專利名稱：苯并噻唑化合物，中間體組合物和方法
本申請是申請?zhí)枮镹o.08/396,401，申請日為1995年2月28日，現(xiàn)尚在審查中的專利申請的部分接續(xù)申請。
本發(fā)明涉及藥物和有機化學(xué)領(lǐng)域，并提供了新的苯并噻吩化合物，該化合物可用于治療與絕經(jīng)后綜合癥有關(guān)的各種醫(yī)學(xué)癥狀，以及子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜移位和主動脈平滑肌細胞增生。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明藥物活性化合物的中間體，以及藥物組合物。
“絕經(jīng)綜合癥”是用于描述經(jīng)常侵擾已經(jīng)開始或已經(jīng)完成生理變化即絕經(jīng)婦女的各種病理癥狀的術(shù)語。盡管用該術(shù)語涉及到許多病理作用，但絕經(jīng)后綜合癥的三種主要作用是長期以來醫(yī)學(xué)界最為關(guān)注的問題骨質(zhì)疏松、心血管效應(yīng)如高血脂，以及雌激素依賴性癌癥，特別是乳房癌和子宮癌。
骨質(zhì)疏松描述了一組起因于多種病因?qū)W的疾病，其特征表現(xiàn)為單位體積骨質(zhì)的凈損失。這種骨質(zhì)損失和所形成的骨破裂的結(jié)果是對身體提供適當(dāng)結(jié)構(gòu)支持的骨骼出現(xiàn)問題。一種最常見類型的骨質(zhì)疏松是與絕經(jīng)有關(guān)的。大多數(shù)婦女在停經(jīng)后3至6年內(nèi)其骨小梁隔室的骨質(zhì)損失20％至60％。這種快速的損失一般與骨骼吸收和形成的提高有關(guān)，但是，這種吸收周期占有更大優(yōu)勢，其結(jié)果是骨質(zhì)的凈損失。骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)期婦女的常見病和嚴(yán)重的疾病。
據(jù)估計，僅美國就有二千五百萬婦女患有這種疾病。骨質(zhì)疏松對人體有害，并且由于這種疾病是慢性病，病后的影響需要多方面的和長期的幫助(住院和家庭護理)還將造成很大的經(jīng)濟損失，對年齡較大的病人更是如此。此外，雖然一般不認為骨質(zhì)疏松是有生命危險的疾病，但20％至30％的死亡率與老年婦女髖骨骨折有關(guān)。此死亡率有較大的百分率直接與絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松有關(guān)。
受絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的影響骨骼之中最易損傷的組織是小梁骨。這種組織通常被稱作海綿狀或網(wǎng)狀骨骼且主要集中在骨骼末端附近(靠近關(guān)節(jié))和脊椎動物的椎骨內(nèi)。小梁結(jié)構(gòu)的特征是彼此間相互連接的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)較少，以及形成骨骼外表面和中干的皮質(zhì)組織更堅硬和更致密，小梁組織的這種內(nèi)部連接網(wǎng)絡(luò)是表面皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的外側(cè)支柱，并且對整個結(jié)構(gòu)的生物力學(xué)強度十分關(guān)鍵。在絕經(jīng)的骨質(zhì)疏松中，主要是小梁結(jié)構(gòu)的凈吸收和凈損失導(dǎo)致了骨骼的衰竭和破裂。由于絕經(jīng)后婦女小梁結(jié)構(gòu)的損失出現(xiàn)那些高度依賴小梁支撐的骨骼如椎骨以及承受骨骼重量的頸部如股骨和前臂骨折是不足為奇的。確實，髖骨骨折、Collic骨折和椎骨粉碎性骨折是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的標(biāo)志。
目前，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唯一的普遍接受的方法是雌激素補充療法。雖然該療法通常是成功的，但接受治療的病人很少，主要原因是雌激素治療常常會出現(xiàn)不希望有的副作用。
與同齡男人相比，雖然在絕經(jīng)前大多數(shù)婦女的心血管病發(fā)病率較低，但絕經(jīng)后與男子的發(fā)病率相比，婦女的心血管病發(fā)病率緩慢提高。這種保護作用的喪失與雌激素的損失有關(guān)，特別是與雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平的能力有關(guān)。雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)能力的性質(zhì)尚未充分認識，但目前已有證據(jù)表明雌激素可將肝內(nèi)低密度脂質(zhì)(LDL)受體的水平向上調(diào)節(jié)以除去過量的膽固醇。另外，雌激素對膽固醇的生物合成似乎有某種作用，而且對心血管的健康還有其它有益的作用。
已有文獻報導(dǎo)說接受雌激素補充療法治療的絕經(jīng)后婦女的血清脂質(zhì)水平可恢復(fù)到絕經(jīng)前婦女的濃度。因此，雌激素似乎是這種癥狀的合適治療方法。但是雌激素補充療法的副作用是很多婦女難以接受的，因此此種療法的應(yīng)用受到限制。對這種癥狀的理想治療藥劑是能夠象雌激素那樣調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平，且又能避免了雌激素治療帶來的副作用和危險性的藥劑。
與絕經(jīng)后綜合證相關(guān)的第三種主要的病理作用是雌激素依賴性的乳房癌，以及依賴程度較小的其它器官，尤其是子宮的雌激素依賴性癌癥。雖然這類腫瘤并不僅限于絕經(jīng)期婦女，但在老年的絕經(jīng)期人群中更為常見。對這些癌癥通用的化療方法主要是依賴于使用抗雌激素化合物如它莫西芬。雖然這種混合的激動劑-拮抗劑對治療這些癌癥有有益的作用，而且在急性的危及生命的狀況下雌激素的副作用也是可以忍受的，但它們是不理想的。例如，由于這些藥劑的雌激素(激動劑)性質(zhì)，它們可能會刺激子宮內(nèi)的某些癌細胞種群，因此，在某些情況下，它們可能是抗產(chǎn)生性的。治療這些癌癥的更好方法是用一種對再生組織沒有或者只有可忽略的雌激素激動劑性能的抗雌激素化合物作為治療劑。
為了滿足對能緩解上述病癥，特別是絕經(jīng)后綜合癥的新藥劑的需求，本發(fā)明提供了新的苯并噻吩化合物，其藥物組合物，以及用此類化合物治療絕經(jīng)后綜合癥和其它雌激素依賴性病理癥狀如下文所提到的疾病的方法。
子宮纖維性變性(子宮肌瘤)是一種長期的且到目前為止仍存在的臨床難題，它包括多種名稱的疾病子宮肌瘤、子宮肥大、子宮增生(lieomyomata)、子宮肌層肥大、子宮纖維變性和纖維變性子宮炎。實質(zhì)上子宮纖維變性是纖維組織在子宮壁上不適當(dāng)沉積的病癥。
這種疾病是婦女痛經(jīng)和不育的起因。它的確切起因尚不能認識，但有證據(jù)表明是由于纖維組織對雌激素不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答所引起的。每天給兔子喂食雌激素，連續(xù)3個月后可使兔子產(chǎn)生此種疾?。贿B續(xù)每天喂食雌激素4個月可使豚鼠產(chǎn)生此種病癥，此外，雌激素也可使大鼠產(chǎn)生類似疾病。
治療子宮纖維性變性的最常用方法包括外科手術(shù)，這種方法費用高且有時會引起并發(fā)癥如腸粘連或感染。對某些病人來說，初次手術(shù)僅僅是一種暫時的治療，因為子宮肌瘤會再生。在這種情況下，子宮切除雖有效地去除了肌瘤但是也結(jié)束了患者的生殖期。還有，也可以施用促性腺激素釋放激素拮抗劑，然而由于它們能引起骨質(zhì)疏松這一事實，其使用在減少。因此，仍然需要治療子宮纖維變性的新方法，本發(fā)明的方法滿足了這種要求。
子宮內(nèi)膜移位是一種嚴(yán)重的痛經(jīng)的疾病，常伴有劇烈疼痛，出血到子宮內(nèi)膜或腹膜腔內(nèi)，并常常會導(dǎo)致不育。這種疾病的起因好象是由于異位子宮內(nèi)膜的生長，這種生長是對正常激素控制不正常的應(yīng)答并且位于不適當(dāng)?shù)慕M織中。由于子宮內(nèi)膜生長在不適當(dāng)?shù)奈恢茫冉M織能導(dǎo)致巨 細胞浸入引起的類似局部炎癥的應(yīng)答以及一系列能引發(fā)疼痛的活動、這種疾病確切的病因?qū)W還不能很好認識，現(xiàn)在的激素治療方法是不相同，不明確的，有多種不希望有的、顯著的，并且可能是危險的副作用。
治療這種疾病的方法之一是用小劑量雌激素通過對中央促性腺激素釋放的負反饋效應(yīng)抑制子宮內(nèi)膜生長，且隨之抑制卵巢雌激素的產(chǎn)生；但是，有時需要連續(xù)使用雌激素以控制癥狀，這樣使用雌激素常?？赡軙霈F(xiàn)不希望有的副作用甚至有子宮內(nèi)膜癌的危險。
另一種治療方法是連續(xù)施用能誘發(fā)閉經(jīng)的孕激素，通過抑制卵巢雌激素的生成造成子宮內(nèi)膜生長的退化。長期使用孕激素療法常常伴有孕激素的不愉快的CNS副作用，并且由于抑制卵巢功能常會導(dǎo)致不育。
第三種治療方法包括施用弱的雄激素，這種激素對控制子宮內(nèi)膜異位是有效的，但是它們會誘發(fā)嚴(yán)重的男性化作用。這幾種治療子宮內(nèi)膜移位的方法還與連續(xù)治療時引起的輕度的骨損失有連帶關(guān)系，因此仍然希望有治療子宮內(nèi)膜移位的新方法。
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)；R2是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6烷基)，或鹵素；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基，或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；以及Z是-O-或-S-。
本發(fā)明還提供了下述幾種用于制備本發(fā)明的藥物活性化合物的中間體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們之中有些也有藥用活性
其中R1a是H或OR7，其中R7是羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8，其中R8是羥基保護基團；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；R6是H或可選擇性去除的羥基保護基；R9是離去基團；R11是不存在的或是＝O；n是2或3；和Z是-O-或-S-。
本發(fā)明還提供了制備下式化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法
其中R1a是H或OR7a，其中R7a是H或羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8a，其中R8a是H或羥基保護基團；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；和Z是-O-或-S-；該方法包括a)氧化式IV化合物的硫原子
其中R1a和R2a如前文定義，以及R9是離去基團；b)使步驟a)的產(chǎn)物式XIV化合物
與下式的親核試劑反應(yīng)，
其中R12是-OH或-SH；c)還原步驟b)產(chǎn)物式XVI化合物
得到下式化合物
d)如果步驟c)的產(chǎn)物中帶有R1a和/或R2a羥基保護基團時，將其選擇性除去；
本發(fā)明還涉及含有式I化合物的藥物組合物，其中選擇性地含有雌激素或孕激素，以及這些化合物單獨或與雌激素或孕激素相結(jié)合用于緩解絕經(jīng)后綜合癥的癥狀，特別是骨質(zhì)疏松癥、心血管的病理癥狀和依賴雌激素的癌癥。這里所用術(shù)語“雌激素”包括具有雌激素活性的甾族化合物如17-b雌甾二醇、雌甾酮、結(jié)合雌激素(PremarinR)、馬雌激素17b-乙炔基雌甾二醇及類似物；這里所用的術(shù)語“孕激素”包括具有孕前期活性的化合物如黃體酮、異炔諾酮、nongestrel、乙酸孕甾酮、炔諾酮及類似物。
本發(fā)明化合物還可用于控制婦女的子宮肌瘤病和子宮內(nèi)膜移位，以及抑制人體主動脈平滑肌細胞增生，特別是心辮膜狹窄。
本發(fā)明的一個方面包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、
R1是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)；R2是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6)烷基，或鹵素；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基，或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；以及Z是-O-或-S-。
本文中敘述化合物時使用的一般術(shù)語具有常用的意義，例如“C1-C6烷基”是指1-6個碳原子的支鏈或直鏈的脂族鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等部分。與此類似，術(shù)語“C1-C4烷氧基”表示通過氧分子連接的C1-C4烷基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等部分。
制備式I化合物的一種方法中所用的起始化合物式III化合物基本上按C.D.Jones；USP4,418,068和4,133,814所述制備，這二篇都引入本文作為參考。式III的結(jié)構(gòu)是
R7和R8的羥基保護基部分通常在最終的、有治療活性的式I化合物中不出現(xiàn)，它是在合成過程中為了保護在化學(xué)反應(yīng)過程中可能會發(fā)生反應(yīng)的基團而故意引入的，然后在后續(xù)步驟中將其除去。因為帶有這種保護基團的化合物首要的重要性是作為化學(xué)中間體(盡管某些衍生物也顯示出生物活性)，因此，并不苛求它們的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)。一些形成和去除這些保護基的反應(yīng)，以及可能再形成此類保護基的反應(yīng)在一系列，專著中已有描述，包括例如Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress(London and New York，1973)；Green，T.W.，Pro-tective Groups in Organic Synthesis，Wiley(New York，1981)；和The Peptides，Vol.I，Schrooder and Lubke，Aca-demic Press，(London and New York，1965)。
有代表性的羥基保護基包括例如-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CO(C1-C6烷基)、-SO2-(C4-C6烷基)和-CoAr，其中Ar是芐基或選擇取代的苯基。術(shù)語“取代的苯基”是指有一個或多個選自下述基團的取代基的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、鹵素和三(氯或氟)甲基，其中術(shù)語“鹵素”是指溴、氯、氟和碘。
對式III化合物而言，優(yōu)選的R7和R8(R2a)取代基是甲基、異丙基、芐基和甲氧基甲基。其中R7和R8各是甲基的化合物用上面引用的Jones的專利中所述的方法制備。另一優(yōu)選的羥基保護基是甲氧基甲基，但首先制得如下文所示的式IV化合物，它帶有優(yōu)選的甲基或其它的一個或多個羥基保護基，然后去除這些羥基保護基形成苯酚部分，它們再用甲氧基甲基保護基團再保護起來。
也可以制得其中R7的羥基保護基被選擇性去除，留下R8(R2a)的羥基保護基作為最終產(chǎn)物的一部分的式III化合物，當(dāng)然把R8(R2a)的羥基保護基選擇性地去除，而代之以留下R7羥基保護基的情況也是一樣的。
例如，R7是異丙基或芐基和R8(R2a)是甲基，用標(biāo)準(zhǔn)方法將異丙基或芐基部分選擇性的去除，留下R8的甲基保護基作為最終產(chǎn)物的一部分。
制備某些式I化合物的方法的第一步包括在式III化合物的3位上引入一離去基團，使第一步的反應(yīng)產(chǎn)物與4-(保護羥基)酚偶合，再去除苯酚的羥基保護基。此方法用下述反應(yīng)流程I描述。
其中R7和R2a如上文定義
其中R9是離去基團
其中R6是可選擇去除的羥基保護基
在反應(yīng)流程I的第一步中，用常規(guī)方法在式III起始物的3位上選擇地引入適當(dāng)?shù)碾x去基團。適當(dāng)?shù)腞9離去基團包括磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、異丙磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基團包括磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、異丙磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，鹵素，如溴、氯和碘，以及其它有關(guān)的離去基團。但是，為了保證離去基團在適當(dāng)位置上，所列舉的鹵素是優(yōu)選的，溴是特別優(yōu)選的。
此反應(yīng)按常規(guī)方法進行，例如，在使用優(yōu)選的鹵化劑時，把等當(dāng)量的鹵化劑，優(yōu)選用溴與等當(dāng)量的式III反應(yīng)物在有適當(dāng)溶劑如氯仿或乙酸存在下進行反應(yīng)，反應(yīng)在大約40℃至大約80℃溫度下進行。
由上述工藝步驟得到的反應(yīng)產(chǎn)物，式IV化合物再與4-(保護羥基)酚反應(yīng)生成式IIa化合物，其中R6是可選擇去除的羥基保護基。一般來說，苯酚的4-羥基保護部分可以是任何已知的保護基團，在此情況下，它可以在不去除式IIa化合物的R7和R8(如果存在的話)部分的情況下被選擇性地去除。當(dāng)R7和/或R8不是甲氧基甲基時，優(yōu)選的R6保護基團包括甲氧基甲基和芐基。其中芐基是特別優(yōu)選的。4-(保護羥基)苯酚反應(yīng)物可以購得，或用常規(guī)方法制備。
偶合反應(yīng)在本領(lǐng)域是已知的，稱作Ullman反應(yīng)，可按常規(guī)方法進行[參見例如Advancde Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第4版，3-16，(J.March，ed.，John Wiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I，4407(1992)]。
-般來說，在最多有等摩爾量的氧化銅(I)催化劑和適當(dāng)溶劑存在下，把等當(dāng)量的二種芳基作用物在惰性氣氛中加熱回流，優(yōu)選的是在等當(dāng)量氧化亞銅存在下，使等當(dāng)量的其中R9是溴的式IV化合物與等當(dāng)量的4-芐氧基苯酚反應(yīng)。
適用于此反應(yīng)的溶劑是在整個反應(yīng)中均保持惰性的溶劑或溶劑混合物。具體的說，有機堿，特別是位阻堿，例如2，4，6-可力丁是優(yōu)選的。
這一步驟所用溫度應(yīng)該是足以使此偶合反應(yīng)完全并且會影響反應(yīng)所需時間的長短。在使反應(yīng)混合物在惰性氣氛如在氮氣中加熱回流的情況下，完成反應(yīng)的時間通常為大約20至大約60小時。
偶合后生成式IIa化合物，用已知的還原方法選擇性地除去式IIa化合物上的R6羥基保護基可制得式IIb化合物。必須注意的是，所選用的方法不能影響R7和R8(如果有的話)的羥基保護基。
當(dāng)R6優(yōu)選是芐基部分，而R7和R8(如果有的話)均為甲基時，此步驟可用標(biāo)準(zhǔn)的氫解方法完成。具體地說，把式IIa作用物加入適當(dāng)溶劑或溶劑混合物，接著加入能加速反應(yīng)的質(zhì)子給體和適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎?br> 適當(dāng)?shù)拇呋瘎┌ㄙF金屬和氧化物如載于載體如碳或碳酸鈣上的鈀、鉑和銠的氧化物，其中鈀-碳，特別是10％鈀-碳是優(yōu)選的。特別是乙醇是優(yōu)選的。
對此反應(yīng)而言，鹽酸可以作為適當(dāng)?shù)暮蛢?yōu)選的質(zhì)子給體。
當(dāng)反應(yīng)在室溫進行時，壓力范圍由大約30psi到50psi左右，反應(yīng)進行的很快。此反應(yīng)的進程可用常規(guī)的色譜技術(shù)如薄層色譜技術(shù)來控制。
式IIa和IIb化合物是新的，包括在式II所述一類化合物之內(nèi)，用來制備具有藥學(xué)活性的式I化合物。
用式IIb化合物進行制備時，使其與式V化合物R3-(CH2)n-Q進行反應(yīng)，生成式VI化合物，其中R3和n如上文定義，Q是溴，或優(yōu)選是氯。然后將式VI化合物脫保護生成式Ia化合物。此方法的這些步驟如下面反應(yīng)流程II所示。
其中R3、R7、R2a和n如上文定義，以及R2b是-H、-OH或鹵素。
流程II所示方法的第一步烷基化作用通過常規(guī)方法完成。式V化合物可以購得，或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用已知方法可以制得。優(yōu)選的是用式V化合物的鹽酸鹽，特別是用2-氯乙基哌啶鹽酸化物。
一般由至少1當(dāng)量左右的式IIb作用物與2當(dāng)量式V化合物進行反應(yīng)，反應(yīng)在至少有大約4當(dāng)量堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選碳酸銫以及適當(dāng)溶劑存在下進行。
此反應(yīng)的溶劑是那些在整個反應(yīng)過程中保持惰性的那些溶劑或溶劑混合物，N，N-二甲基甲酰胺，特別是其無水形式是優(yōu)選的。
這一步驟的溫度應(yīng)該是足以使此烷基化反應(yīng)進行完全，具體的說，室溫就足夠了，并且是優(yōu)選的。
此反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛，特別是氮氣氛中進行。
在優(yōu)選的反應(yīng)條件下此反應(yīng)在大約16小時至大約20小時的時間完成，當(dāng)然，反應(yīng)進程可用常規(guī)的色譜技術(shù)控制。
制備式VI化合物的另一方法是，在堿溶液中使式IIb化合物與過量的下式烷基化試劑反應(yīng)Q-(CH2)n-Q′其中Q是Q′是相同或不同的離去基團。適當(dāng)?shù)碾x去基團是在制備式IV化合物中所用的，在前文中提及的離去基團。
此烷基化反應(yīng)所用的優(yōu)選的堿溶液包括碳酸鉀在惰性溶劑，如甲乙酮(MEK)或DMF中的溶液。在此溶液中，式IIb化合物的苯甲?；糠值?-羥基以酚鹽離子的形式存在，它可以代替烷基化試劑中的一個離去基團。
此反應(yīng)以把含有反應(yīng)物和試劑的堿溶液進行回流并使其反應(yīng)完全為最好，當(dāng)使用MEK作為優(yōu)選溶劑時，反應(yīng)時間大約為6小時至大約20小時。
此步驟的反應(yīng)產(chǎn)物再用常規(guī)技術(shù)與1-哌啶、1-吡咯反應(yīng)時間大約為6小時至大約20小時。
此步驟的反應(yīng)產(chǎn)物再用常規(guī)技術(shù)與1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-嗎啉、二甲胺、二乙胺、二異丙胺或1-六亞甲基亞胺反應(yīng)生成式VI化合物。優(yōu)選的，使哌啶的鹽酸化物在惰性溶劑，如無水DMF中與烷基化的式IIb化合物反應(yīng)，加熱至溫度范圍為大約60℃至大約110℃。當(dāng)混合物在優(yōu)選的溫度90℃左右加熱時，反應(yīng)僅用大約30分鐘至大約1小時。但是，反應(yīng)條件的變化將會影響完成此反應(yīng)所需時間的長短。當(dāng)然此反應(yīng)步驟的進程可用常規(guī)的色譜技術(shù)控制。
式VI化合物，其中當(dāng)R7以及如果有R8時兩者均為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基和其中R2a是H或鹵素時的化合物是新的，并且對本發(fā)明所描述的方法具有藥物活性，因此，這些化合物包括在式I化合物的定義范圍之內(nèi)。
某些優(yōu)選式I的化合物可以用已知方法由將式VI化合物的R7和R8(如果有的活)的羥基保護基去除而得到。生成和去除這些保護基的各種反應(yīng)在一系列專蓍中都已描述，例如Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press(London and New York，1973)；Green，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley(New York，1981)；和The Peptides，Vol.I，Schrooder andLubke，Academic Press，(London and New York，1965)。去除優(yōu)選的R7和/或R8羥基保護基，特別是甲基和甲氧基甲基的方法基本上如下文實施例所述。
式Ia化合物是新的，對本發(fā)明所述方法具有藥物活性，并且包括在本文式I定義范圍之內(nèi)。
R1是H的式I化合物用反應(yīng)流程III所示合成路線制備。在此路線中，將3-位的離去基團(R9)引入可購得的硫雜茚(式VII)以生成式VIII化合物，然后使其與4-(保護羥基)酚偶合，得到式IX化合物。
其中R6是可選擇性去除的羥基保護基，R9是離去基團。
式VII化合物可以購得。式VIII和IX化合物的制備，包括R6和R9取代基的定義，以及優(yōu)選的反應(yīng)物和反應(yīng)條件除另有說明者外均與上文所述以及反應(yīng)流程I所示相同。
然后將式IX化合物用Suzuki；偶合芳基化[參見例如Suzuki，A.，pure and Appl.Chem.，6(2)213-222(1994)]。使用一種Suzuki偶合選擇物，使式IX化合物在其2-位上選擇性鹵化，然后再與式IXa的芳基硼酸化合物偶合(下文反應(yīng)流程IV路線A)。
但是，優(yōu)選的式Xb的芳基硼酸由式IX化合物形成，接著與式XIb的鹵代芳烴反應(yīng)得到新的式IIc中間體(下文反應(yīng)流程IV路線B)。這些中間體通過烷基化和脫保護用于制備本發(fā)明的具有藥物活性的化合物(式Ib化合物)。
其中R2a、R2b、R3、R6和n如上文定義；X，以其優(yōu)選的順序為碘、溴、或氟，X′，以其優(yōu)選的順序為碘、溴、或氟，或是三氟甲磺酸根。
流程IV路線A的第一步是用常規(guī)方法使式IX化合物2-位碘化或溴化。一般是使式IX化合物與稍過量的正丁其鋰己烷溶液反應(yīng)，反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中和在惰性氣氛如氮氣氛中進行，接著滴加稍過量的于適當(dāng)溶劑中的所需鹵化劑。優(yōu)選的，這一階段的鹵化劑是碘，但使用溴、N-溴代琥珀酰亞胺也可以。
適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ栊匀軇┗蛉軇┗旌衔?，如乙醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)，其中四氫呋喃，特別是無水THF是優(yōu)選的。
2-位上的這一選擇鹵化反應(yīng)可選擇在大約-75℃至大約85℃的溫度范圍內(nèi)進行。
上述反應(yīng)的產(chǎn)物，式Xa的鹵代芳烴再用常規(guī)的Sazuki偶合方法與式XIa的芳基硼酸偶合得到式IIc化合物。通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法(參見例如March J.，和Suzuki，A，見上文)將能購得的化合物衍生成為式XIa化合物，其中R2a是-H、鹵素或-OR8(R8是如上文定義的羥基保護基)。
本此偶合反應(yīng)中，每當(dāng)量的式Xa化合物與稍過量的式XIa化合物是在有鈀催化劑和在惰性溶劑如甲苯中有適當(dāng)堿的存在下進行反應(yīng)。
雖然多種鈀催化劑都可進行Suzuki偶合反應(yīng)，但通常選用對反應(yīng)專一性的。因此，在此反應(yīng)中用四(三苯膦)鈀是特別優(yōu)選的。
與此類似，在此偶合反應(yīng)中可使用各種堿，但優(yōu)選使用堿金屬碳酸鹽，特別是2N碳酸鈉。
這一步驟的反應(yīng)溫度應(yīng)該是足以使偶合反應(yīng)完全。具體的說，把反應(yīng)混合物加熱回流大約2至4小時的時間是適當(dāng)?shù)暮蛢?yōu)選的。
在反應(yīng)流程IV路線B中，2-位芳基硼酸的式Xb化合物用已知方法制備。一般是在適當(dāng)溶劑中和在惰性氣氛如氮氣中用稍過量的正丁基鋰己烷溶液處理式IX化合物，接著再滴加適當(dāng)?shù)娜榛鹚狨ァ?br> 適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ栊匀軇┗蛉軇┗旌衔?，例如乙醚、二烷和四氫呋?THF)，特別優(yōu)選無水THF。
在此反應(yīng)中優(yōu)選的三烷基硼酸酯是三異丙基硼酸酯。
然后用常規(guī)的Suzuki偶合方法使此反應(yīng)的產(chǎn)物，式Xb化合物與式IXb的芳基鹵化合物或芳基三氟甲磺酸酯反應(yīng)得到式IIc化合物。此反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)條件如流程IV中式XIa和Xa化合物的反應(yīng)所述，該反應(yīng)也得到式IIc化合物。
將式IIc化合物轉(zhuǎn)化成式Ia化合物可以按上述將式IIa化合物轉(zhuǎn)化為式Ia化合物的方法進行。
式IIc和IId化合物是新的，用于制備本發(fā)明的藥用活性化合物。
式XII和Ib化合物也是新的，用于本申請所述的方法，也包括在式I的定義之中。
R1或R2之一是H而另一R1或R2取代基是-OH的式I化合物也可由R1或R2兩者均為-OH的式I化合物制備。把二羥基的式I化合物轉(zhuǎn)化成6-和4′單三氟甲磺酸酯混合物，然后把三氟甲磺酸酯部分還原為氫[參見Saa，J.M.等人，J.Org Chem.，55991(1990)]，得到單羥基衍生物的混合物，它們或者是游離堿，或者是藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，接著可以用常規(guī)的結(jié)晶技術(shù)將其分離。
一般來說，在非反應(yīng)性溶劑中，二羥基的式I化合物用大約4至大約6當(dāng)量的胺堿如三乙胺進行處理，接著加入1當(dāng)量的三氟甲磺酸酐。生成一和二(三氟甲磺酸脂)的統(tǒng)計混合物，用常規(guī)色譜技術(shù)將其分離。此步驟的優(yōu)選溶劑是無水二氯甲烷。
當(dāng)反應(yīng)大約0℃至約25℃左右溫度范圍內(nèi)進行時，此反應(yīng)在大約1至大約5小時內(nèi)完成。
然后使分離出的一三氟甲磺酸化合物氫化，氫化在非反應(yīng)性溶劑中，在大約3至6當(dāng)量胺堿，優(yōu)選三乙胺和氫化催化劑如鈀-碳存在下進行，鈀-碳是優(yōu)選催化劑。此反應(yīng)中優(yōu)選的溶劑包括乙酸乙酯和乙醇，或者還可以是它們的混合物。當(dāng)此反應(yīng)的這一步驟與大約40psi氫氣和環(huán)境溫度下進行時，反應(yīng)時間大約為2小時至5小時。
所得式I的數(shù)種1-羥基衍生物的混合物在乙酸乙酯中的溶解度各不相同，用選擇結(jié)晶的方法可部分分離6-羥基-4′-氫衍生物和6-氫-4′-羥基衍生物，要得到純的式I單羥基混合物可進一步分離，通過把富集的混合物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，接著在乙酸乙酯-乙醇中結(jié)晶來實現(xiàn)。
制備其中R1和R2之一是H而R1和R2取代基中另一個為-OH的式I化合物的更直接的方法，以及制備其中R1和R2之一是-H而另一個R1和R2取代基是-O-(C1-C4烷基)的式I化合物的另一方法是用下式化合物制備
其中R3和n如上文定義；R1c是-OH或-O-(C1-C4烷基)；和R2c是-OH或-O-(C1-C4烷基)；條件是當(dāng)R1c是-OH時R2c是-O-(C1-C4烷基)，以及當(dāng)R1c是-O-(C1-C4烷基)時R2c是-OH。
在此方法中，該化合物的羥基部分通過用三氟甲磺酸酐處理轉(zhuǎn)化成三氟 甲磺酸酯衍生物，然后在常規(guī)條件下使三氟甲磺酸酯部分還原，優(yōu)選用催化氫化作用還原。然后用常規(guī)方法去除羥基保護部分，正如本文所述，得到其中R1和R2中一個是-H而R1和R2取代基中另一個為-OH的式I化合物。
另一種方法，也是優(yōu)選的用于制備本發(fā)明化合物的方法如反應(yīng)流程V所示。在此方法中，將IV化合物(如上文)硫原子氧化或亞砜(式XIV)，然后再與親核基團反應(yīng)引入式I和式II化合物的氧或硫原子鍵。之后將式XVI化合物的亞砜部分還原得到某些本發(fā)明化合物。
其中各個可變部分如前文定義。
本方法的第一步中，將式IV化合物選擇氧化成亞砜，此步驟可采用一系列已知的方法[參見例如Madesclaire，M.，Tetrahedron，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.，等人，Tetrahedron Letters，22(14)；1287-1290(1981)；Drabowicz，J.，等人，SyntheticCommunications，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等人，34th National Organic Symposium，Williamsburg，VA.，June 11-15，1995]。但是很多氧化劑對所需產(chǎn)品只有低轉(zhuǎn)化率和有相當(dāng)部分會過氧化成砜。但本發(fā)明的新方法可使式IV化合物以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成式XIV的亞砜而很少或沒有砜形成。該方法包括使式IV化合物與大約1至大約1.5當(dāng)量的過氧化氫于含大約20％至大約50％三氟乙酸的二氟甲烷的溶液中進行反應(yīng)。該反應(yīng)在大約10℃至50℃左右的溫度下進行，通常需要大約1小時至2小時反應(yīng)完全。
下一步，3-位的離去基團(R9)由所需式XV親核衍生物取代。這些親核衍生物可用常規(guī)方法制備。
在此方法的這一步驟中，于極性非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選DMF或THF中，通過用堿，優(yōu)選稍過量的氫化鈉或叔丁醇鉀處理去除親核基團的酸質(zhì)子。也可使用的其它堿包括碳酸鉀和碳酸銫。此外，也可使用其它溶劑如二 烷或二甲亞砜。脫質(zhì)子作用通常于大約0℃至30℃左右溫度下進行，一般需要大約30分鐘完成反應(yīng)。然后把式XIV化合物加入親核溶液。取代反應(yīng)在0℃至大約50℃之間的溫度下進行，通常反應(yīng)大約1至大約2小時。產(chǎn)物用常規(guī)方法分離。
如果用芐基部分作為羥基保護基時，亞砜部分氫時同時也去除芐基保護基，這樣在本方法的后一步驟中就不需要選擇去除該基團。
在此方法的下一步驟中，新的式XVIa、b、c和d亞砜化合物(合稱式XIV)分別還原成為式IIg，Ic，IIe和Id的苯并噻吩化合物。在此還原步驟前，式IIg和IIe化合物可首先按本文所述烷基化。亞砜化合物的還原可用本領(lǐng)域己知的多種方法中的一種方法完成，這些方法包括例如氫化物還原(氫化鋁鋰)、催化氫化、鏈轉(zhuǎn)移氫解和碘化三甲基甲硅烷(TMS-IO)。在此還原反應(yīng)中，還原劑的選擇取決于分子中其它官能度的相容性。對本發(fā)明所述化合物而言，氫化鋁鋰(LiAIH4)和鏈轉(zhuǎn)移氫解(鈀黑/甲酸銨)是優(yōu)選的試劑。對LiAIH4還原，適當(dāng)?shù)娜軇┦抢缫颐?、二烷和四氫呋?THF)，其中THF，特別是無水THF是優(yōu)選的。對鏈轉(zhuǎn)移氫解，醇溶劑，特別是乙醇是優(yōu)選的。反應(yīng)在大約0℃至大約60℃溫度下進行，需要大約0.5小時至大約2小時完成。
需要時，流程V所示方法的產(chǎn)物中以及該方法任一步驟產(chǎn)物的鹽的羥基保護基或其它基團可以去除，相應(yīng)的，本發(fā)明提供了制備下式化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法
其中R1a是H或OR7a，其中R7a是H或羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8a，其中R8a是H或羥基保護基團；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3，和Z是-O-或-S-；該方法包括a)氧化式IV化合物的硫原子
其中R1a和R2a如前文定義，以及R9是離去基團；b)使步驟a)的產(chǎn)物式XIV化合物
與下式的親核基團反應(yīng)，
其中R12是-OH或-SH；c)還原步驟b)產(chǎn)物式XVI化合物
得到下式化合物
d)如果步驟c)的產(chǎn)物中帶有R1a和/或R2a羥基保護基團時，將其選擇性除去；e)將步驟c)或d)的產(chǎn)物選擇性的成鹽。
這種新方法還提供了式XIV和XVIa、b、c和d的新化合物，它們都是用于制備本發(fā)明藥物活性化合物的中間體。
其中Z是S的式I化合物也可用下述的流程VI的所述方法制備，其中的式IVa化合物被金屬化，得到的產(chǎn)物式XVII化合物與式XVIII的4-(保護羥基)苯基二硫化物反應(yīng)，去除式IIe化合物的酚保護基團得到式IIf化合物。在使用這一方法時要注意由于化學(xué)反應(yīng)的限制R2不能是鹵素。
其中R1a是H或OR7，其中R7是羥基保護基團；R2a是H或OR8，其中R8是羥基保護基團；R6是可選擇地移去的羥基保護基團；R9是離去基團；和M是金屬離子。
在流程VI前面二步中，使式IVa化合物用己知方法金屬取代，最常見，和優(yōu)選的是在適當(dāng)溶劑中用稍過量的正丁基鋰己烷溶液處理式IVa化合物，接著滴加式XVIII二硫化物在適當(dāng)溶劑中的溶液。
這二步反應(yīng)均在惰性氣氛如氮氣中進行，適用于這二步反應(yīng)的溶劑包括一種或多種惰性溶劑如乙醚、二烷和THF，其中THF，特別是其無水形式是優(yōu)選的。此外，這二步反應(yīng)在約-78℃至85℃左右的溫度下進行。
在此反應(yīng)的第一步中得到XVII的金屬化合物。與式XVII化合物反應(yīng)給出式IIe化合物的4-(保護羥基)苯基二硫化物(式XVIII化合物)可按本領(lǐng)域已知的方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團將可購得的4-羥基苯基硫化物的羥基保護起來而制備。優(yōu)選的R6保護基團是甲氧基甲基，當(dāng)R7和R8中有一個或二者都有時，條件是R7和R8羥基保護基不是甲氧基甲基，就是說，如果存在R7和R8的話，R6羥基保護基必須是不同于形成R7和R8羥基保護基的部分，這樣R6基團才能用常規(guī)方法選擇性地去除以提供式IIf化合物。
要進行去除R6保護基團的脫保護反應(yīng)，使在質(zhì)子溶劑或溶劑的混合物中的式IIe化合物在至少含有1當(dāng)量酸，優(yōu)選甲磺酸的酸性介質(zhì)中，加熱至約25°至110℃左右進行反應(yīng)。具體地說，反應(yīng)時間由大約6至大約24小時，反應(yīng)過程可由常規(guī)色譜技術(shù)控制。
適用于此反應(yīng)的溶劑包括例如水和甲醇。
式IIe和IIf化合物是新的，用于制備式I的藥物活性化合物，也包括在上述式II描述的范圍內(nèi)。
式Id化合物
其中R1b是-H或-OH；R2b是-H或-OH；和R3和n如上文定義，該化合物可用上文所述流程II和IV中有關(guān)工藝步驟制備。這些式Id化合物也是新的，用于本發(fā)明的方法，也包括在上述式I的定義之中。
其中R1和R2是不同的羥基保護基或R1和R2之中一個是羥基保護基，另一個是羥基的式I化合物用上述改性的2-芳基苯并噻吩式III起始原料選擇性制備，只要產(chǎn)品中R7和R8定義的羥基保護基不同，其差別足以在去除一個保護基時保留另一個保護基。這些2-芳基苯并噻吩用本領(lǐng)域已知的方法制備。
要制備其中R1和R2為不同保護基的式I化合物特別有用的方法是上文流程IV中所述的Suzuki偶合。但是，使6-(保護羥基)苯并噻吩-2-硼酸與其中R2a是-OR8且R7不同于R8的上述式XIb化合物反應(yīng)，這個反應(yīng)也可制得R7和R8是不同羥基保護基的本發(fā)明化合物。這樣，在一個保護基被選擇性地去除時，另一個保護基可保留下來作為最終產(chǎn)物的一部分。優(yōu)選的是R7保護基團，特別是芐基或異丙基被去除形成羥基部分，而R8保護基團，特別是甲基被保留下來。
用上述方法，但是以式XIX化合物代替式XIb化合物也可完成Suzuki偶合，
其中R8a是C1-C6烷基磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯或C4-C6芳基磺酸酯；和R10是離去基團，優(yōu)選溴或三氟甲磺酸酯。
在此方法中，上述6-(保護羥基)苯并噻吩-2-硼酸與式XIX化合物反應(yīng)得到式XX化合物，使其與三溴化硼在二氯甲烷中反應(yīng)得到單羥基化合物，接著用常規(guī)方法使其轉(zhuǎn)化為一芐基部分(式XXI)。然后，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子傳遞溶劑如THF中使4′-磺酸酯通過堿性水解選擇性地去除，優(yōu)選用LiAlH4處理。此反應(yīng)得到式XXII化合物，最后用常規(guī)方法使該化合物在4′-位上甲基化(式IIIa)。當(dāng)然，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道可用各種方法制備式IIIa化合物，該化合物中的羥基保護基不是下文流程VII所示的，但可以選擇性地去除以得到本發(fā)明的式I的單羥基化合物。
然后，化合物IIIa經(jīng)過在此描述的各種工藝過程得到本發(fā)明的式I和式II化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物是通過眾所周知的步驟制備的，即利用式-O-CO-(C1-C6烷基)或-O-SO2-(C2-C6烷基)部分置換6位和/或4′位的羥基部分(如果存在的話)。參見美國專利4,358，593。
例如，當(dāng)想要-O-CO(C1-C6烷基)基團時，單或二羥基的式I化合物與如酰基氯、溴、氰化物或疊氮化物，或與適當(dāng)?shù)乃狒蚧旌纤狒仍噭┓磻?yīng)。這個反應(yīng)在堿性溶劑中方便進行，例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉、或者在叔胺溶劑中例如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等。這個反應(yīng)還可以在惰性溶劑中進行例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等，其中至少加入一當(dāng)量的酸清除劑(除了下面提到的)，例如叔胺。如果需要，還可使用?；呋瘎├?-二甲胺基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。參見Haslam等人所著Tetrahedron，362409-2433(1980)。
本反應(yīng)在中等溫度下進行，范圍從約-25℃至約100℃，且常常是在如氮氣的惰性氣體中。不過，通常室溫已足以進行本反應(yīng)。
6位或4′位置上的羥基基團的酰化還可以在惰性有機溶劑中通過適宜的羧酸的酸催化反應(yīng)來完成。酸催化劑例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
前所提及的式I化合物的R1和/或R2基團還可以通過形成適當(dāng)?shù)乃岬幕钚怎ザ惶峁?，例如通過這類已知試劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、?；溥?、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺和1-羥基苯并三唑形成的酯。參見Bull.Chem Soc Japan，381979(1965)和Chem Ber 788和2024(1970)。
上述提供-O-CO(C1-C6烷基)的各種方法都是在上述溶劑中進行。那些方法在反應(yīng)過程中不生成酸產(chǎn)物，當(dāng)然，也就不需要在反應(yīng)混合物中使用酸清除劑。
當(dāng)想要把式I化合物的6位和/或4′位的羥基基團轉(zhuǎn)換為式-O-SO2(C2-C6烷基)時，單或二羥基化合物與例如磺酸酐或適當(dāng)?shù)幕撬岬难苌锶缁酋Ｂ取⒒酋ｄ寤蚧酋０符}反應(yīng)即可，正如King和Monoir，J.Am Chem.Soc.，972566-2567(1975)中所述。該二羥基化合物還可以與適宜的磺酸酐或混合磺酸酐反應(yīng)。這些反應(yīng)是在如上面的與?；u等反應(yīng)的討論中已被說明的條件下進行的。
盡管游離堿形成的式I化合物可用在本發(fā)明的方法中，但該化合物仍優(yōu)選制備或使用藥學(xué)上可接受的鹽的形式。因此，本發(fā)明的方法中使用的化合物最初與多種有機和無機酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，也包括經(jīng)常在藥化學(xué)中使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成這些鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。還可使用由有機酸衍生的鹽，有機酸例如一元或二元脂肪酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。于是這些藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酸基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、6-羥基丁酸鹽、丁-炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯基苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和草酸鹽。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽典型地是通過式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)形成的。反應(yīng)劑一般在互溶劑例如二乙醚或乙酸乙酯中化合。通常鹽在一小時至十天內(nèi)從溶液中沉淀出來，能通過過濾被分離出來，或者通過常規(guī)的手段把溶劑汽提出來。
通常，藥學(xué)上可接受的鹽與衍生出它們的化合物形式相比，溶解性提高了，因此，通常更適合于如溶液或乳液的劑型。
本發(fā)明的代表性的優(yōu)選化合物包括如下組I[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-異丙氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-甲氧基-2-(4-異丙氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-芐氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-異丙氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-甲氧基-2-(4-異丙氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)[6-甲氧基-2-[4-甲氧苯基]-3-(4-甲氧基亞甲氧基)噻吩氧基]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-2-[4-甲氧苯基]-3-(4-羥基)噻吩氧基]苯并[b]噻吩組II[3-[4-[2-( 1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[3-[4-[2-(1-N，N-二乙胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-氟苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]-苯并[b ]噻吩[6-異丙氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩[6-甲氧基-2-(4-異丙氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯氧基]-2-(4-甲氧苯基))]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[3-(1-N，N二乙胺基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二異丙胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-(哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基) ]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-(哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-六甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[6]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基) ]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基]乙氧基)苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-芐氧苯基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-乙磺酰氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-乙磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-乙磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-乙磺酰氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲基磺酸氧基苯基)]苯并[b]噻吩[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-新戊酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-丁磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基) ]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-異丙氧苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-哌啶基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二甲胺基)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-嗎啉代)乙氧基]噻吩氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽下述實施例被提出以進一步說明來發(fā)明化合物的制備。這不意味著發(fā)明被限定在根據(jù)所有的下述實例的范圍。
下述實例的核磁共振數(shù)據(jù)是在GE300MHz的核磁儀上產(chǎn)生的，且使用無水d-6二甲基亞砜為溶劑、除非另外指出。
制備例1制備[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
在氮氣下，向含3-溴苯并[b]噻吩(69.62克，0.325摩爾)的55毫升無水可力丁溶液中加入4-芐氧基苯酚(97.6克，0.488摩爾)和氧化亞銅(23.3克，0.163摩爾)?；旌衔锛訜峄亓?4小時。冷卻，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，粗混合物通過硅藻土(Aldrich，Milwaukee，WI)填料墊過濾以除去無機鹽。濾液被1N鹽酸(3×150毫升)清洗。有機相經(jīng)干燥(硫酸鈉)并真空濃縮為液體。通過蒸餾(10毫米汞柱，115-120℃)除去硫茚。物料殘余物被色譜分離(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯85∶15)以提供12.2克苯并[b]噻吩和12.95克(35％基于回收的起始物料)的[3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩灰白色固體。
mp 84-86℃，1H NMR(CDCl3)d 7.91-7.83(m，2H)，7.47-7.34(m，7H)，7.04(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.47(s，1H)，5.07(s，2H)，C21H16O2S分析計算值C，75.88；H，4.85。實測值C，75.75；H，5.00。
制備例2[2-碘-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
在氮氣、-78℃下，向含[3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(6.00克，18.1毫摩爾)的無水四氫呋喃(100毫升)溶液中通過注射器滴加正丁基鋰(12.4毫升，19.9毫摩爾，1.6M在己烷中)。溶液由無色轉(zhuǎn)為深桔紅色。在-78℃攪拌二十分鐘后，鋰類物質(zhì)用碘分子處理(5.03，19.9毫摩爾)，碘分子以其在50毫升無水四氫呋喃中的溶液的形式通過套管滴加。當(dāng)加入完成時，反應(yīng)的顏色變?yōu)闇\黃，且被允許慢慢地加熱至室溫。通過加入0.1N的亞硫酸鈉溶液(200毫升)使反應(yīng)驟冷。分離各層，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。有機相經(jīng)合并、干燥(硫酸鈉)，真空濃縮成油狀物，放置后結(jié)晶。從己烷/乙醚中重結(jié)晶產(chǎn)生7.10克(86％)[2-碘-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩白色結(jié)晶粉末。
mp 87-92℃，1H NMR(CDCl3)d7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.20 (m，8H)，6.89(s.，4H)，5.01(s，2H)，C21H16O2SI分析計算值C，55.03；H，3.30。測定值C，55.29；H，3.31。
制備例3[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
在含[2-碘-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(4.50克，9.82毫摩爾)的甲苯(20毫升)溶液中加入4-(叔丁氧基)苯基硼酸(2.28克，11.75毫摩爾)，再加四三苯基膦化鈀(0.76克，0.66毫摩爾)。在此溶液中加入14.5毫升的2N碳酸鈉溶液。生成的混合物被加熱回流3小時。冷卻時，反應(yīng)被用150毫升乙酸乙酯稀釋。用0.1N的氫氧化鈉(2×100毫升)清洗有機相，接著干燥(硫酸鈉)有機相。濃縮液生成一種半固體，該半固體被溶于氯仿并從二氧化硅填料墊通過。濃縮液進一步生成一種油狀物，從己烷中被研磨出以生成4.00克(91％)白色粉末狀的[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩。
mp 105-108℃1H NMR(CDCl3)d 7.77(d，J＝7.7HZ，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43-7.24(m，8H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(q，JAB＝9，3Hz，4H)，4.99(s，2H)，1.36(s，9H)。FD 質(zhì)譜480。C31H28O3S分析計算值C，77.47；H，5.87測定值C，77.35；H，5.99.
制備例4用相似方法使用4-甲氧苯基硼酸制備[2-(4-甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
產(chǎn)率＝73％.mp＝115-118℃.1H NMR(CDCl3)d7.80-7.90(m，3H)，7.33-7.53(m，8H)，6.93-7.06(m，6H)，5.00(s，2H)，3.83(s，3H)。FD質(zhì)譜438。C28H22O3S分析計算值C，76.69；H，5.06.測定值C，76.52；H，5.09.
制備例5[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩
在含1％濃鹽酸的[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50克，3.37毫摩爾)的30毫升無水乙醇溶液中加入0.50克10％的鈀-碳。在反應(yīng)通過薄層色譜判斷完成后，混合物在40PSi下氫化一小時?；旌衔镉晒柙逋撂盍蠅|過濾，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物被溶于最小量乙酸乙酯中并通過短二氧化硅柱以除去硅藻土(乙酸乙酯作洗脫液)。濃縮物提供了一種白色固體，它被從己烷/乙醚研磨出來。經(jīng)過濾提供出868毫克(73％)[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩。
mp 210-213℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.13(s，1H)，7.94(d，J＝7.7HZ，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.26(m，3H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(q，JAB＝0.9Hz，4H)，1.28(s，9H)。FD質(zhì)譜390。C24H22O3S分析計算值C，73.82；H，5.68測定值C，73.98；H，5.84.
制備例6用相似方法制備[2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩
產(chǎn)率＝80％.mp＝120-125℃.1H NMR(CDCl3)d7.80-7.90(m，3H)，7.48(m，1H)，7.30-7.48(m，2H)，6.90-7.03(m，4H)，6.76-6.86(m，2H)，3.82(s，3H)。FD質(zhì)譜348；C21H16O3S分析計算值C，72.39；H，4.63.測定值C，72.68；H，4.82.
實施例1[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩
在含[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.25克，3.20毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，于室溫加入碳酸銫(5.70克，17.6毫摩爾)。攪拌二十分鐘后，分成幾小份加入2-氯乙基哌啶鹽酸鹽(1.95克，10.56毫摩爾)。由此產(chǎn)生的多相混合物劇烈攪拌二十四小時。接著，用水(200毫升)稀釋反應(yīng)物。水相用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。接著合并的有機相用水(2×200毫升)清洗。干燥有機相(硫酸鈉)并在真空中濃縮成油狀物。色譜分離(5-10％甲醇/氯仿)得到1.47克(91％)3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-叔丁氧基苯基)]苯并[b]噻吩，不經(jīng)鑒定直接繼續(xù)進行到下一步。
將3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-叔丁氧基苯基)]苯并[b]噻吩(1，37克，2.73毫摩爾)在室溫下溶于三氟乙酸(10毫升)中。攪拌十五分鐘后，在真空中除去溶劑。剩余物溶于乙酸乙酯(20毫升)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液(3×10毫升)洗滌。干燥有機相(硫酸鈉)并濃縮，隨后在溶液中生成白色沉淀固體。產(chǎn)物從乙酸乙酯-乙醚中再結(jié)晶得到1.03克(85％)3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩無色結(jié)晶。
mp＝169-172℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.81(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.26(m，3H)，6.86(s，4H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.29(m，2H)，2.95-2.75(m，4H)，1.68-1.40(m，6H).C27H27NO3S.0.55 CF3CO2H分析計算值C，66.40；H，5.46；N，2.76.測定值C，65.99；H，5.49；N，2.61實施例23-[4-(2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩通過在乙酸乙酯中用乙醚·鹽酸處理被轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，產(chǎn)率為90％。
實施例2的數(shù)據(jù)mp233-240℃.1H NMR(DMS0-d6)d10.43(m，1H)，9.89(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，6.83-7.03(m，6H)，4.27-4.30(m，2H)，3.40-3.60(m，4H)，2.96-3.10(m，2H)，1.70-1.95(m，5H)，1.40-1.53(m，1H).FD質(zhì)譜446.C27H27NO3S.1.0HCl分析計算值C，67.28；H，5.86；N，2.91.測定值C，67.07；H，5.66；N，2.96實施例3用類似方法制備為下述實施例[3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
mp 150-155℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.79(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36-7.26(m，3H)，6.84(s，4H)，6.78)d，J＝8.6Hz，2H)4.00(bt，2H)，2.92(m，2H)，2.85(m，4H)，1.73(m，4H).元素分析計算值C26H25NO3S.0.33CF3CO2HC，68.25；H，5.44；N，2.99測定值C，68.29；H，5.46；N，3.19.
實施例4[3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
mp 189-191℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34-7.25(m，3H)，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.89(bt，2H)，2.75(bt，2H)，2.68(m，4H)，1.48(m，8H).C28H29NO3S·1.50H2O分析計算值C，69.11；H，6.79；N，2.88.測定值C，69.25；H，6.79；N，2.58.
實施例5[3-[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
mp 70℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.91(bs，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.24(m，3H)，6.82(s，4H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，3.88(bt，2H)，2.76(bt，2H)，2.51(m，4H)，0.91(m，6H)。FD質(zhì)譜434.C26H27NO3S.0.50H2O分析計算值C，70.56；H，6.38；N，3.16測定值C，70.45；H，6.26；N，3.20.
實施例6[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp＝228-230℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.50(m，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.90(m，4H)，4.28-4.31(m，2H)，3.74(s，3H)，3.37-3.45(m，4H)，2.92-2.96(m，2H)，2.46-2.48(m，5H)，1.74(m，1H)。FD質(zhì)譜459.C28H29NO3S.1.0HCl分析計算值C，67.80；H，6.10；N，2.82測定值C，68.06；H，6.38；N，2.60。
合成[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩的另一種方法制備例7[3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-硼酸。
在-78℃、氮氣氣氛中，向含[3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(5.00克，15.1毫摩爾)的20毫升無水四氫呋喃溶液中用注射器逐滴加入正丁基鋰(9.90毫升，15.8毫摩爾，1.6M在己烷中)。攪拌十五分鐘后，再用注射器加入三異丙基硼酸酯(3.83毫升，16.6毫摩爾)，且產(chǎn)生的混合物被允許加熱到0℃。接著通過分配在乙酸乙酯和1.0N鹽酸(各100毫升)中使反應(yīng)聚冷。分離各層，有機相用水萃取(1×100毫升)。有機層經(jīng)干燥(硫酸鈉)，真空濃縮為一種從乙醚/己烷中研磨出的固體。過濾得到3.96克(70％)的[3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-硼酸白色固體。
mp＝151-121℃.1HNMR(DMSO-d6)d 8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.23(m，7H)，6.90(q，JAB＝9.0Hz，4H)，5.01(s，2H).C21H17O4SB分析計算值C，6704；H，4.55.測定值C，67.17；H，4.78.苯并[b]噻吩-2-硼酸與4-(叔丁氧基)溴苯根據(jù)上述的[2-碘-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩和4-(叔丁氧基)苯基硼酸反應(yīng)的條件生成產(chǎn)率為81％的[2-(4-叔丁氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩。
使用這個方法制備的實施例為實施例7[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 223-226℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.30(m，7H)，6.90(s，4H)，4.27(m，2H)，3.43-3.35(m，4H)，2.97-2.88(m，2H)，1.73-1.61(m，5H)，1.34(m，1H).C27H27NO2S.1.0Hcl分析計算值C，69.59；H，6.06；N，3.00.測定值C，69.88；H，6.11；N，3.19.
實施例8[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-氟苯基)]苯并[b]噻吩
mp 219-226℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.20(bs，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77-7.73(m，4H)，7.42-7.25(m，5H)，6.90(s，4H)，4.27(m，2H)，3.44-3.31(m，4H)，2.96-2.89(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.34(m，1H).FD質(zhì)譜447.C27H26NO2SF.1.0Hcl分析計算值C，67.00；H，5.62；N，2.89.測定值C67.268；H，5.67；N，3.03.
制備例8合成[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩
在60℃，向含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩(27.0克，100毫摩爾)的1.10升氯仿溶液中逐滴加入溴(15.98克，100毫摩爾)的200毫升氯仿溶液。加完后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并真空除去溶劑，得到34.2克(100％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩白色固體。
mp 83-85℃.1NMR(DMSO-d6)d7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).FD質(zhì)譜349，350，C16H13O2SBr分析計算值C，55.03；H，3.75.測定值C，54.79；H，3.76.
實施例9[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
在氮氣氣氛中，向含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(34.00克，97.4毫摩爾)的60毫升馬力丁溶液中。加入4-芐氧基苯酚(38.96克，194.8毫摩爾)和氧化亞銅(14.5克，97.4毫摩爾)。產(chǎn)生的混合物被加熱回流48小時。冷卻至室溫時，將混合物溶于丙酮200ml，通過過濾除去無機固體。濾液被真空濃縮，剩余物溶于二氯甲烷(500毫升)。二氯甲烷溶液用3N鹽酸(3×300毫升)洗滌，接著再用1N氫氧化鈉(3×300毫升)洗滌。有機層被干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮將剩余物溶于100毫升乙酸乙酯中，隨后通過過濾回收所形成的白色固體的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩(4.62克，17.11毫摩爾)。真空濃縮濾液。接著通過短硅膠柱(二氯甲烷為洗脫液)以除去基線物料。濾液被真空濃縮，剩作物被從己烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到，最初的7.19克[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩灰白色結(jié)晶固體。母液被濃縮且在硅膠上(己烷/乙酸乙酯80∶20)。色譜分離得到附加的1.81克產(chǎn)物。[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩總產(chǎn)量為9.00克(24％基于回收的起始物料)。堿性萃取液由5N的鹽酸酸化至PH值等于4，通過過濾收集的最終沉淀干燥后給出13.3克回收的4-芐氧基苯酚。
mp 100-103℃.1H NMR(CDCl3)d 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H).FD質(zhì)譜468.C29H2404S分析計算值 C，74.34；H，5.16.測定值C，74.64；H 5.29.
制備例9[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羥基)-苯氧基]苯并[b]噻吩
在含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50克，3.20毫摩爾)的50毫升乙酸乙酯溶液和10毫升1％的濃鹽酸的乙醇溶液中加入10％的鈀-碳(300毫克)。混合物在40psi下氫化20分鐘，利用薄層色譜判斷反應(yīng)完成?；旌衔锿ㄟ^硅藻土除去催化劑，濾液在真空中濃縮為白色固體。粗產(chǎn)物通過硅膠填料塞(氯仿為洗脫液)。濃縮得到1.10克(91％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩白色固體。
mp 123-126℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H).FD質(zhì)譜378.C22H18O4S分析計算值C，69.82；H，4.79.測定值C，70.06；H，4.98實施例10[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩
在氮氣氣氛中，向[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.12克，2.97毫摩爾)的7毫升無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸銫(3.86克，11.88毫摩爾)。攪拌10分鐘后，加入2-氯乙基哌啶鹽酸鹽(1.10克，1.48毫摩爾)。得到的混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)被分配于氯仿和水(各100毫升)。分離各層，水相被氯仿(3×50毫升)萃取。有機相被合并和水洗(2×100毫升)。干燥有機相(硫酸鈉)，濃縮得到一種油狀物，在硅膠上(2％甲醇/氯仿)被色譜分離。所需部分被濃縮為油狀物，將這種油狀物溶于10毫升乙酸乙酯且用草酸(311毫克，3.4毫摩爾)處理。攪拌10分鐘以后，形成了白色沉淀，它通過過濾和干燥被收集得到總量為1.17克(70％)作為草酸鹽的[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩。
mp 197-200℃.(分解).1H NMR(DMSO-d6)d7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14-7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(broadt，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(broad t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.96-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H)，F(xiàn)D質(zhì)譜489。C29H31NO4S.0.88HO2CCO2H分析計算值C，64.95；H，5.80，N，2.46.測定值C，64.92；H，5.77；N，2.54.
實施例11用乙醚·鹽酸處理游離堿得到[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp＝216-220℃.1H NMR(DMSO-d6)d10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD質(zhì)譜489.C29H31NO4S·1.0HCl分析計算值C，66.21；H，6.13；N，2.66測定值C，66.，46；H，6.16；N，2.74.
用類似方法被制備的是下述實施例實施例12[6-甲氧基-3-[4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩
mp＝95-98℃.1H NMR (DMSO-d6)d7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H)，F(xiàn)D質(zhì)譜477.C28H29NO4S分析計算值C，70.71；H，6.15；N，2.99.測定值C，70.59；H，6.15；N，3.01實施例13[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基) ]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp＝189-192℃.1H NMR(DMSO-d6)d10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)，C30H33NO4S·1.0HCl分析計算值C，66.71；H，6.35；N，2.59.測定值C，66.43；H，6.46；N，2.84實施例14[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基) ]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp＝196-198℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H).C28H31NO4S·1.5HCl分析計算值C，63.18；H，6.15；N，2.63.測定值C，63.46；H，5.79；N，2.85實施例15[6-甲氧基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp＝208-211℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)，C28H29NO5S·1.0HCl分析計算值C，63.09；H，5.73；N，2.65.測定值C，63.39；H，5.80；N，2.40實施例16[6-甲氧基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp＝195-200℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.90(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.88(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.44(m，2H)，3.15(m，2H)，2.87(m，2H)，2.12(m，2H)，1.77(m，SH)，1.39(m，1H).C30H33NO4S·1.15HCl分析計算值C，66.01；H，6.40；N，2.73.測定值C，66.01；H，6.40；N，2.73實施例17[6-甲氧基-3-[4-[3-(1-N，N-二乙氨基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 164-166℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.89(s，4H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.15(m，6H)，2.06.15(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，6H)，C29H33NO4S·1.0HCl分析計算值C，65.96；H，6.49；N，2.65.測定值C，66.25；H，6.64；N，2.84實施例18[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
將[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽(10.00g，19.05mmol)溶于500毫升無水二氯甲烷中并冷卻至8℃。在該溶液中加入三溴化硼(7.20毫升，76.20毫摩爾)。生成的混合物在8℃攪拌2.5小時。通過注入攪拌的飽和碳酸氫鈉溶液(1升)使反應(yīng)驟冷至0℃。二氯甲烷層被分離出來，剩下的固體被溶于甲醇/乙酸乙酯。接著，用5％的甲醇/乙酸乙酯(3×500毫升)萃取水相。所有有機提取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)被合并和干燥(硫酸鈉)。真空濃縮得到褐色固體，經(jīng)色譜分離(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到白色固體的7.13克(81％)[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩。
mp 93℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝0.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(掩蔽的))，6.81(S，4H)，6.75(d，J＝8.6，2.0Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m，4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H)，F(xiàn)D質(zhì)譜462C27H27NO4S分析計算值C，70.20；H，5.90；N，3.03.測定值C，69.96；H，5.90；N，3.14實施例19[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩通過上面描述的步驟轉(zhuǎn)化成其草酸鹽，產(chǎn)率80％。[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的數(shù)據(jù)
mp 246-249℃.(分解).1H NMR(DMS0-d6)d7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(掩蔽的))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD質(zhì)譜462。C27H27NO4S·0.75 HO2CCO2H分析計算值C，64.63；H，5.42；N，2.64.測定值C，64.61；H，5.55；N，2.62實施例20通過在乙酸乙酯中用乙醚·鹽酸處理游離堿，[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，產(chǎn)率為91％。[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的數(shù)據(jù)
mp 158-165℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，JAB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m，4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H)，F(xiàn)D461C27H27NO4S·1.0HCl分析計算值C，65.11；H，5.67；N，2.81.測定值C，64.84；H，5.64；N，2.91以類似方法制備的是下述實施例實施例21[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
mp 99-113℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.75(s，1H)，9.71(s，1H，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝20Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1)，6.79(d，J＝9.0 Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0Hz，4H)C26H25NO4S·0.5 HO2分析計算值C，68.40；H，5.74；N，3.07.測定值C，68.52；H，6.00；N，3.34實施例22[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
mp 125-130℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.75(s，1H)，9.71(s，1H，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)2.80(t，J＝6.0HZ，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)C28H29NO4S分析計算值C，70.71；H，6.15；N，2.94.測定值C，70.67；H，6.31；N，2.93實施例23[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
mp 137-141℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.75(s，1H)，9.71(s，1H，7.490(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)2.74(t，J＝6.0HZ，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H)C26H27NO4S分析計算值C，69.46；H，6.05；N，3.12.測定值C，69.76；H，5.85；N，3.40實施例24[6-羥基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 157-162℃.1H NMR(DMSO-d6)d10.60(s，1H)，9.80(s，1H，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4)，3.18(m，2H)，C26H25NO5S·HCl分析計算值C，62.46；H，6.24；N，2.80.測定值C，69.69；H，5.43；N，2.92實施例25[6-羥基-3-[4-[3-(1-N，N-二乙氨基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 185-191℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.94(s，1H)，9.81(s，1H，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(dd，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14(m，6H)，2.08(m，2H)，1.20(t，J＝6.0Hz，6H).C27H29NO4S·1.30HCl分析計算值C，63.46；H，5.98；N，2.74.測定值C，63.23；H，6.03；N，3.14實施例26[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N-二異丙基氨基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 128-131℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.81(bs，1H)，9.76(s，1H)，9.02(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，4H)，6.79(m，3H)，4.19(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，2H).1.31(m，12H).C28H31NO4S·1.33HCl分析計算值C，63.92；H，6.19；N，2.66.測定值C，63.82；H，6.53；N，2.61
實施例27[6-羥基-3-[4-[3-(哌啶子基)丙氧基]苯氧基]-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 258-262℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.85(bs，1H)，9.81(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，4H)，680(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.15(m，2H)，2.88(m，2H)，2.11(m，2H)，1.73(m，5H)，1.39(m，1H).C28H29NO4S·0.75HCl分析計算值C，66.87；H，596；N，2.78.測定值C，67.04；H，590；N，2.68另外，如上述流程III所示，實施例19使用用氧基甲基(MOM)保護基代替甲氧基來制備。該方法直接類似于上面所述的那些例子，但除了在最后一步以酸水解除去MOM基團。
制備例10[6-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩
mp 94-96℃.1H NMR(DMSO-d6)d7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.32(m，5H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6，2H)，7.04(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.2Hz，4H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)，5.01(m，3H)，(s，2H)，3.40(m，3H)，3.37(s，3H).FD質(zhì)譜528制備例11[6-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩
mp 90-91℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.15(s，1H0，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2H)，2.0Hz，1H)，6.72(q，JAB＝9.1Hz，4H)，5.26(s，2H)，5.21(s，2H)，3.40(s，3H)，3.37，(s，3H)，F(xiàn)D質(zhì)譜438.C24H22O6S分析計算值，65.74；H，5.06.測定值C，65.50，H，4.99.
實施例28[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
在含[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(10.0克，28.6毫摩爾)的50毫升無水二氯甲烷溶液中加入50毫升三氟乙酸。攪拌5分鐘后，加入過氧化氫(4.0毫升，28.6毫摩爾30％水溶液)。產(chǎn)生的混合物在室溫攪拌2小時。在暗色溶液中加固體亞硫酸氫鈉(1.25克)，再加入15毫升水?；旌衔锉粍×覕嚢?5分鐘，接著被真空濃縮。剩余物被分配在氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液中(各200毫升)。
分層后用飽和碳酸氫鈉溶液萃取有機相。接著干燥(硫酸鈉)有機相并真空濃縮為固體，將該固體從乙醚/乙酸乙酯中研磨出來。過濾得到8.20克(80％)能從乙酸乙酯中重結(jié)晶出的[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)黃色固體。
mp 170-173℃.1H NMR(DMSO-d6)d7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.5，2.Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8H，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H).C16H13O3SBr分析計算值C，52.62；H，3.59.測定值C，52.40；H，3.55.
實施例29用相似的方法制備[2(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
mp 120-125℃.1H NMR(DMSO-d6)d 8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.59(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，F(xiàn)D質(zhì)譜335.C15H11O2SBr分析計算值C，53.75；H，3.31.測定值c，53.71；H，3.46.
制備例12制備4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚
在4-芐氧基苯酚(50.50克，0.25摩爾)的350毫升無水二甲基甲酰胺溶液中加入2-氯乙基哌啶(46.03克，0.25摩爾)。攪拌10分鐘后，加入碳酸鉀(52.0克，0.375摩爾)和碳酸鈀(85.0克，0.25摩爾)。于室溫劇烈攪拌生成的多相混合物48小時。接著往反應(yīng)中注入水(500毫升)，并用二氯甲烷萃取。有機相被1N氫氧化鈉多次萃取，最后用鹽水洗滌。接著，干燥有機相(硫酸鈉)并真空濃縮為油狀物。色譜分離(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到60.0克(77％)的4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基芐基醚無色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.40-7.27(m，5H)，6.84(q，JAB＝11.5Hz，4H)，4.98(S，2H)，3.93(t，J＝6.0HZ，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.35-2.37(m，4H)，1.48-1.32(m，6H)..FD質(zhì)譜311.C20H25NO2分析計算值C，77.14；H，8.09；N，4.50.測定值C，77.34；H，8.18；N，4.64把4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧芐基醚(21.40克，68.81毫摩爾)溶于含200毫升1％濃鹽酸的1∶1乙醇/乙酸乙酯中。把溶液轉(zhuǎn)移到Parr瓶，加入5％的鈀-碳(3.4克)?；旌衔镌?0psi下氫化2小時。接著，將混合物通過硅藻土塞除去催化劑。濾液被真空濃縮為固體(該固體與乙醚相混合)，經(jīng)過濾得到12.10克(83％)的4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚。
mp 148-150℃.1NMR(DMSO-d6)d 8.40(s，1H)，6.70(q，JAB＝11.5Hz，4H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.38(m，4H)，1.52-1.32(m，6H).FD質(zhì)譜221.C13H19NO2分析計算值C，70.56；H，8.09；N，4.50.測定值C，70.75；H，8.59；N，654.
實施例30[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
在室溫下，向4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚(0.32克，1.43毫摩爾)的5毫升無水二甲基甲酰胺溶液中加入氫化鈉(0.57克，1.43毫摩爾，60％分散在礦物油中)。攪拌15分鐘后，分幾小份加入[6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(0.50克，1.37毫摩爾)。攪拌1小時后，通過薄層色譜分析判斷反應(yīng)己完成。真空除去溶劑，剩余物被分配在水和10％乙醇/乙酸乙酯中。有機相用水多次清洗后干燥(硫酸鈉)。真空濃縮成一種油狀物，該油狀物從乙酸乙酯/己烷中研磨出，得到0.62克(89％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)淺黃色固體。
mp 97-100℃ C.1H NMR(DMSO-d6)d7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-6.92(m，6H)，6.85(d，J＝8.8HZ，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.32(m，4H)，1.47-1.32(m，6H).C29H31NO5S分析計算值C，68.89；H，6.18；N，2.77.測定值C，68.95；H，6.04；N，2.57.
實施例31用類似方法制備[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基1-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
油狀物。1H NMR(DMSO-d6)d 8.03(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.09-6.82(m，7H)，3.94(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.56(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.36-2.33(m，4H)，1.45-1.31(m，6H).FD質(zhì)譜475.C28H29NO4S分析計算值C，70.71；H，6.15；N，2.94.測定值C70.44；H，6.43；N，3.20.
實施例32[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
在氮氣氣氛、0℃下，往含[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(實施例30)(3.00克，5.94毫摩爾)的200毫升無水四氫呋喃溶液中分幾小份加入氫化鋰鋁(0.34克，8.91毫摩爾)。攪拌30分鐘后，通過仔細加入5.0毫升2.0N氫氧化鈉使反應(yīng)驟冷。劇烈攪拌混合物30分鐘，添加2.0N氫氧化鈉以溶解鹽?；旌衔锝又环峙湓谒?0％氫氧化鈉中。分離各層，水相由10％乙醇/乙酸乙酯多次萃取。有機相被干燥(硫酸鈉)，真空濃縮為油狀物。粗產(chǎn)物溶于50毫升1∶1的乙酸乙酯/乙醚中并用過量乙醚鹽酸鹽處理。生成的沉淀被收集和干燥得到2.98克(96％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽白色固體。
實施例6也用同樣步驟從實施例31中制備出。
制備例136-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸
在-60℃，通過注射器往含6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13克，0.111摩爾)的150毫升無水四氫呋喃(THF)溶液中逐滴加入正丁基鋰(76.2毫升，0.122摩爾，1.6M在己液中逐滴加入正丁基鋰(76.2毫升，0.122摩爾，1.6M在己烷中的溶液)。攪拌30分鐘，通過注射器注入三異丙基硼酸酯(28.2毫升，0.122摩爾)。生成的混合物逐漸加熱至0℃，接著，被分配在1N鹽酸和乙酸乙酯(各300毫升)中。分離各層，有機相在硫酸鈉上干燥。真空濃縮生成白色固體，該固體被從乙醚己烷中研磨出。過濾得到16.4克(71％)的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸白色固體。
mp 200℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H).FD質(zhì)譜208.
制備例14[6-甲氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩
在含6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00克，14.4毫摩爾)的100毫升甲苯溶液中加入4-(甲磺酰氧基)苯基溴化物(3.98克，15.8毫摩爾)，接著加入16毫升2.0N的碳酸鈉溶液。攪拌10分鐘后，加入四三苯基膦化鈀(0.60克，0.52毫摩爾)，生成的混合物被加熱回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，于是從有機相沉淀出產(chǎn)物。水相被除去且有機相被真空濃縮為固體。從乙醚中研磨生成一種固體，過濾該固體真空干燥得到3.70克(77％)的[6-甲氧基-2-[4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩褐色固體。
mp 197-201℃。1H NMR(DMSO-d6)d7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8HZ，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(S，3H)，3.39(s，3H)，F(xiàn)D質(zhì)譜334.C16H14O4S2分析計算值C，57.46；H，4.21測定值C，57.76；H，4.21制備例15用制備例14的類似方法制備[6-甲氧基-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩
產(chǎn)率＝73％.mp 217-221℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H)，F(xiàn)D質(zhì)譜346.C22H18O2S分析計算值C，76.27；H，5.24.測定值C，76.00；H，5.25.
制備例16
在室溫、氮氣氣氛下，向含[6-甲氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩(9.50克，28.40毫摩爾)的無水二氯乙烷(200毫升)溶液中加入三溴化硼(14.20克，5.36毫升，56.8毫摩爾)。生成的混合物在室溫下攪拌3小時。通過緩慢注入過量冰水，反應(yīng)驟冷。劇烈攪拌30分鐘后，通過過濾收集白色沉淀，水洗數(shù)次，接著真空干燥提供8.92克(98％)的[6-羥基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩白色固體。
mp 239-243℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz 1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(S，3H).FD質(zhì)譜320.C15H12O4S2分析計算值C，56.23；H，3.77測定值C，56.49；H，3.68制備例17[6-芐氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩
在[6-羥基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩(3.20克，10.0毫摩爾)的75毫升無水二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸銫(5.75克，17.7毫摩爾)，接著加入芐基氯(1.72毫升，11.0毫摩爾)。生成的混合物劇烈攪拌24小時。真空除去溶劑，固體剩余物懸浮于200毫升水中。通過過濾收集白色沉淀并水洗數(shù)次。真空干燥后，粗產(chǎn)物被懸浮在1∶1的己烷∶乙醚中。收集固體得到3.72克(91％)[6-芐氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩白色固體。
mp 198-202℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H).FD質(zhì)譜140.
制備例18[6-芐氧基-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩
在室溫、氮氣氣氛下，向含[6-芐氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基) ]苯并[b]噻吩(12.50克，30.50毫摩爾)的300毫升無水四氫呋喃溶液中，分幾次小量加入氫化鋰鋁(2.32克，61.0毫摩爾)。接著混合物在室溫下攪拌3小時，然后小心地將混合物倒入過量的冷的1.0N鹽酸中使之驟冷。水相用用乙酸乙酯萃取接著將有機相水洗數(shù)次，然后干燥(硫酸鈉)真空濃縮為固體。色譜分離(二氧化硅，氯仿)得到8.75克(87％)的[6-芐氧(基-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩白色固體。
mp 212-216℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H).FD質(zhì)譜331。C21H16O2S分析計算值C，75.88；H，4.85；測定值C，75.64；H，4.85.
制備例19[6-芐氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩
在室溫、氮氣氣氛下向[6-芐氧基-2-(4-羥苯基)]苯并[b]噻吩(8.50克，26.40毫摩爾)的200毫升無水二甲基甲酰胺溶液中分幾次小量加入氫化鈉(1.66克，41.5毫摩爾)。當(dāng)氣體停止發(fā)出時，逐滴加入甲基碘(3.25毫升，52.18毫摩爾)。接著真空除去溶劑，剩余物被分配在水/乙酸乙酯中。分離各層，將有機相水洗數(shù)次。然后干燥有機相，真空濃縮得到9.00克(98％)的[6-芐氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩白色固體mp 180-185℃1H NMR(DMSO-d6)d7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H)，F(xiàn)D質(zhì)譜346.C22H18O2S分析計算值C，76.27；H，5.24.測定值C，76.54；H，5.43.
制備例20[6-芐氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩
在室溫下，在向200毫升氯仿中加入[6-芐氧基-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩(10.0克，28.9毫摩爾)和10.0克固體碳酸氫鈉。用30分鐘往該懸浮液中逐滴加入溴(1.50毫升，29.1毫摩爾)的100毫升氯仿溶液。加入完成后，加水(200毫升)且分層。干燥(硫酸鈉)有機相，真空濃縮為白色固體。從二氯甲烷/甲醇中結(jié)晶得到10.50克(85％)的[6-芐氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩白色固體。
mp 146-150°.1H NMR(DMSO-d6)d7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(s，2H)，3.78(s，3H).FD質(zhì)譜346.C22H17O2SBr分析計算值C，62.13；H，4.03.測定值C，61.87；H，4.00.
制備例21用類似方法制備[6-甲氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩
產(chǎn)率＝91％.mp 125-127℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.64-7.61(m，4H)，7.46-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H).FD質(zhì)譜346C22H17O2SBr分析計算值C，62.13；H，4.03.測定值C，62.33；H，3.93.
用實施例28的相似方法制備的化合物為實施例33至34。
實施例33苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
通過從乙酸乙酯中結(jié)晶分離出黃色固體。
mp 202-205°.1H NMR(DMSO-d6)d 7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)7.4 7-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.80(s，3H).FD質(zhì)譜441。C22H17O3SBr分析計算值C，59.87；H，3.88.測定值C，59.59；H，3.78.
實施例34[6-甲氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
通過色譜分離(二氧化硅，氯仿)出黃色固體。
mp 119-123℃.1H NMR(DMSO-d6)d7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H).FD質(zhì)譜441.C22H17O3SBr分析計算值C，59.87；H，3.88.測定值C，60.13；H，4.10.
用實施例30的相似方法制備的化合物是實施例35至36。
實施例35[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)。
黃色油狀物。1H NMR(DMSO-d6)d 7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8HZ，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H).FD質(zhì)譜592。C35H35NO5S分析計算值C，72.26；H，6.06；N，2.41.測定值C，72.19；H，5.99；N，2.11.
實施例36[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
黃色固體.mp 89-93℃.1H NMR(DMSO-d6)d7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.086.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H)，F(xiàn)D質(zhì)譜592。C35H35NO5S.0.25EtOAc分析計算值，C， 71.62；H，6.18；N，2.32測定值C，71.32；H，5.96；N，2.71.
用與實施例11相似的方法制備的化合物是實施例37至38。
實施例37[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩
以[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)為起始原料，以總產(chǎn)率95％分離得到。通過色譜純化(SiO2，1-5％甲醇/氯仿洗脫)得到灰白色固體。mp 105-108℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，j＝.5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-.31(m，4H)，F(xiàn)D質(zhì)譜565.C35H35NO4S分析計算值C，74.31；H，6.24；H，2.48.實測值C，74.35；H，6.07；N，2.76.
實施例38[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩。
產(chǎn)率91％mp 106-110℃1H NMR(DMSO-d6)d7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hx，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)，F(xiàn)D質(zhì)譜565。C35H35NO4S分析計算值C，74.31；H，6.24；N，2.48.實測值C，74.26；H，6.17；N，2.73.
實施例39[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩
向[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(8.5g，15.0mmol)的300ml 5∶1乙醇/乙酸乙酯溶液中加入鈀黑(1.5g)、甲酸銨(3.5g，55.6mmol)和30ml水。加熱回流所得的混合物并通過TLC監(jiān)測。約3小時后，判斷反應(yīng)完成了并使溶液冷卻至室溫。利用硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑，并真空濃縮濾液得到固體。使?jié)饪s物在飽和碳酸氫鈉溶液和5％乙醇/乙酸乙酯之間分配。分離各層，干燥有機相(硫酸鈉)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜純化(siO2，1-5％甲醇/氯仿洗脫)得到6.50g(91％)的泡沫[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩，經(jīng)過己烷研制轉(zhuǎn)化為固體。mp 174-176℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H0，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475.C28H29NO4S分析計算值C，70.71；H，6.15；N，2.94.實測值C，70.46；H，5.93；N，2.71.
實施例40按類似實施例39的方法，制備[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩
產(chǎn)率＝88％.mp 147-150℃.1H MMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475.C28H29NO4S分析計算值C，70.71；H，6.15；N，2.94.實測值C，71.00；H，6.17；N，2.94.
或者實施例39和40的化合物可分別由[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)和[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)，通過同樣的氫解轉(zhuǎn)化步驟以產(chǎn)率90％而直接得到。
實施例41在乙酸乙酯中，用乙醚/氫氯化物處理[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(實施例39)，再用乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶得到其鹽酸鹽，產(chǎn)率85％。
mp 156-160℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8，Hz，1H)，6.87((q，JAB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.6-(m，5H)，1.36-1.29(m，6H).HD質(zhì)譜475.C28H29NO4S·1.0HCl分析計算值C，65.68；H，5.90；N，2.72.實測值C，65.98；H，6.1；N，2.64.
實施例42按類似實施例41的方法，制備[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的鹽酸鹽。
mp 215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(，5H)，6.78(d，J＝8.6，Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H).FD質(zhì)譜475.C28H29NO4S1.0分析計算值C，65.68；H，5.90；N，2.73.實測值C，65.87；H，5.79；N，2.99.
實施例43[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
在0℃向?qū)嵤├?0 (0.50g，1.08mmol)的20ml無水四氫呋喃溶液中加入三乙胺(1.00ml)，向所得的混合物中加入苯甲酰氯(0.28ml，2.35mmol)。在0℃攪拌2小時后，通過在乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液(各100ml)間分配反應(yīng)混合物使反應(yīng)驟冷。分離各層，干燥有機相(硫酸鈉)并真寬濃縮得到白色固體。將粗產(chǎn)物溶于10ml乙酸乙酯中并用乙醚·鹽酸處理，通過過濾收集得到的白色沉淀。干燥后得到390mg(50％)[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽白色固體。mp 200-204℃.1H NMR(DMSO-d6)d9.95(bs，1H)，8.81(m，1H)，8.16(m，2H)，8.12(dd，J＝10.02.0Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.0，2.0Hz，2H)，7.78(m，2H)，7.64(m，2H)，7.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.00(s，4H)，4.32(m，2H) 3.45(m，4H)，2.99(m，2H)，1.75(m，5H)，1.39(m，1H)C41H35NO6S·1.5HCl分析計算值C，67.97；H，5.08；N，1.93.實測值C，68.05；H，5.24；N，2.01.
通過類似的方法制備實施例44[6-乙基磺酰氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-乙基磺酰氧基苯基) ]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
產(chǎn)率＝72％.mp 110-115℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.15(bs，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43(m，3H)7.34(dd，J＝9.0 2.0Hz，1H)，6.97(m，4H)，4.31(m，2H)，3.57(m，4H)，3.44(m，4H)2.97(m，2H)，1.76(m，5H)1.40(m，7H)C31H35NO8S3·1.5HCl分析計算值C，54.57；H，5.32；N，2.05.實測值C，54.36；H，5.37；N，2.05.
通過使用三氟甲磺酸酐的類似的步驟進行實施例45[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩
產(chǎn)率＝81％.油狀物1H NMR(DMSO-d6)d 7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8 2.0Hz，1H)，6.84(s，4H)，3.92(bt，J＝5.7Hx，2H)，3.79(s，3H)，2.56(bt，J＝5.7Hz，2H)，2.36-2.30(m，4H)，1.44-1.31(m，6H)，F(xiàn)D質(zhì)譜607，C29H28NO6F3S2分析計算值C，57.32；H，4.64；N，2.30.實測值C，57.16；H，4.52；N，2.01.
以實施例1化合物為原料，按類似的方法可制備實施例463-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苯甲酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
產(chǎn)率＝85％.mp 190-198℃1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(br s，1H)8.00-8.10(m，2H)，7.80-8.00(m，3H)，7.60-7.533.00-3.05(m，2H)，2.53-2.63(m，6H)，1.75-1.95(m，3H)，1.40-1.50(m，1H).FD質(zhì)譜550，C34H31NO4S2·1.0HCl分析計算值C，74.29；H，5.68，；N，2.55實測值C，74.52；H，5.80；N，2.59實施例473-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-新戊酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
產(chǎn)率＝90％.mp 193-197℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.10(br s，1H)8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1)，7.40-7.53(m，3H)，7.15(fd，J＝6.7Hz，2H)，7.00(s，5H)，4.33-4.40(，2h)，3.45-3.60(m，4H)，3.00-3.10(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)，1.40(s，9H).FD質(zhì)譜529，C32H35NO4S·1.0HCl分析計算值C，67.89；H，6.41；N，2.47.實測值C，68.94；H，6.61；N，1.72實施例483-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-丁基磺酰氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
產(chǎn)率＝85％.白色固體mp98-104℃1H NMR(DMSO-d6)d 10.02(br s，1H)8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.00(s，4H)，4.30-4.40(m，2H)，3.46-3.66(m，6H)，3.00-3.10(m，2H)，1.70-1.95(m，6H) 1.40-1.60(m，4H)，0.87(t；J＝7.3Hz，3H)，F(xiàn)D質(zhì)譜565，C31H35NO5S2·1.0HCl分析計真值C，61.83；H，6.03；N，2.33.實測值C，61.55；H，6.15；N，2.25制備例21[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩。
4-(甲氧基甲氧基)苯基二硫化物的制備。
在10℃向4-羥基苯基二硫化物(650mg，2.60mmol)的10ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氫化鈉(230mg，5.75mmol，60％的礦物油懸浮液)，攪拌15分鐘后，通過注射器加入氯甲基甲基醚(0.44ml，5.75mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢璋胄r。使混合物在鹽水/乙酸乙酯(各20ml)之間分配。分離各層并用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相，干燥有機相(硫酸鈉)并濃縮得到黃色油狀物(993mg，100％)。通過色譜純化(二氧化硅，4％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到-(甲氧基甲氧基)苯基二硫化物的分析樣品。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.40(d，J＝6.9Hz，4H)，7.00(d，J＝6.9Hz，4H)，5.15(s，4H)，3.32(s，6H).FD質(zhì)譜338.C16H18O4S2分析計算值C，56.78；H，5.36.實測值C，57.08；H，5.44.
實施例49[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基亞甲氧基)苯硫基]苯并[b]噻吩
在-60℃氮氣氣氛中，通過注射器向[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(1.82g，5.2mmol)的10ml無水四氫呋喃溶液中滴加入正丁基鋰(3.15ml，5.0mmol，1.6M己烷溶液)。溫?zé)崴玫幕旌衔镏?20℃10分鐘，再冷至-60℃。將4-(甲氧基甲氧基)-苯基二硫化物(800mg，2.36mmol)的5ml無水四氫呋喃溶液加到鋰混合物中，并使所得的混合物逐步升溫到0℃。攪拌20分鐘后，通過在鹽水/乙酸乙酯(各50ml)間分配反應(yīng)混合物使反應(yīng)驟冷。分離各層，用乙酸乙酯(2×50ml)提取水相。干燥有機相(硫酸鈉)并真空濃縮得到油狀物。通過色譜純化(二氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到287mg(27％)的無色油狀[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基亞甲氧基)苯硫基]苯并[b]噻吩。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz 1H)，7.03-6.85(m，7H)，5.06(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H).FD質(zhì)譜438.C24H22O4S2分析計算值C，65.73；H，5.06.實測值C，65.93；H，5.10.
實施例50[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯硫基]苯并[b]噻吩
向[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基亞甲氧基)苯硫基]苯并[b]噻吩(233mg，0.53mmol)的10ml1∶1∶2甲醇∶水∶四氫呋喃混合物的溶液中加入甲磺酸(0.2ml，2.66mmol)。加熱回流混合物5小時。冷至室溫后，用水稀釋反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯(2×)提取水相，用飽和碳酸氫鈉洗滌水相數(shù)次。干燥有機相(硫酸鈉)并真空濃縮得到206mg(99％)的無色油狀[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯硫基]苯并[b]噻吩。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.43(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，.FD質(zhì)譜395.C22H18O3S2分析計算值C，66.98；H，4.60.實測值C，67.26；H，4.78.
實施例51[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩
向[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯硫基]苯并[b]噻吩(242mg，0.61mmol)的8.0ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸銫(820mg，2.5mmol)，再加入2-氯乙基哌啶氫氯化物(194mg，1.05mmol)。在室溫攪拌所得的混合物48小時，再在鹽水/乙酸乙酯間分配。分離各層，用乙酸乙酯(3x)提取水層。干燥有機層(硫酸鈉)并真空濃縮得到油狀物。通過色譜純化(二氧化硅，0-2％甲醇/氯仿洗脫)得到244mg(92％)的褐色油狀[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩。
實施例52根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法，可將[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩樣品轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，產(chǎn)率72％。
mp 198-201℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz 1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.24(bt，2H)，3.82，(s，3H)，3.80(s，3H)，3.49-3.39(m，4H)，2.93(m，2H)，1.82-1.62(m，5H)，1.38(m，1H).C29H32NO3S2·1.0HCl分析計算值C，64.28；H，5.95；N，2.58.實測值C，64.09；H，6.08；N，2.78.
實施例53[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩
在0℃氮氣氣氛中，向[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽(160mg，0.29mmol)的15ml無水二氯甲烷溶液中加入三溴化硼(0.15ml)。于0℃攪拌得到的黑色溶液1小時，然后立即傾入乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液(各50ml)中。分離各相，用乙酸乙酯(3×30ml)洗滌水相，干燥有機相(硫酸鈉)并真空濃縮得到白色固體。通過色譜純化(二氧化硅，0-5％甲醇/氯仿洗脫)得到91mg(60％)的白色固體[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩。
mp 123-127℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.79(S，1H)，9.71(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz 1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82-6.76(m，5H)，3.91(t，J＝8.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.40(m，4H)，1.41-1.28(m，6H)，F(xiàn)D質(zhì)譜478.C27H27NO3S2分析計算值C，67.90；H，5.70；N，2.93.實測值C，68.14；H，5.84；N，2.65.
實施例54[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 180-190℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.86(S，1H)，9.79(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz 1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.81(m，5H)，4.27(m，2H)，3.41-3.37(m，4H)，2.96-2.84(m，2H)，1.77-1.60(m，5H)，1.35-1.28(m，1H).FD質(zhì)譜477.C27H27NO3S2·2.2HCl分析計算值C，58.13；H，5.28；N，2.51.實測值C，58.11；H，5.10；N，2.61.
按照同樣的方法可制備實施例55苯硫基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 215-218℃ .1H NMR(DMSO-d6)d 7.61-7.58(m，3H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-6.95(m，5H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(bt，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.47-3.42(m，4H)，3.01(m，2H)，1.94-1.80(m，4H)，F(xiàn)D質(zhì)譜491.C28H29NO3S2·1.0HCl分析計算值C，63.67；H，5.73；N，2.65.實測值C，63.47；H，5.78；N，2.65.
實施例56[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯硫基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 137-140℃(dec).1H NMR(DMSO-d6)d 9.86(s，1H)，9.80(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.81(m，5H)，4.21(bt，2H)，3.53-3.41(m，4H)，3.01(m，2H)，1.95-1.82(m，4H)，F(xiàn)D質(zhì)譜464.C26H25NO3S2·1.0 HCl分析計算值C，62.45；H，5.24；N，2.80.實測值C，62.36；H，5.37；N，2.61.
實施例57如下面實施例58所述，以實施例45的產(chǎn)物為起始原料，通過氫解三氟甲磺酸酯(triflate)得到[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
mp 187-195℃1H NMR(DMSO-d6)d 7.66(d，J＝2.8Hz，2H)，7.8(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.89(s，4H)，4.23(bt，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.45-3.38(m，4H)，2.98(m，2H)，1.77-1.61(m，5H)，1.31(m，1H)FD質(zhì)譜460.C28H29NO3S1.0 HCl分析計算值C，67.80；H，6.10；N，2.84.實測值C，67.62；H，5.89；N，2.67實施例58[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽
在0℃氮氣氣氛中向[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽(5.00g，10.0mmol)的100ml無水二氯甲烷溶液中加入三乙胺(8.38ml，60.0mmol)，再加入三氟甲磺酸酐(1.69ml，10.0mmol)。使反應(yīng)混合物逐漸升溫到室溫并攪拌1.5小時，傾入200ml飽和碳酸氫鈉溶液中使反應(yīng)驟冷。用乙酸乙酯(3×100ml)提取水層，干燥有機層(硫酸鈉)并真空濃縮得到油狀物。通過色譜純化(0-3％，甲醇/氯仿洗脫)得到2.82g(39％)的[6-三氟甲磺酸基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩，1.82g(31％)[6-三氟甲磺酸基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-苯基)苯并[b]噻吩和3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-三氟甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩的1∶1混合物以及1.48g(36％)回收的以游離堿形式存在的原料。
向最后反應(yīng)得到的單三氟甲磺酸酯(monotriflate)衍生物的1∶1混合物(0.5g，0.84mmol)的60ml乙醇-乙酸乙酯(5∶1)溶液中，加入三乙胺(2.0ml)和5％鈀碳(0.50g)。在40psi氫化所得的混合物2小時，然后通過硅藻土過濾混合物以除去催化劑。濃縮濾液得到油狀物。將得到的單羥基衍生物的混合物溶于乙酸乙酯中，從中得到[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩沉淀。濾液由單羥基衍生物的4∶1混合物組成，其中6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩是主要的成分。真空濃縮濾液，將得到的固體溶于最少量乙酸乙酯中并用乙醚·鹽酸處理，用乙醇重結(jié)晶固體得到69mg(18％)的異構(gòu)體純的6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽。
mp 217-219℃1H NMR(DMSO-d6)d 9.87(s，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.26(m，4H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(s，4H)，6.78(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.22(bt，2H)，3.39-3.37(m，4H)，2.97-2.90(m，2H)，.74-1.60(m，5H)，1.39(m，1H)，F(xiàn)D質(zhì)譜446.C27H22NO3S·1.0HCl分析計算值C，67.28；H，5.86；N，2.91實測值C，67.00；H，5.59；N，2.87另外，實施例58化合物可如實施例18所述，通過使實施例57化合物脫甲基化制備。
實施例59[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-哌定基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)是根據(jù)制備[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(實施例30)的方式制備的。
黃色油狀物1H NMR(DMSO-d6)d 7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-6.99(m，5H)，6.96-6.87(m，3H)，4.76(septet，J＝6.0Hz，1H)，3.99(bt，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.61(bt，J＝6.0Hz，2H)，2.44-2.37(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)，1.40-1.32(m，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，F(xiàn)D質(zhì)譜533.C31H35NO5S·0.67H2O分析計算值C，68.23；H，6.71；N，2.57實測值C，67.90；H，6.31；N，2.53苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽是根據(jù)制備[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(實施例32)的方式制備的。
mp 168-170℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.37(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92-6.85(m，5H)，4.64(septet，J＝6.0Hz，1H)，4.28(bt，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.44-3.37(m，4H)，2.95-2.89(m，2H)，1.73-1.60(m，5H)，1.36-1.28(m，1H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H).FD質(zhì)譜517.C31H35NO4S·HCl分析計算值C，67.19；H，6.55；N，2.53實測值C，67.15；H，6.29；N，2.62.
在0-10℃無水二氯甲烷中，通過用2.0當(dāng)量BCl3處理，將[6-異丙氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩氫氯化物轉(zhuǎn)化為[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基) ]苯并[b]噻吩(在這樣的條件下，甲基醚并不裂解)。
試驗方法一般準(zhǔn)備步驟在說明方法的實施例中，采用絕經(jīng)后模型，測定類脂循環(huán)中不同的處理產(chǎn)生效果。
從Charles River實驗室(Portage，MI)得到出生75天的雌性Sprague Dawley鼠(重量范圍220-225g)。在Charles River實驗室將動物的兩側(cè)卵巢(OVX)切除，或者使其接受Sham外科手術(shù)，并于1周后運出。到達后，將動物以每籠每組3或4只放在金屬籠中，并允許其自由接近食物(鈣含量約0.5％)和水1周。室溫保持在22.2±1.7℃，最小相對濕度40％。屋中的日照12小時，黑暗12小時。
投藥和組織的收集一周時間的累積后(即卵巢切除2周后)，開始按試驗化合物的日劑量投藥。除非另有說明，17α-乙炔基雌二醇或試驗化合物是以1％羥甲基纖維素懸浮液或20％環(huán)糊精溶液的形式口服給予的。按計量對動物投藥4天。在投藥后，給動物稱重并用氯胺酮甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉，通過心臟穿刺得到血液樣品。然后，通過二氧化碳窒息使動物死亡，在中間切口取出子宮，并測定子宮的濕重。
膽固醇的分析在室溫下使血樣凝集2小時，再于3000rpm離心10分鐘后得到血清。采用Boehringer MannheimDiagnostics高效膽固醇試驗測定血清膽固醇。簡言之，膽固醇被氧化成膽甾基-4-烯-3-酮和過氧化氫。在過氧化物酶的存在下，過氧化氫隨之與苯酚和匹拉米洞反應(yīng)，得到對喹喏酮亞胺染料，在500nm處讀其分光光度計讀數(shù)。然后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算膽固醇的濃度。整個試驗是采用Biomek自動裝置自動進行的。
子宮的嗜酸性細胞過氧化物酶(EPO)試驗在4℃保存子宮直到酶促分析時，然后在含0.005％TritonX-100的50體積的50mM Tris緩沖液(PH-8.0)中均化。加入溶于Tris緩沖液中的0.01％過氧化氫和10mM鄰亞苯基二胺(最終濃度)，在450nm測量吸收度的增加1分鐘。在子宮中嗜酸性細胞的存在是化合物具有雌激素活性的標(biāo)志，在反應(yīng)曲線最初的線性部分上可得到每15秒間隔的最大速度。
化合物來源17α-乙炔基雌二醇可由Sigma Chemi-cal Co.，St.Louis，MO.得到。
式I化合物對血清膽固醇的影響和對其促進劑/非促進劑活性的測定表1的數(shù)據(jù)表明切除卵巢的鼠、用17α-乙炔基雌二醇(EE2；雌激素適于口服的形式)處理過的鼠、以及用本發(fā)明某些化合物處理過的鼠的比較結(jié)果。雖然按0.1mg/kg/天口服EE2會導(dǎo)致血清膽固醇的減少，但是它也對子宮有刺激作用，因此，用EE2處理的試驗動物的子宮重量大于卵巢切除組的試驗動物。對于雌激素的子宮反應(yīng)在本領(lǐng)域是熟知的。
與子宮切除的對照組相比，本發(fā)明化合物不僅總是減低血清膽固醇而且對大多數(shù)試驗的式I化合物而言，子宮重量也是從極少增加到略有減少。與本領(lǐng)域已知的雌激素化合物相比，沒有子宮重量減少這一副作用的血清膽固醇減低作用是極少見和極需要的。
正如下面的數(shù)據(jù)表明的那樣，雌激素作用也可通過嗜酸性細胞在子宮中的浸潤作用的副反應(yīng)來評估。未觀察到本發(fā)明化合物在子宮切除鼠的基質(zhì)層中引起任何嗜酸性細胞數(shù)目增加，而雌二醇則引起嗜酸性細胞浸潤的預(yù)期的大量增加。
表1中數(shù)據(jù)是指每組5或6只鼠時的反應(yīng)。
表1化合物劑量 子宮重量 子宮EPO血清膽固醇mg/kg (相對OVX增長百分數(shù)％)(V.max) (相對OVX降低的百分數(shù)％)EE20.1229.2308.194.8實施例30.0129.1 1.850.60.1 55.4 4.847.81.0 61.9 5.449.2實施例40.1 33.2 3.953.71.0 35.6 4.862.110.0 34.7 3.065.3實施例50.1 66.7 7.267.21.0106.9 54.667.710.0109.8 59.460.2實施例70.1 32.0 4.856.21.0 44.3 4.542.65.0 41.6 4.829.5實施例10 0.1 19.7 12.050.21.0 18.4 17.759.010.0 13.3 4.838.9實施例19 0.0111.4 2.125.10.1 24.9 2.445.31.0 24.7 3.653.6實施例20 0.0116.9 0.929.40.0540.9 3.035.90.1 30.6 3.058.7實施例21 0.0121.0 1.226.80.1 24.8 4.847.51.0 51.4 9.354.4
表1續(xù)化合物 劑量 子宮重量 子宮EPO 血清膽固醇mg/kg (相對OVX增長百分數(shù)％)(V.max) (相對OVX降低的百分數(shù)％)實施例230.0121.6 3.3 36.20.1 33.484.3 47.21.0148.9 150.6 66.1實施例240.01 9.2 3.6 23.70.1 18.2 0.9 46.41.0 81.029.4 79.3實施例250.01 5.4 3.0 13.10.1 16.7 3.3 67.61.0 96.636.0 73.9實施例260.0114.0 4.8 29.00.1 81.029.1 45.21.0117.1 175.1 62.7實施例270.01 2.2 3.3 12.20.1 49.2 4.8 50.81.0 86.452.5 76.5實施例430.01 0.0 3.3 9.20.1 17.2 4.8 43.81.0 31.0 6.0 39.4實施例440.0143.8 3.6 12.60.1 80.588.5 43.81.0 74.894.5 67.4實施例530.1 40.6 0.9 62.71.0 24.1 1.3 57.510.0 32.0 4.8 58.7
特別是當(dāng)其與雌二醇比較時，本發(fā)明化合物除了已經(jīng)證實的優(yōu)點，上述數(shù)據(jù)還清楚地表明式I化合物不是雌激素樣的。而且，在任何的處理中，都未觀察到有害的毒性作用(在存活動物中)。
骨質(zhì)疏松試驗步驟根據(jù)一般的準(zhǔn)備步驟，下面，處理鼠35天(每一處理組中6只鼠)并在第36天時通過二氧化碳窒息使動物死亡。35天的時間足以產(chǎn)生最大的骨質(zhì)密度的減少，如下文所述測定。動物死亡后，移出子宮，剝離凈外面的組織，為了證實與完全的卵巢切除相關(guān)的雌激素的減少，在測定濕重之前排出液體內(nèi)容物。由于卵巢切除，子宮重量通常減少約75％。然后，將子宮放在10％中性福爾馬林緩沖液中以待進行下一步的組織結(jié)構(gòu)分析。
切開右股骨，產(chǎn)生數(shù)字化X-射線并通過影象分析程序(NIH影象)在遠側(cè)干骺端分析。這些動物脛骨的最大切面也可通過定量自動化的層析X射線攝影法掃描。
根據(jù)上述步驟，給試驗動物口服溶于20％羥丙基β-環(huán)糊精中的本發(fā)明化合物和乙炔基雌二醇(EE2)。在下面表2和表3中所列的遠側(cè)干骺端上得到的數(shù)據(jù)是用式I化合物處理的組與完整的組、卵巢切除的組間比較的結(jié)果。結(jié)果是以平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表示的。
表2化合物/處理方式 劑量/kg遠側(cè)股骨干骨后端(X-射線影象分析-Gray Score)Sham (20％環(huán)糊精) - 27.2±6.0卵巢切除對照組 - 8.1±1.8(20％環(huán)糊精)EE20.1mg 11.5±2.9*實施例19 0.1mg 14.7±1.9*1.0mg 15.0±3.5*10.0mg 15.3±4.0**P＜＝0.5時的粗數(shù)據(jù)的兩端T-試驗。
表3化合物/處理方式 劑量/kg遠側(cè)股骨干骨后端(X-射線影象分析-Gray Score)Sham(20％環(huán)糊精)- 31.1±6.3卵巢切除對照組 - 6.2±1.4(20％環(huán)糊精)EE20.1mg17.8±3.5實施例100.1mg15.3±3.01.0mg15.2±3.73.0mg18.5±3.2*實施例240.1mg18.3±2.6*1.0mg19.6±2.3*3.0mg17.1±5.5*P＜＝0.05時的粗數(shù)據(jù)的兩端下試驗。
總的來說，與完整的用賦形劑處理的對照組相比，切除卵巢的試驗動物會導(dǎo)致股骨密度的顯著降低?？诜胰不贫?EE2)可防止股骨密度的損失，但采用這種處理方式引起的子宮刺激的危險是存在的。
本發(fā)明化合物也可以一般的劑量依賴的模式防止骨質(zhì)損失。因此，本發(fā)明化合物可用于治療絕經(jīng)綜合癥，特別是骨質(zhì)疏松。
MCF-7增生試驗將MCF-7乳腺癌細胞(ATCC HTB 22)保存在加有10％牛胎兒血清(FBS)(V/V)、L-谷胺酰胺(2mM)、丙酮酸鈉(1mM)、HEPES{(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]10mM}、非必須氨基酸和牛胰島素(1ug/ml)的MEM(必須的最少的介質(zhì)，無酚紅，Sigma， St.Louis，MO)(維持介質(zhì))中。在試驗前10天，取代10％FBS，將MCF-7細胞轉(zhuǎn)移到加有剝離了牛胎兒血清(DCC-FBS)的10％糊精涂布的炭的維持介質(zhì)(試驗介質(zhì))中，以耗盡內(nèi)在膽固醇。采用細胞離解介質(zhì)Ca++/Mg++，無HBSS(無酚紅)加有10mM HEPES和2mM EDTA)從維持介質(zhì)燒瓶中移出MCF-7細胞。用試驗介質(zhì)洗滌細胞兩次并調(diào)節(jié)至80，000個細胞/ml。將約100m1(8,000個細胞)加到平底微培養(yǎng)孔(Costar 3596)中，并在37℃和5％CO2濕化的孵育器中孵育48小時使得在轉(zhuǎn)移后細胞粘著和平衡。在試驗介質(zhì)中制備系列稀釋的藥物或以DMSO作為稀釋劑對照，并將50ml轉(zhuǎn)移到3倍的微培養(yǎng)介質(zhì)中，再加入50ml試驗介質(zhì)得到最后體積200ml，并在37℃和5％CO2濕化的孵育器中再孵育48小時后，用氚化胸苷二磷酸(1uCi/孔)使微培養(yǎng)物脈動4小時。通過在-70℃冷凍24小時使培養(yǎng)停止，接著溫?zé)?，再通過Skatron半自動細胞采集器(Harvester)采集細胞微培養(yǎng)物。采用Wallac Betaplaceβ計數(shù)器通過液體閃爍對樣器計數(shù)。在這些試驗中，證實本發(fā)明化合物具有潛在的治療激素-依賴性癌癥，特別是乳腺癌的活性。下表4的結(jié)果是表示本發(fā)明某些化合物的IC50表4化合物 IC50nM實施例34.0實施例10 2.00實施例19 0.028實施例21 0.05實施例23 0.08實施例53 0.28對DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌的抑制在由Harlan Industries，Indianapolis，Indiana購買的Sprague-Dawley雌鼠身上制造雌激素-依賴性的乳腺癌。在約55天齡時，使這些鼠接受20mg，7，12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)的單獨口服喂養(yǎng)。服用DMBA6周后，每隔一周摸診乳腺診斷乳腺癌的出現(xiàn)。一旦一個或多個腫瘤出現(xiàn)，用度量卡尺測量每個腫瘤的最長直徑和最短直徑，記錄測量結(jié)果，并選擇動物進行試驗。使試驗組和對照組的腫瘤的各種直徑大小進行統(tǒng)一的分布，使得在試驗組間平均直徑大小的腫瘤平衡分布。每個試驗中，試驗組和對照組都含有5-9只動物。
式I化合物或者通過2％阿拉伯樹膠的注射液腹膜內(nèi)注射，或者口服?？诜┯脮r可將化合物溶于或懸浮于0.2ml植物油中。每種治療方式，包括阿拉伯樹膠和植物油對照治療，都是對每只動物每天施用1次。在最初測量腫瘤大小和選擇試驗動物后，采用上述方法每周測量腫瘤大小一次。對動物的治療和測量持續(xù)3-5周后，測量腫瘤的最終的面積。對于每個化合物和對照治療，都需測量腫瘤平均面積的變化。子宮纖維變性試驗步驟試驗1給3-20個患子宮纖維變性的婦女施用本發(fā)明化合物?；衔锸┯玫牧?.1-1000mg/天，施用的期限是3個月。
在服藥期限內(nèi)直到3個月停止服藥后，觀察這些婦女子宮纖維變性的治療效果。試驗2重復(fù)試驗1同樣的步驟，只是施用期限改為6個月。試驗3
重復(fù)試驗1同樣的步驟，只是施用期限改為一年。試驗4A.對豚鼠纖維瘤的誘導(dǎo)作用對性成熟的雌性豚鼠延長雌激素的刺激以誘導(dǎo)平滑肌瘤。通過注射給予動物雌二醇每周3-5次持續(xù)2-4個月，直到腫瘤產(chǎn)生。每天施用由本發(fā)明化合物或載體構(gòu)成的治療，一共持續(xù)3-16周，然后將動物殺死并收集子宮和分析腫瘤退化。
B.人體子宮纖維瘤組織向裸鼠體內(nèi)的移植將人體纖維肌瘤的組織移植入性成熟的、閹割的、雌性裸鼠的腹膜內(nèi)空隙和/或子宮的子宮肌層。提供外原性雌激素以誘導(dǎo)移植組織的生長。在某些情況下，收集的腫瘤細胞在移植前先在體外培養(yǎng)。通過每天洗胃施用由本發(fā)明化合物或載體構(gòu)成的治療，共持續(xù)3-16周，然后移出植入物并測量腫瘤的生長或退化。
在殺死動物時，采集子宮以評估器官的狀態(tài)。試驗5將從人體子宮纖維瘤采集的組織作為體外原始非轉(zhuǎn)移的培養(yǎng)物。使這一外科樣品通過無菌網(wǎng)或篩，或者從周圍的組織梳理開得到單一細胞的懸浮液。將細胞置于含有10％血清和抗體的培養(yǎng)基中。在有或沒有雌激素存在下測定生長率，評估細胞產(chǎn)生補體組分C3的能力和它們對生長因子和生長激素反應(yīng)的能力。在體外培養(yǎng)物中，用黃體制劑測定(GnRH)本發(fā)明化合物和載體治療后細胞的增生反應(yīng)。每周測量膽固醇激素受體的水平，以決定在體外是否保持了細胞的重要特征。采用從5-25個病人得到的組織。
在上述至少一個試驗中的活性標(biāo)志著本發(fā)明化合物具有治療子宮纖維變性的潛在能力。子宮內(nèi)膜異位試驗步驟在試驗1和2中，檢查本發(fā)明化合物施用14天和21天后對于移出的內(nèi)原組織生長的作用。試驗1采用12-30只成年CD系雌鼠作為試驗動物，并分成等數(shù)量的3組。監(jiān)測所有動物的發(fā)情期循環(huán)。在發(fā)情期開始時給每只雌鼠動手術(shù)。在每組中移去雌鼠的左子宮角，將其分成小塊，并將這些小塊松散地縫在臨近腸系膜血管流的各個位點上。此外，除去第二組雌鼠的卵巢。
在手術(shù)后，給第一組和第二組動物腹膜內(nèi)注射水14天，在同樣期間內(nèi)，給第三組動物腹膜內(nèi)注射1.0mg/千克體重的本發(fā)明化合物。經(jīng)過14天的治療，殺死各個雌鼠，如果需要，轉(zhuǎn)移出子宮內(nèi)膜移出物、腎上腺、殘余的子宮和卵巢并準(zhǔn)備用于組織學(xué)檢查。給卵巢和腎上腺稱重。試驗2采用12-30只成年CD系雌鼠作為試驗動物，并分成等數(shù)量的2組。監(jiān)測所有動物的發(fā)情期循環(huán)。在發(fā)情期開始時給每只雌鼠動手術(shù)。在每組中移去雌鼠的左子宮角，將其分成小塊，并將這些小塊松散地縫在臨近腸系膜血管流的各個位點上。
在手術(shù)后50天，給分配為第一組的動物腹膜內(nèi)注射水21天，在同樣期間內(nèi)，給第二組動物腹膜內(nèi)注射1.0mg/千克體重的本發(fā)明化合物。經(jīng)過21天的治療，殺死各個雌鼠，轉(zhuǎn)移出子宮內(nèi)膜移出物和腎上腺并稱重。測量作為生長標(biāo)志的移出物。監(jiān)測發(fā)情期循環(huán)。試驗3A.子宮內(nèi)膜異位的手術(shù)誘導(dǎo)采用子宮內(nèi)膜組織的劃皮(autographs)來誘導(dǎo)鼠和/或兔的子宮內(nèi)膜異位。對生殖成熟的雌性動物進行兩側(cè)卵巢切除并提供外原性雌激素，因此得到特定的和固定的激素水平。向5-150只動物的腹膜內(nèi)移入劃皮的子宮內(nèi)膜組織，并提供雌激素以刺激移植組織的生長。通過每天洗胃施用本發(fā)明化合物治療，共持續(xù)3-16周，然后移出植入物并測量腫瘤的生長或退化。在殺死動物時，采集完整的子宮以評估子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。
B.在裸鼠中移入人體子宮內(nèi)膜組織將從人體子宮內(nèi)膜損傷處得到組織移植入性成熟的、閹割的、雌性裸鼠的腹膜內(nèi)。提供外原性雌激素以誘導(dǎo)移植組織的生長。在某些情況下，收集的腫瘤細胞在移植前先在體外培養(yǎng)。通過每天洗胃施用本發(fā)明化合物或載體的治療，共持續(xù)3-16周，然后移出植入物并測量腫瘤的生長或退化。在殺死動物時，采集子宮以評估整個子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。試驗4將從人體子宮內(nèi)膜損傷處采集的組織作為體外原始非轉(zhuǎn)移的培養(yǎng)物。使這一外科樣品通過無菌網(wǎng)或篩，或者從周圍的組織梳理開得到單一細胞的懸浮液。將細胞置于含有10％血清和抗菌素的培養(yǎng)基中。在有或沒有雌激素存在下測定生長率，評估細胞產(chǎn)生補體組分C3的能力和它們對生長固子和生長激素反應(yīng)的能力。在體外培養(yǎng)物中，用黃體制劑(GnRH)測定本發(fā)明化合物和載體治療后細胞的增生反應(yīng)。每周測量膽因醇激素受體的水平，以決定在體外是否保持了細胞的重要特征。應(yīng)用從5-25個病人得到的組織。
在上述至少一個試驗中的活性標(biāo)志著本發(fā)明化合物具有治療子宮內(nèi)膜損傷的潛在能力。
本發(fā)明也提供了減輕婦女絕經(jīng)綜合癥的方法，該方法包括采用式I化合物的下述方法，以及進一步包括向婦女施用有效量的雌激素或孕激素。這些治療對于骨質(zhì)疏松和降低血清膽固醇是特別有用的，因為患者會得到各種治療劑的益處同時本發(fā)明化合物可抑制雌激素和孕激素的不需要的副反應(yīng)。下面，在任一絕經(jīng)后試驗中，聯(lián)合治療活性意味著聯(lián)合治療可用于減輕婦女的絕經(jīng)綜合癥。
可購到各種形式的雌激素和孕激素。以雌激素為基礎(chǔ)的治療劑包括，例如乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)、炔雌醇(0.05-0.15mg/天)和共軛雌激素如馬雄激素(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。以孕激素為基礎(chǔ)的治療劑包括，例如，6α-甲-17-羥孕酮如Prover(Upjohn；2.5-10mg/天)、異炔諾酮(1.0-10.0mg/天)和炔諾酮(0.5-2.0mg/天)。優(yōu)選的以雌激素為基礎(chǔ)的化合物是馬雄激素，以孕激素為基礎(chǔ)的化合物是異炔諾酮和炔諾酮。
以雌激素和孕激素為基礎(chǔ)的各種制劑的施用方法是與本領(lǐng)域已知的方法一致的。本發(fā)明的大多數(shù)方法是使式I化合物持續(xù)施用，每天1-3次。但是，在對子宮內(nèi)膜異位的治療中循環(huán)療法是特別有用的，或者可用于快速治療疾病的疼痛。對于再狹窄情況的治療限于短時間(1-6個月)間隔，再采用諸如血管成形術(shù)的醫(yī)療手段進行治療。
這里所用的術(shù)語“有效量”是指可以減輕所述的各種病理情況癥狀的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明化合物的特定的施用劑量當(dāng)然是由圍繞病例的特定環(huán)境決定的，例如施用化合物、施用途徑、病人的狀態(tài)和欲處理的病理情況。每日的典型劑量為無毒劑量水平約5mg/天-約600mg/天的本發(fā)明化合物。通常優(yōu)選的劑量是約15mg/天-約80m/天。
本發(fā)明化合物可通過多種途徑施用，包括口服、直腸施用、皮下施用、腹腔、靜脈、肌內(nèi)和鼻內(nèi)施用。這些化合物在施用前優(yōu)選先配方，而配方的選擇由主治醫(yī)生決定。因此，另一方面本發(fā)明提供了含有效量的式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，其中，還可任選地含有有效量的雌激素和孕激素，以及可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
在這樣的配方中，活性成分的總量為配方重量的0.1％-99.9％。“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須和配方中的其它成分相容，并且對于受者無害。
本發(fā)明的藥物配方可采用本領(lǐng)域熟知的和容易得到的成分通過已知的方法制備。例如使含有或不含有雌激素或孕激素化合物的式I化合物與常規(guī)的賦形劑、稀釋劑或載體一起制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適于在這樣的配方中使用的賦形劑、稀釋劑和載體的實例如下填充劑和伸展劑如淀粉、糖、山梨糖醇和硅衍生物；結(jié)合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯基吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；延遲溶解的試劑如石蠟；吸收促進劑如四級銨化合物；表面活性劑如鯨蠟基醇、硬脂酸單甘油酯；吸收載體如高嶺土和膨潤土；以及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及聚乙二醇固體。
本發(fā)明化合物也可被制成酏劑或適合口服或非腸道施用的溶液形式，非腸道的施用形式如肌內(nèi)、皮下或靜脈給藥途徑。而且，將化合物制成緩釋劑量等形式也是非常適合的。配方的組成使得活性成份僅僅可以緩慢釋放或者優(yōu)選在特定的生理位點釋放，可能是在一段時間內(nèi)釋放。可用例如聚合物或石蠟制備涂層、外包裝和保護性材料。
通常本發(fā)明式I化合物可單獨或與藥劑結(jié)合在常規(guī)制劑中應(yīng)用，下述制劑的實例只是說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的范圍。
制劑在下述制劑中，“活性成份”是指式I化合物或其鹽或其溶劑化物。
制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊成份用量(mg/膠囊)活性成份 0.1-1000淀粉，NF 0-650淀粉可流動粉未 0-650聚硅氧烷液體350厘沲0-15上述制劑配方可在合理的范圍內(nèi)變化。
片劑可采用下述組分制備制劑2片劑成份 用量(mg/5片)活性成份 2.5-1000纖維素微晶 200-650二氧化硅，烘烤 10-650硬脂酸 5-15
將組分混合并壓制成片劑。
另外，各含2.5-1000mg活性成份的片劑的制備如下制劑3片劑成份 用量(mg/片)活性成份 25-1000淀粉 45纖維素，微晶 35聚乙烯吡咯烷酮 4(為10％水溶液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉 1使活性成份、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混合。將聚乙烯基吡咯烷酮溶液與所得的粉未混合并使之通過No.14目U.S.篩。這樣得到的顆粒的50℃-60℃干燥并通過No.18目U.S.篩。羧甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先通過No.60目U.S.篩后。在加到上述得到的顆粒中，經(jīng)過混合和在壓片機上壓片后得到片劑。
每5ml劑量中含有0.1-1000mg活性成份的懸浮液的制備如下制劑4懸浮液成份用量(mg/5ml)活性成份 0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液0.10mL調(diào)味劑 適量著色劑 適量加純水至 5mL使活性成份通過No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合得到光滑漿料。用水稀釋苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑并在攪拌下加到所得的漿料中。然后加入足量的水使達到預(yù)定的體積。
煙霧劑溶液含有下述成分制劑5煙霧劑成份 用量(％重量)活性成份 0.25乙醇 25.75推進劑22(氯二氟甲烷) 70.00使活性成份與乙醇混合并將混合物加到推進劑22的一部分中，冷卻到30℃并轉(zhuǎn)移到填充裝置中。然后，在不銹鋼容器中填充所需的量，并用剩余的推進劑稀釋。再在容器上安裝閥門。
栓劑的制備如下所述
制劑6栓劑成份 用量(mg/栓劑)活性成份 250飽和脂肪的甘油酯 2,000使活性成份通過No.60目U.S.篩并懸浮在預(yù)先用最小所需加熱融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物傾入公稱容量2g的栓劑模中，并使之冷卻。
靜脈注射液的制備如下所述制劑7.靜脈注射液成份 用量活性成份 50mg等滲鹽水1,000mL上述組分的溶液在給病人靜脈注射時是以約1ml/分鐘的速度施用的。
制劑8混合膠囊I成份 量(mg/膠囊)活性成份50馬雄激素 1微晶纖維素(Avicel pH101)50淀粉150 117.50硅油 2Tween 80 0.50Cab-O-Sil 0.25制劑9混合膠囊II成份用量(mg/膠囊)活性成份 50炔諾酮 5微晶纖維素(Avicel pH101)82.50淀粉15090硅油2Tween80 0.50制劑10混合片劑成份用量(mg/膠囊)活性成份 50馬雄激素1玉米淀粉NF 50聚烯吡酮K29-32 6微晶纖維素pH101 41.50微晶纖維素pH 102 136.50CrospovidoneXL10 2.50硬脂酸鎂 0.50Cab-O-Sil0.50
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)；R2是H、OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6烷基)，或鹵素；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基，或1-六亞甲基亞氨鹽；n是2或3；以及Z是-O-或-S-。
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是1-哌啶基和n是2。
3.按照權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-O-。
4.按照權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是-OH和，R2是-O(C1-C4烷基)。
5.按照權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是-OCH3。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中化合物的鹽為鹽酸鹽。
7.按照權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自是-OH。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中化合物的鹽為鹽酸鹽。
9.藥物制劑，含有作為活性成分的權(quán)利要求1-8中任意一項要求專利保護的化合物，并選擇性的含有雌激素或孕激素，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或其稀釋劑結(jié)合。
10.式XIV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1a是H或-OR7，其中R7是羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8，其中R8是羥基保護基團；和R9是離去基團。
11.按照權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a和R2a各是-OCH3，和R9是溴。
12.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1a是H或OR7，其中R7是羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8，其中R8是羥基保護基團；R6是H或可選擇地移去的羥基保護基團；R11是不存在的，或者是＝O；和Z是-O-或-S-。
13.按照權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a和R2a各是-OCH3，R6是H，R11不存在，和Z是-O-。
14.按照權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a和R2a各是-OCH3，R6是H，R11是＝O，和Z是-O-。
15.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1a是H或OR7，其中R7是羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8，其中R8是羥基保護基團；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；和Z是-O-或-S-。
16.按照權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a的R2a各自是-OCH3，R3是1-哌啶基，n是2，和Z是-O-。
17.制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
其中R1a是H或OR7a，其中R7a是H或羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8a，其中R8a是H或羥基保護基團；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；和Z是-O-或-S-。該方法包括a)氧化式IV化合物的硫原子
其中R1a和R2a如前文定義，以及R9是離去基團；b)使步驟a)的產(chǎn)物，即式XIV化合物
與下式的親核試劑反應(yīng)，
其中R12是-OH或-SH；c)還原步驟b)產(chǎn)物，即式XVI化合物
得到下式化合物
d)如果步驟C的產(chǎn)物中帶有R1a和/或R2a羥基保護基團時，將其選擇性除去；和e)將步驟c)或d)的產(chǎn)物選擇性地成鹽。18.制備權(quán)利要求1-8中任意一項要求保護的式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，該方法包括a)(A)還原式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1a是H或OR7a，其中R7a是H或羥基保護基團；R2a是H、鹵素或OR8a，其中R8a是H或羥基保護基團；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；和Z是-O-或-S-。(B)使式IIb化合物
其中R7是羥基保護基；和R2a和Z如上文定義；和式V化合物反應(yīng)R3-(CH2)n-Q其中Q是離去基團；和R3如上文定義；(C)使式IIb化合物
其中R2a、R7和Z如上文定義，與下式的烷基化試劑反應(yīng)Q-(CH2)n-Q′其中Q和Q′是相同或不同的離去基團，然后其產(chǎn)物與1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-嗎啉、二甲胺、二乙胺、二異丙胺或1-六亞甲基亞胺反應(yīng)；或(D)要制備其中R1或R2是H而R1或R2基團中另一個是-OH的式I化合物，(i)使下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的羥基部分生成三氟甲磺酸酯，
其中R1c是-OH-或-O-(C1-C4烷基)；和R2c是-OH或-O-(C1-C4烷基)；條件是當(dāng)R1c是-OH時，R2c是-O-(C1-C4烷基)，以及當(dāng)R1c是-O-(C1-C4烷基)時，R2c是-OH；R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3；和Z是-O-或-S-。(ii)還原得到的三氟甲磺酸酯部分；b)選擇性地去除留下的一個或多個羥基保護基；以及c)選擇地使步驟a)或b)的產(chǎn)物成鹽。
19.權(quán)利要求1至8任意一項要求保護的式I化合物，該化合物用作緩解絕經(jīng)后綜合癥的藥劑。
20.按照權(quán)利要求19的化合物，其中所說的絕經(jīng)后綜合癥疾病是骨質(zhì)疏松，有關(guān)的心血管疾病，高血脂，或激素依賴性癌癥。
21.權(quán)利要求1至8任意一項要求保護的式I化合物，該化合物用作抑制子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、主動脈平滑肌細胞增生或心辮膜狹窄的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了有藥物活性的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D333/64GK1159448SQ9610575
公開日1997年9月17日 申請日期1996年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月28日
發(fā)明者A·D·帕考維茲, K·J·弗拉舍 申請人:伊萊利利公司