專利名稱：取代的苯甲?；遥渲苽浞椒?，作為藥物或診斷劑的應(yīng)用以及含有此化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)式I的苯甲?；壹捌渌幚韺W(xué)上可接受的鹽，
其中取代基R(1)，R(2)和R(3)中至少有一個是R(6)-C(OH)2-；R(6)為具有1，2或3個C-原子的全氟烷基，是直鏈的或分枝的；和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為氫，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，具有3，4，5或6個C-原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者是被由F，Cl，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x為零，1或2；R(7)為氫或甲基；R(8)和R(9)相互獨(dú)立為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，異喹啉基或咪唑基通過C或N被結(jié)合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)為-CfH2f-(C3-C8)-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f為零，1或2；R(11)和R(12)相互獨(dú)立的如R(10)所定義的，氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，具有1，2或3個C-原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OR(13)，NR(14)R(1 5)，-(CH2)n-(CF2)o-CF3；R(13)，R(14)和R(15)相互獨(dú)立為氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；n為零或1；o為零，1或2。
優(yōu)選的是化學(xué)式I化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中取代基R(1)，R(2)，和R(3)中至少有一個是CF3-C(OH)2-；和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為氫，F(xiàn)，Cl，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，具有3，4，5或6個C-原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x為零，1或2；R(7)為氫或甲基；R(8)和R(9)相互獨(dú)立為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基，其中喹啉基，異喹啉基或咪唑基通過C或N被結(jié)合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)為-CfH2f-(C3-C8)-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f為零或1；R(11)和R(12)相互獨(dú)立的如R(10)所定義的，氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，具有1，2或3個C-原子的烷基，F(xiàn)，Cl，OH，甲氧基，NH2，-(CF2)o-CF3；o為零或1。
以完全特別優(yōu)選的化學(xué)式I化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)為CF3-C(OH)2-；R(2)和R(3)相互獨(dú)立為氫，F(xiàn)，Cl，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5或6個C-原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(2)和R(3)相互獨(dú)立為-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；R(7)為氫或甲基；R(8)和R(9)相互獨(dú)立為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(2)和R(3)相互獨(dú)立為苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基，其中喹啉基，異喹啉基或咪唑基通過C或N被結(jié)合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(2)和R(3)相互獨(dú)立為-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)為-CfH2f-(C3-C8)-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f為零或1；R(11)和R(12)相互獨(dú)立的如R(10)所定義的，氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，具有1，2或3個C-原子的烷基，F(xiàn)，Cl，OCH3，-CF3。
所描述的烷殘基可以是直鏈的也可以是分枝的。
此外本發(fā)明涉及化合物I的一個制備方法，其特征在于，將化學(xué)式II的一個化合物與胍反應(yīng)，
其中R(1)至R(5)具有已說明的意義，和L是一個容易親核取代的離去基團(tuán)，并且必要時將其轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)上可以耐受的鹽。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一個烷氧基，優(yōu)選是一個甲氧基，一個苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，一個氮雜環(huán)，優(yōu)選是1-咪唑基，是適合用已熟知的方法由基礎(chǔ)的羧酰氯(化學(xué)式II，L＝Cl)得到，而這個化合物又可以用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酸(化學(xué)式II，L＝OH)比如與亞硫酰(二)氯制出。
除了化學(xué)式II(L＝Cl)的羧酰氯外化學(xué)式II的其它活化了的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎(chǔ)的苯甲酸衍生物(化學(xué)式II，L＝OH)制出，例如具有L＝OCH3的化學(xué)式II的甲酯用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理，化學(xué)式II的咪唑化物用碳酰二咪唑處理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]，混合的酐II用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下在一個惰性溶劑中。也可以用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓2-四氟硼酸鹽(“TOTU”)激活苯甲酸[Weiss and Krommer，Chemiker Zeitury98，817(1974)]。一系列制備活化了的化學(xué)式II羧酸衍生物的適合方法是在引用文獻(xiàn)J.Manch，Advanced Organic Chemistry，ThirdEdition(John Wiley&Sons，1985)，350頁中有說明。
化學(xué)式II的活化了的羧酸衍生物與胍轉(zhuǎn)化是用已知的方法在一種質(zhì)子或非質(zhì)子的極化的但是惰性的有機(jī)溶劑中來完成。對此在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍轉(zhuǎn)化時甲醇、異丙醇或者THF(四氫呋喃)從20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)證明是適用的?；衔颕I與無鹽的胍的大多數(shù)轉(zhuǎn)化作用是適合在非質(zhì)子惰性的溶劑中如THF，二甲氧基乙烷，二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行。并且在II與胍的轉(zhuǎn)化中水也可以在一種堿例如NaOH的應(yīng)用下作為溶劑被利用。
當(dāng)L＝Cl時，適合加入一種酸中和劑(Surefnger)，例如以過量的胍的形式來結(jié)合氫鹵酸。
一部分化學(xué)式II的基礎(chǔ)的苯甲酸衍生物是已知的并且在文獻(xiàn)上已有說明，化學(xué)式II的不熟悉的化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)上已知的方法制備。所得到的苯甲酸衍生物首先用氫氧化鈉水溶液轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雙-羥基化合物然后根據(jù)上述程序變形的一種轉(zhuǎn)化為按本發(fā)明的化合物I。
一些取代基的導(dǎo)入是通過文獻(xiàn)上已知的方法來完成即芳基鹵化物或者芳基triflaten與例如有機(jī)錫烷，有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或者有機(jī)銅化合物或有機(jī)鋅化合物的鈀-傳遞的交叉偶合作用。
一些取代基導(dǎo)入到芳香物質(zhì)上是通過文獻(xiàn)上已知的親核取代的方法來完成。
苯甲?；襂一般為弱堿，可以結(jié)合酸形成鹽。作為酸加成鹽所有藥理學(xué)上適合的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物，特別是鹽酸化物，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。
化合物I是被取代的?；?。?；业淖钪匾拇硎沁拎貉苌锇甭?氯吡胺咪)，它作為節(jié)省鉀的利尿藥在治療上得到應(yīng)用。許多其它氨氯類化合物在文獻(xiàn)中作了描述，如二甲基氨氯或乙基異丙基氨氯。
氨氯R′，R”＝H二甲基氨氯R′，R”＝CH3乙基異丙基氨氯R′＝C2H5，R”＝CH(CH3)2此外一些研究表明，氨氯具有抗心律失常的特性(Circulation79，1257-63(1989))。但是并不主張將它廣泛的作為抗心律失常藥來應(yīng)用，因?yàn)檫@種效果不是很顯著并且伴有降低血壓和促進(jìn)尿食鹽排泄的作用而這些副作用在心律失常的治療中是不希望的。
氨氯的抗心律失常作用在分離的動物心臟的實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)(Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(book of abstracts)。例如在大鼠心臟發(fā)現(xiàn)，由人工誘發(fā)的心室纖顫通過氨氯能夠完全被抑制。在這種模型中較氨氯更有效的是上面已經(jīng)提到的氨氯衍生物乙基異丙基氨氯。
在US-專利文獻(xiàn)5091394(HOE 89/F288)中敘述了苯甲?；?，其中在相當(dāng)于殘基R(1)的部位攜帶一個氫原子，在EP-A-O566674(HOE92/F034)中苯甲酰基胍是已知的，但是其中的取代基不具有本發(fā)明所要求的意義。
在US-專利3780027中?；冶灰髮＠诮Y(jié)構(gòu)上與化學(xué)式I化合物相似并且是從在商業(yè)上現(xiàn)有的丘系(Schleifen)利尿藥，如布美他尼，衍生出來的，相應(yīng)的對于這種化合物報(bào)道了一個強(qiáng)的利尿鹽作用。
本發(fā)明的化合物與已知的例如在US-PS5091394(HOE89/F288)或歐洲的公開文獻(xiàn)602522(HOE92/F404)中的苯甲?；蚁啾容^顯得突出的是，這種新式的取代基R(6)-C(OH)2-基于其偕取代的雙-羥基作用促使化合物I有一個很高的水溶性。
使人感到意外的是，按本發(fā)明的化合物沒有表明有不希望有的和不利的利尿鹽作用，而是顯示出有很好的抗心律失常作用，例如它們對于一些疾病的治療很重要，這些疾病在氧缺乏現(xiàn)象時出現(xiàn)?；衔颕由于它們的藥理學(xué)特性作為帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥用于硬塞預(yù)防和硬塞治療以及心絞痛的治療是特別適合的，并且它們還可以預(yù)防性的抑制和明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷的形成，特別是在由局部缺血引起的心律失常的發(fā)生的病理生理過程。由于它們對于病理性缺氧和局部缺血狀況的防護(hù)作用按本發(fā)明的化學(xué)式I化合物由于對細(xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制的抑制可以作為藥物用于所有通過局部缺血引起的急性或者慢性損傷或者是由此引起的原發(fā)或繼發(fā)疾病。這涉及到它們作為外科手術(shù)藥物的應(yīng)用。例如在器官移植時，這種化合物可用于在供體內(nèi)摘取器官前和摘取器官過程中對器官的保護(hù)，對于已摘取下的器官的保護(hù)，例如用于器官在生理水浴中的處理與貯藏，并且也應(yīng)用在將器官向受體移植的過程。這種化合物在進(jìn)行血管成形術(shù)手術(shù)時例如在心臟和在周圍血管同樣是很有價值的具有保護(hù)作用的藥物。根據(jù)它們對于局部缺血引起的損傷的防護(hù)作用這些化合物也適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，例如它們對于中風(fēng)或者腦水腫的治療是適合的。此外按照本發(fā)明的化學(xué)式I化合物同樣的也適合用于休克狀態(tài)的治療，例如變態(tài)反應(yīng)的，心原性的，(循環(huán))血容量減少的和細(xì)菌性的休克。
此外按照本發(fā)明的化學(xué)式I的化合物通過它們對于細(xì)胞增殖，例如對于成纖維細(xì)胞-細(xì)胞增殖和對于平滑血管肌細(xì)胞增殖的強(qiáng)大抑制作用，使它們顯得突出。因此考慮將化學(xué)式I化合物作為一些疾病的有價值的治療劑，這類疾病由于原發(fā)或繼發(fā)原因引起細(xì)胞增生，所以可以將其用作抗動脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生以及前列腺肥大的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子-反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na+/H+交換劑)的有效抑制劑，這種Na+/H+交換劑在許多疾病(特發(fā)性高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病等。)并且在這些細(xì)胞中也是升高的，測量很容易作到，例如在紅細(xì)胞，血小板或白細(xì)胞中。因此按照本發(fā)明的化合物適合作為卓越的和簡單的科學(xué)工具，如它作為診斷劑用于確定和區(qū)別高血壓，動脈粥樣硬化癥，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外化學(xué)式I的化合物適合用于阻止高血壓的發(fā)生，例如特發(fā)性高血壓的預(yù)防性治療。
含有化合物I的藥物可以經(jīng)口，不經(jīng)胃腸的，靜脈內(nèi)的，直腸的或者通過吸入法來使用，優(yōu)先選用的方法取決于當(dāng)時疾病的表現(xiàn)型。對此化合物I可以單獨(dú)的或者是與蓋倫氏制藥學(xué)的輔助材料一起使用，這不僅是在獸醫(yī)學(xué)而且也是在人類醫(yī)學(xué)。
哪些輔助材料對于所要求的藥物配方是適合的，這對于專家來說根據(jù)他們的專業(yè)知識是很熟悉的，除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑-基礎(chǔ)，片劑輔助材料，和其它的活性物質(zhì)載體外還可以應(yīng)用如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，溶液媒介質(zhì)或者染色劑。
對于一種經(jīng)口使用形式則可將活性的化合物與對此適合的附加物質(zhì)，如載體物質(zhì)，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并且通過常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質(zhì)的，酒精的或油質(zhì)的溶液。作為惰性載體可以應(yīng)用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，淀粉，特別是玉蜀黍淀粉。在此藥物的配制可以做成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質(zhì)的載體物質(zhì)或者作為溶劑可以考慮為植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內(nèi)給藥是將活性化合物在所要求的情況下與對此常用的物質(zhì)如溶液介質(zhì)，乳化劑或者其它輔助物質(zhì)制成溶液，混懸液或者乳劑。作為溶劑可以考慮如水，生理鹽水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖或者甘露糖醇溶液，或者是由不同的已提到過的溶劑組成一種混合物。
對于以氣溶膠或噴霧的給藥形式的制藥配方是適合用化學(xué)式I的有效物質(zhì)的溶液，混懸液或者乳劑在一種制藥上無疑慮的溶劑中，如特別是乙醇或者水，或者是這些溶劑的混合物。
配方根據(jù)需要還可以含有其它的制藥學(xué)的輔助材料如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進(jìn)氣體。這種配制一般含有有效物質(zhì)的濃度約為0.1至10，特別是約0.3至3重量％。
化學(xué)式I的有效物質(zhì)的給藥劑量和給藥次數(shù)是與所應(yīng)用的化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間有關(guān)；此外還與要治療的疾病種類和程度以及與所治療的哺乳類的性別，年齡，體重和個體敏感有關(guān)，在一個約75公斤重的病人化學(xué)式I化合物的平均每天總劑量至少為0.001mg/kg體重，更可取的是0.01mg/kg體重，至最高為10mg/kg體重，更可取的是1mg/kg體重。在疾病的急性發(fā)作，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以給更高的劑量，并且首先是多次的給藥是必需的，例如每天給四次藥。特別是在靜脈用藥時，比如在一個梗塞病人在監(jiān)護(hù)病房可以至每天200mg是必需的。
縮寫字表MeOH甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺NBS N-溴琥珀酰亞胺AIBNα，α-偶氮-二異丁腈
EI 電子脈沖OCI 解吸-化學(xué)電離RT 室溫EE 乙酸乙酯DIP 二異丙醚MTB 甲基叔丁醚mp 熔點(diǎn)HEP 正庚烷DME 二甲氧基乙烷FAB 快原子轟擊(照射)CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq 當(dāng)量ES 電子流-電離作用實(shí)驗(yàn)部分制備苯甲?；?胍(I)的一般規(guī)范變體A由苯甲酸(II，L＝OH)將0.01M的化學(xué)式II的苯甲酸衍生物溶解或懸浮在60ml無水THF中然后加入1.78g(0.011M)碳酰二咪唑，在室溫下攪拌超過2小時后將2.95g(0.05M)胍加入反應(yīng)溶液中，攪拌過夜后在減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸汽)蒸去THF，加入水，用2N的HCl將PH調(diào)至6至7并濾出相應(yīng)的苯甲?；?化學(xué)式I)。這樣得到的苯甲酰基胍可以通過含水的，含甲醇的或含乙醚的鹽酸或者其它的藥理學(xué)上適合的酸處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。
制備苯甲?；?胍(I)的一般規(guī)范變體B由苯甲酸-烷酯(II，L＝O-烷基)將5mmol的化學(xué)式II的苯甲酸-烷酯以及25mmol的胍(游離堿)溶解在15ml的異丙醇中或者懸浮在15ml的THF中，在回流下蒸煮(典型反應(yīng)時間2至5小時)直到完全轉(zhuǎn)化(薄層控制)。溶劑在減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸汽)蒸去，吸收在300mlEE中并各用50ml NaHCO3溶液洗滌3次，通過Na2SO4使之干燥，溶劑在真空中蒸去，然后在硅膠上用一種適合的洗脫液，例如EE/MeOH51進(jìn)行色譜分析。
(成鹽作用對照變體A)實(shí)施例14-(1’，1’-雙羥基-2’，2’，2’-三氟)-乙基-苯甲?；?鹽酸化物
無色結(jié)晶MS(ESI)M++H278合成途徑由4-三氟乙?；郊姿岣鶕?jù)一般規(guī)范，變體A。
實(shí)施例24-氟-3-(1’，1’-雙羥基-2’，2’，2’-三氟)乙基-苯甲?；?鹽酸化物
無色結(jié)晶MS(ESI)M++H296合成途徑a)4-氟-3-三氟乙?；?苯甲酸由3-溴-4氟-苯甲酸通過與正丁基鋰于-70℃在THF中進(jìn)行金屬-鹵素交換和隨即借助N-三氟乙?；?哌啶進(jìn)行三氟乙?；庸?。
無色油，
M++H＝255b)4-氟-3-三氟乙?；?苯甲酸氯化物由a)通過與亞硫酰(二)氯在甲苯中加熱。
帶棕色的油，M++H＝273c)4-氟-3-(1’，1’-雙-羥基-2’，2’，2’-三氟)-乙基-苯甲?；?鹽酸化物通過與胍于室溫下在THF中攪拌4小時和隨后與醚的氯化氫形成鹽酸化物。
實(shí)施例34-異丙基-3-(1’，1’-雙羥基-2’，2’，2’-三氟)-乙基-苯甲?；?鹽酸化物。
無色結(jié)晶MS(ESI)M++H＝320合成途徑a)3-溴-4-異丙基-苯甲酸由3-氨基-4-異丙基-苯甲酸通過與亞硝酸鈉在冰醋酸中在0℃進(jìn)行重氮化作用和隨后與溴化銅(I)在含水的HBr中在室溫下的Sandmeyer-反應(yīng)。
無色結(jié)晶熔點(diǎn)148℃b)4-異丙基-3-三氟乙?；?苯甲酸由a)通過與正-丁基鋰于-70℃在THF中進(jìn)行金屬-鹵素交換和隨即借助N-三氟乙?；?哌啶進(jìn)行三氟乙?；?，含水加工。
無色油M++H＝261 。
c)4-(異丙基-3-三氟乙?；?苯甲酸甲酯由b)借助與乙酰氯在甲醇中在室溫下反應(yīng)，含水加工。
用環(huán)已烷/乙酸乙酯9∶5進(jìn)行柱色譜分析，無色油，M++H＝275d)4-異丙基-3-(1′，1′-雙-羥基-2′，2′，2′-三氟)-乙基-苯甲?；?鹽酸化物由c)根據(jù)一般規(guī)范，程序B。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)
對于家兔紅細(xì)胞的Na+/H+交換劑的抑制作用白色新西蘭家兔(Ivanovas)得到一種含有2％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飲食6周時間，以激活Na+/H+-交換并且這樣可以用火焰光譜分析法來測定通過Na+/H+交換Na+進(jìn)入紅細(xì)胞的流入量。血液由耳動脈采取并且通過25IE鉀-肝素來抗凝。每一個樣品的一部分用來通過離心測定2次血細(xì)胞比容。每次為100μl的等份試樣用于測量紅細(xì)胞的Na+起始含量。
為了測定氨氯-敏感的鈉-流入量，將每個血樣100μl在每個為5ml的一種高滲透壓的鹽-蔗糖-介質(zhì)中(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羥甲基氨基甲烷)在pH為7.4和37℃孵育。然后將紅細(xì)胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l112MgCl，0.1硅巴因)洗滌三次和在2.0ml的蒸餾水中使之溶血，用火焰光譜分析來測量細(xì)胞內(nèi)的鈉含量。
Na+-凈流入量由紅細(xì)胞的鈉-起始含量和孵育后的紅細(xì)胞鈉含量之差來計(jì)算。氨氯可以抑制的鈉-流入量是由紅細(xì)胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的紅細(xì)胞鈉含量之差得出。對于按本發(fā)明的化合物也可以用這種方法處理。
Na+/H+交換劑的抑制作用
權(quán)利要求
1.化學(xué)式I的苯甲酰基胍及其藥理學(xué)上可接受的鹽
其中取代基R(1)，R(2)和R(3)中至少有一個是R(6)-C(OH)2-；R(6)為具有1，2或3個C-原子的全氟烷基，是直鏈的或分枝的；和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為氫，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，具有3，4，5或6個C-原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或基余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x為零，1或2；R(7)為氫或甲基；R(8)和R(9)相互獨(dú)立為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，異喹啉基或咪唑基通過C或N被結(jié)合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基，不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)為-CfH2f-(C3-C8)-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f為零，1或2；R(11)和R(12)相互獨(dú)立的如R(10)所定義的，氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，具有1，2或3個C-原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OR(13)，NR(14)R(15)，-(CH2)n-(CF2)o-CF3；R(13)，R(14)和R(15)相互獨(dú)立為氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；n為零或1；o為零，1或2。
2.按權(quán)利要求1化學(xué)式I的化合物，其特征在于，其中取代基R(1)，R(2)和R(3)中至少有一個是CF3-C(OH)2-；和其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為氫.F，Cl，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基，具有3，4，5或6個C-原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或基余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為烷基-SOx，-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；x為零，1或2；R(7)為氫或甲基；R(8)和R(9)相互獨(dú)立為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，異喹啉基或咪唑基通過C或N被結(jié)合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或其余的取代基R(1)，R(2)和R(3)相互獨(dú)立為-SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)為-CfH2f-(C3-C8)-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f為零，1或2；R(11)和R(12)相互獨(dú)立的如R(10)所定義的，氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，具有1，2或3個C-原子的烷基，F(xiàn)，Cl，OH，甲氧基，NH2，-(CF2)O-CF3；o為零或1。
3.按權(quán)利要求1的化學(xué)式I的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)為CF3-C(OH)2-；R(2)和R(3)相互獨(dú)立為氫，F(xiàn)，Cl，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5或6個C-原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個C-原子的烷氧基或苯氧基，苯氧基不被取代或者被由F，Cl，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(2)和R(3)相互獨(dú)立為-CR(7)＝CR(8)R(9)或-C≡CR(9)；R(7)為氫或甲基；R(8)和R(9)相互獨(dú)立為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，甲基和甲氧基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(2)和R(3)相互獨(dú)立為苯基，C6H5-(C1-C2)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基或咪唑基，其中喹啉基，異喹啉基或咪唑基通過C或N被結(jié)合，和其中苯基，C6H5-(C1-C4)-烷基，萘基，聯(lián)苯基，喹啉基，異喹啉基和咪唑基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；或R(2)和R(3)相互獨(dú)立為SR(10)，-OR(10)，-CR(10)R(11)R(12)；R(10)為-CfH2f-(C3-C8)-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，咪唑基或苯基，其中芳香系喹啉基，異喹啉基吡啶基，咪唑基和苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，CH3甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基組成的組中選出的1-3個取代基所取代；f為零，或1；R(11)和R(12)相互獨(dú)立的如R(10)所定義的，氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，具有1，2或3個C-原子的烷基，F(xiàn)，Cl，OCH3，-CF3。
4.按權(quán)利要求1的化合物I的制備方法，其特征在于，將化學(xué)式II的化合物與胍反應(yīng)，
其中R(1)至R(5)具有已說明的意義，和L是一個容易親核取代的離去基團(tuán)。
5.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療心律失常的藥物。
6.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物。
7.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療或預(yù)防心絞痛的藥物。
8.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
9.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療或預(yù)防周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物。
10.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療或預(yù)防周圍器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物。
11.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療休克狀態(tài)的藥物。
12.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種在外科手術(shù)和器官移植時使用的藥物。
13.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種保存和儲藏外科措施移植物的藥物。
14.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制造一種治療一些疾病的藥物，這些疾病中由一種原發(fā)或繼發(fā)的原因產(chǎn)生細(xì)胞增生，因此這種藥物可以用來作為抗粥樣動脈硬化，抗糖尿病的晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維化疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，前列腺增生的藥物。
15.按權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I用于制成一種抑制Na+/H+-交換劑的科學(xué)工具，應(yīng)用在高血壓和增生性疾病的診斷。
16.藥物，含有按權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I的一個有效劑量。
全文摘要
化學(xué)式I的化合物以及其制藥學(xué)上適合的鹽其中取代基具有在說明書中已說明的意義，是通過化學(xué)式II與胍反應(yīng)得到，其中R(1)至R(5)具有已說明的意義和L是一個容易親核取代的離去基團(tuán)，化合物I是一種卓越的心臟—血液循環(huán)一治療劑。
文檔編號C07C279/22GK1153773SQ9612281
公開日1997年7月9日 申請日期1996年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月26日
發(fā)明者A·威克特, J·比蘭德爾, H-W·克萊曼, H·J·朗, J-R·施瓦克, U·阿勒布斯, W·施奧勒茨 申請人:赫徹斯特股份公司