硅膠)中，依次用2.5％乙醇/二氯甲烷和0.5％乙酸/2.5％乙醇/二氯甲烷洗脫，得到膠狀標題化合物，用己烷研制，形成標題化合物固體(98mg，38％)。
M.p.119.8℃.
MS(ESP+)564(M+H)+元素分析C22H26BrN5O5S計算值％C，48.9；H，4.64；N，12.4.
實測值％C，48.3，H，4.6；N，12.0.
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.8(m，2H)；2.35(s，3H)；2.65(s，3H)；3.7(q，J＝7 Hz，2H)；4.5(s，2H)；4.8(s，2H)；4.95(s，1H)；5.15(s，1H)；7.0(d，J＝8.5Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.4(dd，J＝2,8Hz，1H)；7.8(d，J＝8.5Hz，1H).
實施例18
6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺將N-乙基-5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐胺(參考實施例16)(13.8mg，50mM)，6-氯噠嗪-3-甲酰胺(7.9g，50mM)和二異丙基乙胺(20.0ml，115mM)在DMF(50ml)中的混合物回流攪拌16小時。冷卻混合物并用水(200ml)稀釋，得到一油狀物，放置使之沉淀出來(1小時)。潷去上清母液并將殘留的棕色膠狀物溶于二氯甲烷(250ml)，用2N鹽酸(100ml)洗滌。產物按下所述得到通過硅膠洗脫有機層，將溶劑調整成二氯甲烷/異丙醇(19∶1)，收集相關部分，合并并蒸發(fā)，得到標題化合物，為膠狀物(10.5g，58％)。MS(ESP+)361/362(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)；1.80(s，3H)，3.90(q，J＝7Hz，2H)，4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.98(s，1H)；5.10(s，1H)；7.00(d，J＝2Hz.1H)；7.05(d，J＝9Hz，1H)；7.14(d，J＝9Hz，1H)；7.28(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.47(broad s，1H)；7.87(d，J＝9Hz，1H)；8.10(寬峰，1H).
實施例196-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸將6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺(實施例18)(10.5g，29.3mol)和苛性堿液，40％w/v(10ml，100mmol)在乙醇(150ml)中的混合物攪拌回流16小時。減壓蒸除溶劑并將殘留物分配在2N鹽酸(70ml)和二氯甲烷(200ml)之間。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到棕色膠狀物(10.0g)。將此膠狀物再溶于乙醚(200ml)中，使之緩慢結晶12小時，得到標題化合物，為淺黃色固體(4.6g，45％)，m.p.130-131℃。MS(ESP+)362/264(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，7Hz，3H)，1.78(s，3H)，3.70(q，3＝7Hz，2H).4.55(s，2H)，4.85(s，2H).4.98(s，1H)，5.08(s，1H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)7.05(d，J＝8Hz.1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.27(dd，J＝2,8Hz，1H)；7.83(d，J＝9Hz，1H).
實施例20N-(2-(吡咯烷子基)乙磺?；?-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺將6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)(2.0g，5.5mmol)，2-(吡咯烷子基)乙基吡啶(20ml)，乙基二甲氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.8mmol)在含有5mlDMF的二氯甲烷(25ml)中的混合物于40℃下攪拌16小時。混合物用二氯甲烷(50ml)和水(50ml)稀釋，攪拌10分鐘，隨后分離有機層，水(50ml)洗并用無水硫酸鎂干燥。硅膠色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(1.2g，42％)。
MS(ESP+)522/524(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)；1.78(s，3H)；2.00(broad s，4H)，3.20(m，2H)；3.30(broad s，4H)；3.50(m，2H)；3.67(q，J＝7Hz，2H)；4.53(s，2H)；4.81(s，2H)；4.98(s，1H)；5.08(s，1H)；6.95-7.25(m，4H)；7.82(d，J＝8Hz，1H).
實施例21N-(2-(嗎啉代)乙磺?；?-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺采用與實施例20中所述類似的方法，通過6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)和2-(嗎啉代)乙磺酰胺反應，制備標題化合物(收率43％)。
MS(ESP+)538/540(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)；1.78(s，3H)；2.55(m，4H)；2.87(t，J＝6Hz，2H)；3.40(t，J＝6Hz，2H)；3.55(m，4H33.68(q，J＝7Hz，2H)；4.53(s，2H)4.83(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；6 97(d，J＝2Hz，1H)；7.03(d，J＝8Hz，1H)；7.12(d，J＝8Hz，1H)；7.25(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.86(d，J＝8Hz，1H).
實施例226-[N-(5-氟-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸采用與實施例1中所述的類似方法，由參考實施例17的化合物制備標題化合物(收率74％)，m.p.121-2℃。MS(ESP-)(M-H)-344NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.80(s，3H)；3.70(q，J＝7Hz，2H)；4.52(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.10(s，1H)；6.80(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.0-7.13(m， 3H)；7.83(d，J＝8Hz，1H)；元素分析
計算值％C，62.6；H，5.8；N，12.2實測值％C，62.7；H，5.9；N，11.9.
實施例236-[N-(5-氯-2-(環(huán)己烯-3-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸采用與實施例1所述類似的方法，由參考實施例18的化合物制備標題化合物。產物用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，并用乙醚和己烷研制(收率38％)。
MS(ESP+)388/390(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H)；1.70(m，3H)1.85(m，1H)；2.00(br s，2H)；3.65(q，2H)；4.75(s，2H)；4.90(br s，1H)；5.80(dd，1H)；5.94(dt，1H)；7.04(d，1H)；7.07(d，1H)；7.13(d，1H)；7.25(dd，1H)7.80(d，1H).
實施例24N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；?-6-[N-(5-氯-2-(環(huán)己烯-3-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺采用與實施例11所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(環(huán)己烯-3-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例23)和3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰胺制備標題化合物(收率22％)。
MS(ESP+)546/548(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.12(t，3H)；1.20(m，3H)；1.95(m，3H)；2.35(s，3H)；2.63(s，3H)；3.65(q，2H)；4.77(s，2H)；4.88(br s，1H)；5.77(dd，1H)；5.93(dt，1H)；7.02(d，1H)；7.10(d，1H)；7.12(d. 1H)；7.25(dd，1H)7.76(d. 1H).
實施例255-[6-(N-[5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]四唑向6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪(參考實施例19)/1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中加入疊氮化鈉(330mg，5.1mmol)和三乙胺鹽酸鹽(320mg，0.2mmol)，并在150℃下攪拌溶液3小時。加水(50ml)并將溶液用冰乙酸酸化至pH2。分離所產生的沉淀，并溶于二氯甲烷，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空除去溶劑，得到棕色油(140mg)。用乙醚研制，形成標題化合物的結晶(50mg，17％)。
MS(ESP+)386/388(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)；1.28(s，3H)；3.71(q，2H)；4.54(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(2，1H)；5.08(s，1H)；7.05(m，2H)；7.27(m，2H)；8.02(d，1H).
實施例26N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；?-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺采用與實施例11中所述的相似方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)(210mg，0.58mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰胺制備標題化合物。標題化合物通過柱色譜純化(洗脫劑5％丙-2-醇/二氯甲烷)(80mg，27％)。
MS(ESP+)520/522(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H)1.78(s，3H)；2.28(s，3H)；2.55(s，3H)；3.62(q，2H)；4.02(s，2H)；4.78(2.2H)；4.98(s，1H)；5.08(s，1H)；6.92(m，2H)；7.03(d，1H)；7.24(dd，1H)；7.81-(d，1H).
實施例27N-(三氟甲磺?；?-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺使用與實施例11中所述相似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)和三氟甲磺酰胺制備標題化合物(18％)。
MS(ESP+)493/495(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3H)1.80(s，3H)；3.65(q，2H)；4.55(s，2H)；4.83(s，2H)4.97(s，1H)；5.10(s，1H)；6.95(d，1H)7.02(m，2H)7.25(dd，1H)7.80(d，1H)。
實施例28N-(2-羧基苯基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺使用與實施例1中之一所述類似的方法，由N-(2-甲氧基羰基苯基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺制備標題化合物(19％)。
MS(ESP+)481/483(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3H)；1.79(s，3H)；3.73(q，2H)；4.53(s，2H)；4.88(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；6.98(d，1H0；7.03(d，1H)；7.20(m，3H)，7.62(td，1H)；7.97(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.81(d，1H)；12.86(s，1H).
實施例29N-(1-羧乙基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1基氧基)芐基)-N-乙基氨基[噠嗪-3-甲酰胺使用與實施例1中所述類似的方法，由N-(1-甲氧基羰基乙基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺制備標題化合物(15％)。
MS(ESP+)433/435(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.42(d，3H)；1.78(s，3H)3.69(q，2H)4.45(dt，1H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.98(s，1H)；5.10(s，1H)；6.97(d，1H)；7.04(d，1H)；7.17(d，1H)；7.83(d，1H)；8.73(d，1H).
實施例30N-(α-羧基芐基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯--基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺使用與實施例1中所述類似的方法，由N-(α-甲氧基羰基芐基)6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺制備標題化合物(13％)。
MS(ESP+)495/497(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，3H)；1.24(s，3H)；3.70(q，2H)；4.53(s， 2H)；4.83(s， 2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；5.55(d，1H)；7.45(m，9H)；7.81(d，1H)；8.89(d，1H實施例31N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；?-6-[N-(5-氯-2-烯丙氧基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺采用與實施例12中所述類似的方法，由相應的羧酸制備標題化合物，只是其中的純化采用柱色譜法進行，其中丙-2-醇，甲酸和二氯甲烷為洗脫劑，隨后再用乙醚研制(250mg，33％)。
MS(ESP+)506/508NMR(250MHz，DMSO-d6)d1.13(t，3H)2.27(s，3H)；2.58(s，3H)3.64(q，2H)；4.63(m，2H)；4.78(s，2H)；5.28(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.43(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)6.04(m，
1H)；6.95(d，J＝2Hz，1H)6.97(d，J＝8Hz，1H)；7.03(d，J＝8Hz，1H)7.24(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.79(d，3＝8Hz，1H).
實施例326-[N-(5-氯-2-烯丙氧基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺標題化合物采用與實施例18類似的方法制備(4.0g，35％)。
MS(ESP+)347/349(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)d1.16(t，3H)；3.67(q，2H)4.64(m，2H)；4.81(s，2H)；5.27(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.42(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)；6.04(m，1H)6.99(d，J＝2Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.13(d，J＝9Hz，1H)；7.25(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.41(br，s，1H)；7.82(d，J＝9Hz，1H)；8.06(br. s. 1H).
實施例336-[N-(5-氯-2-烯丙氧基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸采用與實施例19中所述類似的方法，由相應的酰胺(實施例32)制備標題化合物，只是其中的重結晶使用二氯甲烷/乙醚/己烷完成，隨后用乙醚研制(900mg，45％)。
MS(ESP+)348/350(MH+)NMR(250Mhz，DMSO-d6)d1.15(t，3H)；3.70(q，2H)；4.63(m，2H)；4.83(s，2H)；5.27(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.40(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)；6.04(m，1H)7.00(d，J＝2Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.10(d，J＝8Hz，1H)；7.26(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.83(d，J＝8Hz，1H).
實施例34N-(4-甲基噻唑-5-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺采用與實施例13中所述類似的方法，由實施例2中的化合物15制備標題化合物(收率54％)。
M.p. 127.8℃MS566(M+H)+，588(M+Na)-NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)1.8(s，3H)；2.35(s，3H)；3.7(q，2H)；4.5(s， 2H)；4.65(s，2H)；4.95(s，1H)；5.05(s，1H)；7.0(d，1H)；7.1(d，1H)；7.3(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.8(d，1H)；9.25(s，1H).
元素分析C22H24BrN5O4S2計算值％C，46.6；H，4.27；N，12.4
實測值％C，46.5；H，4.3；N，12.5.
實施例355-[6-(N-[5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]-2-硫代-2，3-二氫-1，3，4-噁二唑將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-碳酰肼(參考實施例26)(750mg，1.78mmol)溶于THF(25ml)和三乙胺(0.57ml，3.91mmol)中，接著加入硫光氣(0.1ml，1.96mmol)。在氬氣氛下室溫攪拌溶液3小時，然后真空除去THF，加水(75ml)，隨后滴加乙酸至混合物的pH為5。混合物用乙酸乙酯(3×200ml)提取并將合并的有機相用水和飽和鹽水(各100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到標題化合物，為膠狀物(1.7g)，隨后用MPLC純化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)，得到固體泡沫物(230mg.28％)。
MS462(M+H)+.484(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H)；1.56(s，3H)；3.70(q，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.95(s，1H)；5.1(s，1H)；7.0(d，1H)；7.15(d，1H)；7.17(d，1H)；7.37(dd，1H)；7.82(d，1H).
元素分析C19H20BrN5O2S·0.5H2O計算值％C，48.4；H，4.5；N，14.9實測值％C，48.0；H，4.3；N，14.6.
實施例362-[6-(N-[5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基]-N-乙基氨基)噠嗪-3-基]-1，3，4-噁二唑將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-碳酰肼(參考實施例26)(750mg，1.78mmol)溶于原甲酸三乙酯(10ml)，然后于170℃下攪拌5小時，真空除去過量原甲酸三乙酯，并將殘留物通過MPLC純化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)，得到膠狀物(390mg)，用乙醚/己烷研制，得到標題化合物，系固體(160mg，21％)。
M.p.90-92℃MS429(M+H)+
NMR(MHz， DMSO-d6)δ；1.12(t，3H)；1.75(s，3H)；3.70(q，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.95(s，1H)；5.08(s，1H)；7.0(d，1H)；7.15(d，1H)；7.23(d，1H)；7.42(dd，1H)； 8.05(d，1H)；9.67.(s，1H).
元素分析C19H20BrN5O2計算值％C，53.0；H，4.7；N，16.3實測值％C，53.4；H，4.8；N，16.0.
實施例376-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-磺酰胺將N-乙基-5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐胺(2.76g，10mmol)，3-氯噠嗪-6-磺酰胺[Archiv der Pharmazie(1966)299，646-650和EP專利96.004[(1.5g，7.8mmol)和乙基二異丙胺(10ml，57mM)在DMF(50ml)中的混合物在有回流冷凝器存在下于130℃攪拌16小時。減壓蒸除溶劑并將殘留物分配在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之中。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到棕色膠狀物(2.5g)。將此棕色膠狀物通過硅膠色譜純化，用0→20％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物，為黃色固體(600mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)；1.79(s，3H3；3.70(q，J＝7Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；7.0-7.3(m，4H)；7.43(s，2H)7.74(d，J＝8Hz，1H)。
MS(ESP+)；397/399(1×Cl)MH+實施例385-[6-(N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-乙基氨基)噠嗪-3-基]-3-羥基-2-甲基吡唑將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸乙酯(參考實施例29)(1.2g，2.5mmol)和N-甲基肼(0.13ml，2.5mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流16小時。減壓蒸除溶劑，殘留物分配到二氯甲烷和1N HCl(各50ml)之間，分離有機層并用無水硫酸鎂干燥。產物通過硅膠色譜純化，用甲醇(10％)/二氯甲烷洗脫，并用乙酸乙酯重結晶，得到白色粉未(500mg)，m.p.151-2℃。
MS(ESP+)458/460(M+H)+(1×Br)元素分析
計算值％C，55.0；H，5.3；N，15.3實測值％C，54.6；H，5.1；N，15.1.
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.80(s，3H)；3.58(s，3H)；3.65(q，J＝7Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.78(s，2H)；4.98(s，1H)；5.1(s，1H)；5.90(s，1H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.1(m，2H)；7.37(dd，J＝2,8Hz，1H)；7.77(broad d，J＝8Hz，1H)；11.05(broad s，1H)參考實施例12-[N-(5-溴-2-(2-氯烯丙氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯將2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯(參考實施例7)(0.73g，2mM)的DMF(12ml)溶液用碳酸鉀(0.83g，6mM)和2，3-二氯-1-丙烯(0.490g，44mM)處理。室溫攪拌反應48小時。減壓蒸發(fā)反應物。層析殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為白色固體(0.8g)。
MS(CI+)；439(M+H)+NMR(200MHz，CDCl)；δ1.23(t，3H)；3.63(q，2H)；3.87(s，3H)；4.62(s，2H)；4.80(s，2H)；5.47(m，1H)；5.55(m，1H)；6.45(d，1H)；6.75(d，1H)，7.17(d，1H)，7.32(dd，1H)；8.0(dd，1H)；8.82(d，1H).
參考實施例2采用與參考實施例1中所述類似的方法，利用合適的烷基化劑(其中X為離去基團)制備下表中所列化合物。
R X 附注-CH(Me)CH＝CH2Cla-CH2CH＝CHMe Clb-CH2C(Me)＝CH2Clc-CH2CH2CH＝C(Me)2Br-CH2CH＝C(Me)2Br-CH2CH2CH＝CH2Br
Brd-CH2C(Cl)＝CHCl(Z)Cle-CH2C(Cl)＝CHCl Cle，f(E∶Z-85∶15)附注aNMR(250MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)；1.45(d，J＝6Hz，3H)；3.64(q，J＝7Hz，2H)；3.87(s，3H)；4.76(m，3H)；5.21(m，2H)；5.9(m 1H)；6.4(d，J＝8Hz，1H)；6.75(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.14(m，1H)7.28(m，1H)；7.95(m，1H)；8.8(d，J＝3Hz，1H)bNMR(250MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)；1.75(m，3H)；3.64(q，J＝7Hz，2H)；3.87(s，3H)；[4.57(m)和4.63(m)共2H]；4.74(s，2H)；5.77(m，2H)；6.40(d，J＝8Hz，1H)；6.75(m，1H)；7.13(m，1H)；7.28(m，1H)；7.95(dd，J＝2.8Hz，1H)；8.82(d，J＝2Hz，1H)。cMS(CI+)414(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)；1.79(s，3H)3.63(q，J＝7H，2H)3.8(s，3H)；4.54(s，2H)4.97(bs，1H)5.1(bs，1H)；6.68(d，J＝9Hz，1H)；7.0(d，J＝8Hz，1H)；7.05(d，J＝3Hz，1H)；7.38(dd，J＝9Hz，1H)；7.38(dd，J＝9Hz，3Hz)；7.75(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.63(d，J＝3Hz，1H)，dMS(FAB+)445(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.8(m，6H)3.58；(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.7(s，2H)4.93(m，1H)；5.9(m，2H)；6.65(d，J＝7Hz，1H)；7.07(m，2H)；7.48(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.62(d，J＝2Hz，1H).eNMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；3.60(q，J＝7Hz，2H)；3.75(s，3H)；4.75(s，2H)；4.96(s，2H)；6.67(d，J＝9Hz，1H)；7.00(s，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.1(d，J＝3Hz，1H)；7.44(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)；7.93(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)；8.64(d，J＝3Hz，1H).fNMR(250MHz，DMSO-d6，E異構體)δ1.12(J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；4.75(s，2H)；4.90(s，1.6H)；6.66(d，J＝9Hz，1H)；7.08(m，2H)；7.25(s，0.8H)；7.42(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)；7.93(dd，J＝3H，8Hz)8.63(d，J＝3Hz，1H).
參考實施例32-[N-(5-溴-2-(2-甲基丁-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基-5-吡啶羧酸甲酯氬氣氛下，將2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯(參考實施例7)(0.4g，1.1mM)的THF(10ml)溶液用三苯膦(0.32g，1.2mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.34ml，0.38g，2.2mmol)處理。加入2-甲基丁-2-烯-1-醇(0.14g，1.6mmol)的THF(2ml)溶液。室溫攪拌反應60小時，蒸發(fā)反應物，殘留物溶于乙酸乙酯中，水洗。水層用乙酸乙酯提取兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯)，得到標題化合物，為淺黃色油(0.22g，45％)。MS(CI+)；433(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.63(d，J＝7Hz，3H)；1.68(s，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.46(s，2H)；4.75(s，2H)；5.69(m，1H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝9Hz，1H)；7.03(cd，J＝2Hz，1H)；7.35(dd，J＝2,9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.63(d，J＝2Hz，1H).
參考實施例4采用與實施例3所述類似的方法，利用合適的醇作為起始物質，制備下表中所列化合物。
ZR MS R1附注CH
(FAB+)459(M+H)+Me a)CH
(CI+)487(M+H)+Me b)CH
(CI+)499(M+H)+Me c)N-CH2C(Me)＝CH2Et d)N-CH2C(Me)＝CH2Bu e)a)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.63(d，J＝7Hz，3H)；1.68(s，3H)，3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.46(s，2H)，4.75(s，2H)；5.69(m，1H)，6.65(s，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝9Hz，1H)；7.03(s，J＝2Hz，1H)；7.35(dd，J＝2,9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2,9Hz，1H)；8.63(d，J＝2Hz，1H).b)NMR(250MHz，DMSO-d6)；δ0.95(s，3H)；1.0(s，3H)；1.10(t，J＝7H2，3H)，1.42(m，1H)；1.67(s，3H)；1.78(m，3H)，3.56(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.68(s，2H)；4.93(bs，1H)；5.5(s，1H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.47(dd，J＝2,9Hz，1H)，7.92(dd，J＝2,9Hz，1H)；8.63(d，J＝2Hz，1H).
c) NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)；1.48(m，1H)；1.7(m，6H)；1.8-2.4(m，4H)；3.56(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.77(m，4H)；5.14(m，1H)；5.7(m，1H)；6.69(d，J＝9Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.44(m，1H)；7.94(m，1H)；8.65(m，1H).
d)MS(ESP+)434(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)；1.32(t，J＝7Hz，3H)；1.78(s，3H)；3.7(q，J＝7Hz，2H)；4.33(q，J＝7Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.98(s，1H)；5.07(s，1H)；6,99(d，J＝8Hz，1H)；7.1(m，2H)；7.39(dd，J＝3,9Hz，1H)；7.43(d，J＝8Hz，1H)e)起始物質見參考實施例11中制備。
參考實施例54-羥基-3-甲基丁-2-烯0℃下，向氫化鋁鋰(0.47g，12.4mM)的THF(30ml)懸浮液中加入惕各酸(1.0g，10mM)的THF(20ml)溶液。溫熱反應至室溫并攪拌過夜。加入稀鹽酸驟冷終止反應，用乙酸乙酯提取三次。如此得到的4-羥基-3-甲基丁-2-烯無需進一步純化而直接用于隨后的步驟中(0.29g，30％)。
MS(EI+)86(M+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，6H)；3.8(bs，2H)；4.55(bs，1H).
參考實施例62-[N-(2-烯丙氧基-5-溴芐基)-N-乙基氨基[-5-吡啶羧酸甲酯將5-溴水楊醛(20.1g，100mM)的DMF(50ml)溶液用碳酸鉀(20.7g，150mM)和烯丙基溴(12.7g，10.5mM)處理。室溫下攪拌反應18小時。將反應物分配在乙酸乙酯/水之間。有機層用水洗滌四次，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，得到2-烯丙氧基-5-溴苯甲酸，為淺黃色油(10.0g，41％)。MS(CI+)241(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.74(M， 2H)；5.37(m，2H)6.1(m，1H)；7.20(d，J＝9Hz，1H)；7.76(m， 2H)； 10.3(s，1H).
將2-烯丙氧基-5-溴苯甲醛(5.27g，21.9mM)溶液用硼氫化鈉(0.415g，10.9mM)處理。室溫攪拌反應2.5小時，加水，減壓蒸除溶劑。酸化殘留物至pH1，隨后用乙酸乙酯提取兩次。合并有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到2-烯丙氧基-5-溴苯甲醇(5.12g，96％)，為白色固體。
MS(EI+)；242(M+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ4.5(s，2H)；4.55(m，2H)；5.15(bs，1H)；5.3(m，2H)6.02(m，1H)；6.9(d，J＝9Hz，1H)；7.35(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)7.47(d，J＝2Hz，1H).
將2-烯丙氧基-5-溴苯甲醇(5.12g，21.1mM)的二氯甲烷(25mL)溶液用三苯膦(6.15g，23.5mM)和四溴化碳(8.67g，26.13mM)處理。室溫攪拌反應過夜。減壓蒸除溶劑，如此得到的2-烯丙氧基-5-溴芐基溴無需純化而直接用于其后步驟中。
將氫化鈉(60％，0.909g，22.7mM)用己烷洗滌三次，隨后懸浮在DMF(10ml)中。滴加入2-乙基氨基-5-吡啶羧酸甲酯(4.02g，22.3mM)溶液，并在室溫下攪拌反應1小時。爾后加入2-烯丙氧基-5-溴芐基溴(21.1)溶液并于室溫下攪拌反應23小時。加水驟冷終止反應，用乙酸乙酯提取。有機層用水洗滌三次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷)得到2-[N-(2-烯丙氧基-5-溴芐基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯，為暗黃色油，該產物無需進一步純化而直接用于下步反應中。
參考實施例72-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基[吡啶-5-羧酸甲酯用乙胺(70％水溶液，500ml)處理6-氯煙酸(100g，0.63mol)。在高壓釜內密封反應物并加熱至170℃反應6小時。蒸發(fā)反應混合物，用濃鹽酸不完全中和并用冰乙酸調節(jié)pH至5。濾出固體產物并真空干燥18小時，得到6-(乙基氨基)煙酸(87.8g，84％)。
MS(CI+)＝167(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；6.45(d，J＝9Hz，1H)；7.25(brt，1H)；7.78(dd，J＝2.9Hz，1H)8.54(d，J＝2Hz，1H)11.6(brs，1H).
將6-(乙基氨基)煙酸(50g，0.3mol)在甲醇(500ml)中的懸浮液用濃硫酸(30ml)處理。加熱回流反應18小時，然后蒸發(fā)反應混合物，傾入冰水(1L)中壁掛用腦固體碳酸氫鈉調節(jié)至pH8(起泡)。含水混合物用乙酸乙酯(3×300ml)提取并合并有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到6-(乙基氨基)煙酸甲酯，為灰白色固體(45.5g，84％)。
MS(CI+)181(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；6.46(d，J＝9Hz，1H)；7.39(brt，1H)；7.80(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.56(d，J＝3Hz，1H).
將5-溴水楊醛(12.0g，59.7mmol)的DMF(50ml)溶液用碳酸鉀(16.5g，120mmol)和芐基溴(11.2g，65.6mmol)處理。室溫攪拌反應18小時，用乙酸乙酯稀釋并過濾。濾液用HCl(0.05M)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并將殘留物用己烷/乙醚研制。濾出產物，得到2-芐氧基-5-溴苯甲醛，為白色固體(15.8g，90％)，m.p.70-72℃。
MS(CI+)291(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)；7.5(m，6H)；7.9(m，2H)；10.41(s，1H).
用2.6g(68.8mmol)硼氫化鈉處理2-芐氧基-5-溴苯甲醛(14.5g，50.2mmol)的無水乙醇(250ml)溶液，攪拌反應并將反應溫度緩慢升至33℃。1小時后，蒸發(fā)反應混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯中并傾入到冰水(200ml)和1N HCl(25ml)混合物中。分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到2-芐氧基-5-溴苯甲醇，為淺黃色油(14.85g，定量)。
MS(CI+)292(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.52(d，J＝5Hz，2H)；5.12(s，2H)；5.17(t，J＝5Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.4(m，6H)；7.5(d，2H，1H).
將2-芐氧基-5-溴苯甲醇(14.75g，50.2mmol)的無水乙醚(150ml)溶液冷卻至4℃。滴加入PBr3(13.68g，50mmol)的無水乙醚(40ml)溶液，期間保持溫度低于10℃。隨后將反應溫熱至室溫并再攪拌1小時。反應物通過硅膠(200g)過濾。用乙醚洗滌硅膠以洗脫出所有產物。濾液用水(1×150ml)、碳酸氫鈉水溶液(1×150ml)和鹽水(1×150ml)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到2-芐氧基-5-溴芐基溴，為淺黃色油(15.2g，85％)，放置后結晶。
MS(EI+)354(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ84.65(s，2H)；5.2(s，2H)；7.05(d，J＝9Hz，1H). 7.4(m，6H)；7.66(d，J＝3Hz，1H).
將6-乙基氨基煙酸甲酯(15.2g，84.4mmol)的DMF(50ml)溶液冷卻至0℃并用氫化鈉(60％，75mmol)處理。攪拌反應1小時，加入2-芐氧基-5-溴芐基溴(25g，70.2mmol)的DMF(50ml)溶液。溫熱反應至室溫并攪拌18小時。加水驟冷終止反應，用乙酸乙酯提取(三次)。合并有機層，用水和鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到白色固體。用乙酸乙酯/己烷重結晶后，得到2-[N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(22.7g，71％)。
MS(CI+)；455/457(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.5(q.J＝7Hz.2H)；3.78(s.3H)；4.77(s，2H)；5.18(s.2H)；6.65(d.J＝9Hz.1H)；7.08(m.2H)；7.4(m，6H).7.9(dd.J＝2.9Hz，1H)；8.62(d.1H).
將2-[N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5羧酸甲酯(10.0g，22mM)的二氯甲烷(150ml)溶液用三氯化硼二甲硫復合物(40ml，2M，80mM)處理。室溫攪拌反應48小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液并分層。水層用二氯甲烷洗滌。合并有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到灰白色固體。層析灰白色固體(用乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(6.02g，75％)。
MS(CI+)365(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.66(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；7.2(dd，J＝2.9Hz。
JH)；7.93(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.64(d，J＝2Hz，1H)；10.13(s，1H).
參考實施例82-[(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶將2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基[吡啶-5-甲酰胺(實施例4)(1.0g，2.85mmol)懸浮在四氫呋喃(15ml)中，隨后在室溫下將此攪拌溶液用吡啶(0.46ml，0.46g，5.7mmol)和三氟乙酸酐(0.9ml，1.35g。6.4mmol)處理(反應輕微放熱)。溶液顏色變成黃色，將固體溶于THF。使溶液在室溫下放置過夜，然后再加入吡啶(0.46ml，5.7mmol)和TFAA(0.90ml，6.4mmol)，隨后再將反應放置過夜。蒸發(fā)混合物至少量體積，加入碳酸氫鈉飽和溶液并將混合物在室溫下攪拌30分鐘，蒸發(fā)至少量體積，濾出所形成的白色沉淀，水洗并風干，得到2-[N-(5-溴-2羥基芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶，為白色固體(1.0g，100％)。
MS(CI+)332，334(M+H)+將上步得到的氰基化合物(0.52g，1.56mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中先與碳酸鉀(650mg，4.7mmol)反應，隨后與2，3-二氯-1-丙烯(0.32ml，384mg，3.47mmol)反應。室溫攪拌混合物過夜，爾后蒸發(fā)至干。將殘留物預吸附到硅膠(1.5g)上，然后通過MPLC純化，得到標題化合物，為白色膠狀物(0.4g，63％)。
MS(ESP+)406，408(M+H)+.
參考實施例96-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸正丁酯將6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸正丁酯(參考實施例11)(0.28g，0.69mmol)在DMF(4ml)中用碳酸鉀(2.05mmol)和2，3-二氯丙-1-烯(168mg，140μl，1.4mmol)依次處理，隨后室溫攪拌反應過周末。蒸發(fā)反應混合物至干，將殘留物預吸附到硅膠(1.5g)上，通過MPLC純化，得到標題化合物，為無色膠狀物(0.24g，72％)。
MS(Cl+)482，484(M+H)+參考實施例102-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶將2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]吡啶-5-甲酰胺(實施例4)(1.93g，5.5mmol)懸浮在THF(30ml)中，隨后在室溫及攪拌下依次用吡啶(1.15g，14.25mmol，1.15ml)和三氟乙酸酐(3.4g，16mmol)處理。白色固體溶解并伴有輕微放熱。將所形成的溶液在室溫下放置過夜，然后蒸發(fā)混合物至少量體積，加入碳酸氫鈉飽和水溶液并室溫攪拌混合物30分鐘。再次蒸發(fā)混合物至少量體積并濾出所沉淀的白色固體，水洗并抽干(1.68g)。通過硅膠MPLC法純化此固體，得到2-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶，為白色固體(1.15g，63％)。
MS(CI+)332，334(M+H)+將上步所得的氰基化合物(0.52g，1.56mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中用碳酸鉀(0.65g，4.7mmol)和3-氯-2-甲基丙-1-烯依次處理，并于室溫下攪拌48小時。蒸發(fā)混合物至干，殘留物直接加到硅膠上通過MPLC純化，得到2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(0.45g，75％)，其后將其結晶。
MS(ESP+)386，388(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.76(bs，3H)；3.68(bq，2H)；4.53(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.06(s，1H)；7.0(d，1H)；7.18(m，2H)7.4(dd，1H)7.83(d，1H).
參考實施例116-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯將6-氯噠嗪-3-甲酰胺(參考實施例13，1至3段)(28.5g，0.18mol)在甲醇(200ml)中的懸浮液用乙胺水溶液(70％溶液，77ml)處理。加熱回流反應3.5小時。隨后冷卻反應至室溫并放置過夜。濾出沉淀，用少量水洗滌，干燥，得到6-(乙基氨基)噠嗪-3-甲酰胺，為粉紅色固體(8.9g)。[蒸發(fā)濾液至少量體積，用冷水(100ml)稀釋，有更多希望的固體被濾出，水洗并干燥(12.8g)，總收率(21.7g，72％)]。
將6-(乙基氨基)噠嗪-3-甲酰胺(21.7g，0.131mol)在正丁醇(109ml)和BF3.Et2O(54ml)中的溶液在空氣冷凝器(容許蒸發(fā)乙醚)存在下于120℃下加熱18小時。減壓蒸發(fā)反應物，將殘留物溶于冰水(400ml)中，在攪拌下用固體碳酸氫鈉中和。油狀沉淀物用含50ml甲醇的二氯甲烷(250ml)提取。用硫酸鎂干燥提取液并真空蒸發(fā)，得到稍具粘性的固體，用乙酸乙酯(-250ml)重結晶，得到6-(乙基氨基)噠嗪-3-羧酸丁酯，為灰白色固體(22.0g，75％)。
將上步得到的丁基酯(21g，0.094mol)的乙酸(400ml)懸浮液用4-溴苯酚(65.5g，0.378mol)和仲甲醛(3.15g，0.105mol)處理。將反應在100℃加熱4.5小時，再加入一份仲甲醛(6.3g，0.21mol)，于100℃加熱反應16小時。蒸發(fā)所形成的有色反應物，得到黑色油。色譜純化(洗脫劑乙醚/己烷)，得到快速洗脫出的物質，為棕色油。將此油溶于乙酸乙酯(～70ml)，于室溫下放置過夜，得到白色固體沉淀，過濾并用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯產物(12.3g，32％)。
參考實施例126-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯將6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例11)(0.28g，0.69mmol)在DMF(4ml)中用碳酸鉀(0.28g，2.05mmol)和2，3-二氯-1-丙烯(168mg，140μl，1.4mmol)依次處理，室溫攪拌混合物過周末。真空蒸發(fā)混合物至干，殘留物預吸附到1.5g硅膠上，通過MPLC純化，得到標題化合物，為無色膠狀物(0.24g，72％)。
MS(CI+)482，484(M+H)+參考實施例136-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1基氧基)芐基)-N乙基氨基]噠嗪-3-氰基噠嗪1.將6-氧代-1，6-二氫化噠嗪-3-羧酸(117.24g，)[參考英國專利856,409]，乙酸正丁酯(293ml)，正丁醇(410ml)和濃硫酸(5.9ml)的混合物加熱回流1小時。蒸除溶劑，殘留物用乙酸正丁酯洗滌，得到6-氧代-1，6-二氫化噠嗪-3-羧酸正丁酯(130.6g，79.6％收率)，mpt 79-80℃。
NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40(sextet，2H，J＝7.5Hz)，1.67(m，2H)，4.28(t，2H，J＝6.5Hz)，6.96(d，1H，J＝10Hz)，7.83(d，1H，J＝10Hz)，13.56(寬峰，1H).
2.向加熱回流著的磷酰氯(20ml)和乙腈(40ml)混合物中加入6-氧代-1，6-二氫化噠嗪-3-羧酸正丁酯(20g)的乙腈(80ml)溶液。加熱回流反應30分鐘，隨后冷卻，然后在劇烈攪拌下加到冰冷碳酸鉀(87.8g)的水(600ml)中。濾出產物，水洗并于60℃下干燥，得到6-氯噠嗪-3-羧酸正丁酯(17.5g，80％)，mpt 110-111℃。
NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.48(sextet，2H，J＝7.5Hz)，1.84(m，2H)，4.49(t，2H，3＝6.5Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，8.18(d，1H，J＝8.3Hz).
3.向冰浴冷卻的6-氯噠嗪-3-羧酸正丁酯(40g)的甲醇(280ml)溶液中通入過量氨氣。室溫攪拌混合物4小時，濾出所形成的殘留物，用甲醇(20ml)洗滌，干燥，得到6-氯噠嗪-3-甲酰胺(28.05g，95.5％收率)，mpt243-5℃。
NMR(DMSO-d6)δ7.96(broad，1H)，8.07(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.52(broad s，1H).
4.在30℃下，于1小時內將71.4ml芐基溴滴加到5-溴-2-羥基苯甲醛(100.5g)和碳酸鉀(207.5g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(500ml)混合物中。將混合物在35-40℃攪拌3小時。35℃下，在30分鐘內滴加入乙胺鹽酸鹽(57.1g)的甲醇(250ml)溶液，將混合物在35-40℃下攪拌3小時。隨后在35-40℃下，于2小時內加入硼氫化鈉(26.5g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(300ml)溶液，并將混合物于40-45℃下攪拌2小時。冷卻混合物(10℃)，用乙酸乙酯(200ml)稀釋并用2N HCl(3,500ml)酸化。濾出所產生的沉淀，用甲苯和40-60石油醚洗滌，于60℃真空干燥。殘留物按下所述純化在乙腈(140ml)和甲苯(700ml)的混合物中于80℃下攪拌30分鐘，冷卻至10℃，濾出產物，得到N-乙基，N-(2-芐氧基-5-溴芐基)胺鹽酸鹽(13.6g，76.7％收率)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，2.97(q，2H，J＝7.3Hz)，4.13(s，2H)，5.20(s，2H)，7.15(d，1H.J＝8.3Hz)，7.22-7.60(m，6H)，7.70(d，1H，J＝2.5Hz)，8.68(broad s，1H).
5.將N-乙基-N-(2-芐氧基-5-溴芐基)胺鹽酸鹽(87g)，6-氯噠嗪-3-甲酰胺(35g)和碳酸氫鈉(41g)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于115℃下加熱24小時，冷卻至20℃，在劇烈攪拌下加入水(1100ml)，利用外部冷卻維持溫度低于30℃。加入乙酸乙酯(725ml)，于20℃下攪拌混合物2小時。濾出沉淀，用40-60石油醚洗滌，于65℃下真空干燥，得到6-[N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-乙基氨基[噠嗪-3-甲酰胺(83g，84.7％收率)，mpt 171-172℃。
NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，3.66(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66(q，2H，J＝7.0Hz)4.85(s，2H)，5.19(s，2H)，7.07-7.16(m，3H)。7.30-7.51(m，7H)，7.79(d，1H，J＝9Hz)，8.10(寬峰，1H).
6.將6-[N-(2-芐氧基-5-溴芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺(3.24g，7.3mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液用三氯化硼二甲硫復合物(18.5ml，2M溶液)的二氯甲烷(37mmol)溶液處理，并室溫攪拌溶液6天?；旌衔镉眠^量碳酸氫鈉水溶液小心處理，至pH值大約為9。加入二氯甲烷，將有機層與水層分離開，用二氯甲烷洗滌水層。合并的有機提取液然后用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到粘性固體。將固體用乙醚(30ml)和甲醇(3ml)處理，并在室溫下放置過夜。過濾所產生的固體，用乙醚洗滌，吸干，得到6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺(1.34g，52％)。
將上步所得苯酚(1.73g，4.9mmol)在THF(30ml)中用吡啶(0.82ml，0.82g，10.2mmol)和三氟乙酸酐(1.61ml，2.42g，11.5mmol)依次處理?；旌衔镒兂砂稻G色并在室溫下放置過夜。然后蒸發(fā)混合物成膠狀物，用過量碳酸氫鈉水溶液處理并室溫下攪拌大約30分鐘。濾出所產生的紅色固體，水洗，吸干(1.8g)并通過MPLC純化，得到6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪，為白色固體(0.87g，53％)。
MS(ESP+)333，335(M+H)+將上步產物(0.52g，1.56mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中用碳酸鉀(0.65g，4.7mmol)和3-氯-2-甲基丙烯(340μl，314mg，3.47mmol)依次處理，并室溫攪拌過夜。
然后真空蒸發(fā)混合物，將殘留物預吸附到硅膠上進行MPLC純化，得到6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-3-氰基噠嗪。
MS(ESP+)387，389(M+H)+參考實施例146-[N-(5-溴-2-(環(huán)己-2-烯基氧基)芐基)-N-乙基氨基]-3氰基噠嗪采用與參考實施例13所述類似的方法，使用3-溴環(huán)己烯代替3-氯-2-甲基丙烯來制備標題化合物，得到淺黃色膠狀物(97％)。
MS(ESP+)413，415(M+H)+.
參考實施例156-[N-(5-溴-2-烯丙氧基芐基)-N-乙基氨基[噠嗪-3-羧酸乙酯采用與參考實施例3所述類似的方法，由6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸乙酯(實施例8)制備標題化合物。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.33(t，3H)；3.69(q，2H)4.84(q，2H)；4.62(bd，2H)；4 84(s，2H)；5.27(m，1H)；5.91(m，1H)；6.04(m，1H)7.00(d，1H)；7.1(m，2H)；7.4(dd，1H)；7.83(d，1H).
參考實施例16N-乙基-5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐胺將5-氯水楊醛(25.0g，0.16mol)，無水碳酸鉀(70.0g，0.5mol)，甲代烯丙基溴(27.0ml，0.27mol)和N-甲基吡咯烷酮(250ml)的混合物在有回流冷凝器存在下于60-70℃下攪拌回流16小時。冷卻混合物至20℃，用乙胺鹽酸鹽(40.0g，0.49mol)在200ml甲醇中的溶液小心處理(有泡沫產生)。完全加完之后，在20℃下攪拌混合物1小時，然后用硼氫化鈉(4.6g，0.12mol)和少量用于減少起泡的等份(-1.0ml)乙醚分批處理。將混合物于20℃攪拌1小時，并小心加入6N HCL(200ml)分解硼-胺復合物，如有必要，此分解在冷卻下進行。將混合物于20℃攪拌1小時，然后用2N NaOH堿化至pH10并用二氯甲烷(3×250ml)提取。合并的有機提取液用水(3×250ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到棕色油。將該油溶于異丙醇(200ml)，在攪拌下加入濃鹽酸(36％w/v，10ml)，將溶液在5℃攪拌2小時，濾出所形成的白色針狀結晶，用異丙醇和乙醚洗滌，得到標題化合物的鹽酸鹽(18.0g，41％)。
M.p.135-136℃MS(CI+)240/242(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝6Hz，3H)，1.80(s，3H)，2.93(q，J＝6Hz，2H)，4.07(s，2H)；4.54(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8H.，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，9.47(s，2H).
元素分析計算值％C，56.5；H，6.9；N，5.1；Cl，25.7；實測值％C，56.7；H，6.9；N，5.0；Cl，25.5.
參考實施例17
6-[N-(5-氟-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯將6-乙基氨基噠嗪-3-羧酸丁酯(見參考實施例13中所述)(10.0g，44.8mmol)和仲甲醛(1.7g，56.6mmol)在TFA(100ml)中的混合物于50-60℃下攪拌1小時，直至形成透明溶液。冷卻溶液至室溫，用4-氟苯酚(5.6g，50.0mmol)處理，攪拌16小時并減壓蒸發(fā)。將殘留物分配在冰水(200g)和二氯甲烷(200ml)之間，有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到黃色膠狀物。硅膠色譜純化，用10％乙醚/二氯甲烷洗滌，得到固體，用乙醚重結晶后，得到6-[N-(5-氟-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯，為淺粉色針狀結晶(2.2g)。
MS(ESP+)348(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7Hz，3H)1.27(t，J＝7Hz，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；3.72(q，J＝7Hz，2H)；4.30(t，J＝7Hz，2H)；4.77(s，2H)6.73-7.90(m，3H)；7.10(d，J＝8Hz，1H)；7.83(d，J＝8Hz，1H)9.83(s，1H).
采用與參考實施例1所述類似的方法，由6-[N-(5-氟-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯制備標題化合物(收率95％)。
NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝8Hz，3H)；1.28(t，J＝7Hz，3H)；1.50(m，2H)；1.80(m，2H)；1.85(s，3H)；3.80(q，J＝6Hz，2H)；4.40(t，2H)；4.45(s，2H)；4.85(s，2H)；5.00(s，1H)；5.10(s，1H)；6.67(d，J＝8Hz)；7.83(d，J＝8Hz，1H).
參考實施例186-[N-(5-氯-2-(環(huán)己烯-3-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯采用與參考實施例1所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(參考實施例20)制備標題化合物，其中所不同的是反應混合物在50℃反應80小時，而且在用色譜法純化時所用的洗脫劑為10％乙醚/二氯甲烷。
MS(ESP+)444/446(M+H)-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，3H)；1.15(t，3H)；1.45(m，2H)；1.70(m，5H)；1.90(m，1H)；2.04(m，2H)3.66(q，2H)；4.30(t，2H)；4.77(s，2H)；4.93(br s，1H)；5.83(dd，1H)；5.95(dt，1H)；7.05(d，1H)；7.08(d，1H)；7.1 3(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.82(d，1H).
參考實施例196-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基-3-氰基噠嗪0℃下，向6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺(實施例8)(210mg，0.6mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.5ml，0.6mmol)，攪拌混合物60小時(期間隨著冰熔化，溫度逐漸回復至室溫)。將溶液傾入2N鹽酸(50ml)/冰中，產物用乙醚(200ml)提取，水(3×200ml)洗，用無水硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到標題化合物，為棕色膠狀物(260mg)，產物未進一步純化。
參考實施例206-[N-(5-氯-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯采用與參考實施例1所述類似的方法，由6-(乙基氨基)噠嗪-3羧酸丁酯和4-氯苯酚制備標題化合物，只是其中向反應混合物中加入0.4當量三氟乙酸。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，3H))；1.17(t，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；3.7(q，2H)；4.28(t，2H)；4.75(s，2H)；6.85(d，1H)；6.97(d，1H)；7.1(m，2H)；7.82(d，1H)；10.1(bs，1H).
參考實施例21N-(2-甲氧基羰基苯基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺使用與實施例11中所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)制備標題化合物。
M.S.(ESP+)495/497(MH+).
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.24(t，3H)；1.78(s，3H)；3.73(q，2H)；3.90(s，3H)；4.55(s，2H)；4.88(s，2H)；4.97(s，1H)；5.10(s，1H)；6.97(d，1H)；7.07(d，1H)；7.22(m，3H)；7.68(td，1H)；7.97(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.83(d，1H).
參考實施例22N-(l-甲氧基羰基乙基)-6-N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺用與實施例11所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)制備標題化合物，只是標題化合物未通過柱色譜純化。
M.S.(ESP+)447/449(MH+).
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)；1.43(d，3H)；1.78(s，3H)；3.65(s，3H)；3.71(q，2H)；4.55(m，1H)；4.56(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；7.00(d，1H)；7.05(d，1H)；7.16(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.82(d，1H)；8.95(d，1H).
參考實施例23N-(α-甲氧基羰基芐基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-甲酰胺使用與實施例11中所述類似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例19)制備標題化合物，產物通過柱色譜純化(洗脫劑；2％iPrOH/二氯甲烷)。
MS(ESP+)509/511(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.15(t，3H)；1.78(s，3H)；3.67(s，3H)；3.69(q，2H)；4.53(s，2H)；4.84(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；5.69(d，1H)；6.97(d，1H)；7.04(d，H)；7.17(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.38(m，5H)；7.83(d，1H)；9.03(d，1H).
參考實施例24N-乙基5-氯-2-烯丙氧基芐胺標題化合物采用類似參考實施例16的方法制備，只是其中使用二甲基甲酰胺作為溶劑，并使用烯丙基溴作為烷基化劑替代甲代烯丙基氯。而且產物以游離堿(非鹽酸鹽)形式分離得到(14.8g，67％)。
MS(CI+)226/228(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ；1.04(t，3H)；2.57(q，2H)；3.68(s，2H)；4.58(m，2H)；5.29(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.40(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)；6.04(m，1H)；6.95(d，J＝8Hz，1H)；7.19(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；7.38(d，J＝2Hz，1H).
參考實施例254-甲基噻唑-5-基磺酰胺將2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺(100mg)溶于水合肼(1.1ml)中，并于室溫下攪拌2小時。加入20ml水，隨后用乙酸乙酯(5×50ml)提取混合物。蒸發(fā)合并的有機液，與甲苯共沸蒸餾，并通過MPLC純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺，為蠟狀固體(170mg，46％)。
MS192(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ2.3(s，3H)；7.25(brs，2H)；7.4(brs，2H).
30分鐘內，將上面所得的2-氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺(150mg，0.78mmol)的THF(5.5ml)中的溶液加到加熱回流著的亞硝酸戊酯(0.23ml，1.56mmol)溶液中。加熱回流混合物3小時，隨后再加入一份亞硝酸戊酯(0.5ml)并將反應混合物進一步加熱16小時。冷卻混合物并蒸發(fā)至干，殘留物通過MPLC純化(5-10％乙醇/二氯甲烷)，得到標題化合物，為淺棕色蠟狀固體(40mg，29％)。
MS179(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ；2.6(s，3H)；7.8(d，2H)；9.1(brs，1H).
參考實施例266-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-碳酰肼將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯(實施例4)(4.3g，9.3mmol)溶于含有水合肼(17ml，330mmol)的乙醇(170ml)中，加熱回流16小時。真空除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯/水(各200ml)處理。分出有機相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)再提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機相并真空濃縮，得到標題化合物，為一油狀物，隨后放置結晶(3.66g，94％)。
MS；420(M+H)-，442(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H)；1.56(s，3H)；3.67(q，2H)；4.85(brs，2H)；4.52(s，2H)；4.82(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；6.97(d，1H)；7.1(m，2H)；7.37(dd，1H)；7.77(d，1H)；9.8(s，1H).
參考實施例276-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸乙酯將6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(參考實施例8)(6.5g)懸浮在乙醇(30ml)中，小心地用濃硫酸(1.5ml)處理。加熱回流反應過夜，隨后蒸除有機溶劑。殘留物分配到乙酸乙酯/水中，有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物，為棕色固體(5.86g)。
M.S.(ESP)+；380(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)1.33(t，3H)；3.7(q，2H)；4.35(q，2H34.76(s，2H)6.8(d，1H)；7.1(m，2H)7.26(dd，1H)；7.83(d，1H)；10.19(br s，1H)參考實施例286-[N-(5-溴-2-(丁-2-烯基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯采用與參考實施例9中所述類似的方法，由6-[N-(5-溴-2-羥基芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸丁酯制備標題化合物(2∶1 E.Z混合物)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，3H)1.15(t，3H)；1.4(m，2H)；1.7(bm，5H)；3.69(q，2H)；4.3(t，2H)4.52和4.66(2d，共2H)；4.81(s，2H)；5.7(m，2H)；7.0(d，1H)；7.07(d，1H)；7.13(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.82(d，1H)。
參考實施例296-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基噠嗪-3-羧酸乙酯氬氣氛下，將6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)芐基)-N-乙基氨基]噠嗪-3-羧酸(實施例2，化合物15)(2.1g，5.2mmol)和羰基二咪唑(1.0g，5.9mmol)的混合物在無水THF(25ml)中于40-50℃下攪拌1小時。將所得溶液加到烯醇鎂[由丙二酸乙酯鉀(1.1g，6.5mmol)，三乙胺(1.2ml，8.6mmol)和無水氯化鎂(0.7g，7.4mmol)在乙腈(40ml)中的混合物通過在氬氣氛中于20-25℃下攪拌2小時制得]溶液內。
混合物在25℃下攪拌16小時，隨后回流30分鐘，冷卻并減壓蒸發(fā)。殘留物分配到二氯甲烷(10ml)和2N HCl(100ml)之中。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥并通過硅膠板過濾，用乙醚沖洗。蒸發(fā)合并的濾液，得到標題化合物，為無色膠狀物(1.2g)。
權利要求
1.式I化合物或其化學上可能的-NR2的N-氧化物；或化學上可能的含硫環(huán)的S-氧化物；或它們的可藥用鹽或可在體內水解的酯或酰胺
其中A為任選取代的下述基團苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少兩個相鄰環(huán)碳原子的噻二唑基；其條件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OD基團在環(huán)碳原子上的位置彼此處于1，2關系，而且位于-OD連接基鄰位(相對于-CHR3NR2-連接基則因此處于3位)的環(huán)原子則未被取代；B為任選取代的下述基團苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基；R1在B環(huán)上的位置與-CH(R3)N(R2)-連接基處于1，3或1，4-關系，并且為羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，異羥肟酸，磺酸，或者R1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-C6烷基，以及Ra1為氫，C1-C6烷基(被鹵素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元雜環(huán)基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，5-或6-元雜環(huán)基，或5-或6-元雜芳基，或者Ra和Ra1與它們所連接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸殘基或其酯；或者R1為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-6烷基(被鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)，C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不在1-位上)，C2-6炔基(條件是三鍵不在1位上)，5-或6-元雜環(huán)基-C1-3烷基，5-或6-元雜芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元雜環(huán)基，5-或6-元雜芳基或苯基；其中Ra1中的任一雜環(huán)基或雜芳基任選地被鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，雜環(huán)基或雜芳基均任選地被下述基團取代鹵素，三氟甲基，硝基，羥基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基(p為0，1或2)，C1-6烷基氨基甲?；珻1-4烷基氨基甲?；?，二(C1-4烷基)氨基甲?；?，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷?；?N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺?；?，C1-4烷基氨基磺?；?，二(C1-4烷基)氨基磺?；?，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷?；柞；?C1-4烷基，羥基亞氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亞氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲?；被?；或者R1為式-SO2N(Rc)Rc1基團，其中Rc為氫或C1-4烷基，而Rc1為氫或C1-4烷基；或者R1為式(IA)，(IB)或(IC)基團
其中X為CH或氮，Y為氧或硫，Y’為氧或NRd，以及Z為CH2，NRd或氧，其條件是環(huán)氧原子數不超過1個，而且至少有兩個環(huán)雜原子，并且其中的Rd為氫或C1-4烷基；R2為氫；C1-6烷基，該基團可任選地被羥基，氰基或三氟甲基取代；C2-6鏈烯基(條件是雙鍵不位于1-位上)；C2-6炔基(條件是三鍵不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3為氫，甲基或乙基；D為氫，任選取代的5-7元含有一個雙鍵的碳環(huán)，被任選取代的5-7元含有一個雙鍵的碳環(huán)取代的C1-3烷基，或者D為式-(CH2)nCH(R4)C(R5)＝C(R6)R7基團，其中R4為氫，甲基或乙基；R5為氫，甲基，溴，氯，氟或三氟甲基；R6為氫，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；R7為氫，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；n為0或1；其中不包括下述化合物4-[5-羧基-2-羥基芐基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羥基芐基氨基]苯甲酸，5-[2-羥基芐基氨基]-2-羥基苯甲酸，3-[2，5-二羥基芐基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羥基芐基氨基]苯甲酰胺，3-[2-羥基芐基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羥基芐基氨基]-2-羥基苯甲酸，4-[2-羥基芐基氨基]-2-羥基苯甲酸和4-[2-羥基芐基氨基]苯甲酸。
2.根據權利要求1的化合物，其中A為可任選取代的苯基。
3.根據權利要求1或2中任一項的化合物，其中R3為氫。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R2為氫，甲基，乙基或丙基。
5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中B為可任選取代的下述基團吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，噠嗪基或噁唑基。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R1為羧基，氨基甲?；蛩倪蚧蛘逺1為式-CONRaRa1基團，其中Ra為氫或C1-6烷基，Ra1為羥基任選取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1為式-CONHSO2Rh基團，其中Rb為任選取代的C1-6烷基，苯基或5-或6-元雜芳基。
7.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R1為羧基，四唑或式-CONHRa1基團，其中Ra1為吡啶基甲基或羥基任選取代的C1-4烷基，或為式-CONHSO2Rb基團，其中Rb為C1-4烷基，3，5-二甲基異噁唑-4-基或5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中A被下述基團取代鹵素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲?；?，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C1-4烷?；被?，C1-6烷基S(O)p-，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，C1-6烷酰基，C1-4烷氧基亞氨基C1-4烷基或羥基亞氨基C1-4烷基。
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中B被下述基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、硝基、羥基、C-6烷氧基或氰基，或者B為未取代的(與式(I)中所述的不同)。
10.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其中D為氫。
11.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其中D為含有一個雙鍵的5-6元碳環(huán)(任選地被甲基取代)，被含一個雙鍵的5-6元碳環(huán)(該碳環(huán)任選地被甲基取代)取代的甲基，或為式-CH2C(R5)＝C(R6)R7基團，其中R5，R6和R7的定義同權利要求1。
12.根據權利要求1的化合物，所述化合物為實施例1至38中任一個的化合物或它們的可藥用鹽。
13.一種藥物組合物，其中包括權利要求1至12中任一項的化合物和可藥用載體。
14.一種解除疼痛的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量權利要求1中所述的式(I)化合物。
15.制備權利要求1的化合物的方法，該方法包括脫保護式(III)化合物
其中R9為權利要求1中所定義的R1或被護的R1，R10為權利要求1中所定義的R2或被護的R2，R3，n，A，B和D的定義同權利要求1，任何任選存在的取代基都可任選地被保護，而且至少存在一個保護基；隨后如果需要i)形成可藥用鹽；ii)形成在體內可水解的酯或酰胺；iii)將一種任選的取代基轉化成另一種任選的取代基。
16.制備權利要求1的化合物或權利要求15所述的式(III)化合物的方法，該方法包括a)當B為活化雜環(huán)且R10為氫或C1-6烷基時，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應
或b)將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應
或c)將式(VIII)化合物中的X2轉化成R9
或d)當R10不為氫時，使式R10X3化合物與式(IX)化合物反應
或e)使式(X)化合物與式(XI)化合物反應
或f)使式(XII)化合物與式(XVIII)化合物反應
或g)使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應
其中R3，R9，R10，A，B，D和n的定義同權利要求15；X和X1為離去基團，X2為R9的前體，X3為離去基團，X4為可除去的活化基團，X5為離去基團，X6為活化基團以及X7為鹵素或活化的羥基基團；隨后如果需要，則i)除去任何保護基；ii)形成可藥用鹽；iii)形成在體內可水解的酯或酰胺；iv)將任選的取代基轉化成另外的任選取代基。
17.權利要求15所述的式(III)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和其化學上可能的－NR
文檔編號C07D213/80GK1193966SQ9619639
公開日1998年9月23日 申請日期1996年6月17日 優(yōu)先權日1995年6月20日
發(fā)明者G·A·布雷奧特 申請人:曾尼卡有限公司