專利名稱：可用作pdeiv抑制劑的三取代苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一個(gè)新的三取代苯基衍生物系列、它們的制備方法、含所述衍生物的藥用組合物和它們?cè)卺t(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
許多激素和神經(jīng)介質(zhì)通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)的3′，5′-環(huán)單磷酸腺苷(adenosine 3′，5′-Cyclic monophosphate，cAMP)的水平調(diào)節(jié)組織功能。cAMP的細(xì)胞水平通過(guò)控制合成和分解的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)。cAMP的合成被腺苷酸環(huán)化酶控制，腺苷酸環(huán)化酶可以被象forskolin試劑直接激活或通過(guò)特異性激動(dòng)劑與細(xì)胞表面的能連接到腺苷酸環(huán)化酶的受體結(jié)合間接激活。cAMP的分解被磷酸二酯酶(PDE)同功酶族控制，磷酸二酯酶同功酶也控制3′，5′-環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷(guanosine 3′，5′-Cyclic monophosphate，cGMP)的分解。至今這家族七個(gè)成員(PDE I-VII)已被提及他們?cè)诟鹘M織中分布是不同的。這一點(diǎn)揭示PDE同功酶的特異性抑制劑能達(dá)到cAMP在不同的組織中的不同程度的升高[對(duì)于PDE的分布，結(jié)構(gòu)，功能和調(diào)節(jié)的綜述看Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS，11150-155和Nicholson等人(1991)TIPS，1219-27]。
有確實(shí)的證據(jù)說(shuō)明在發(fā)炎的白細(xì)胞中cAMP的升高導(dǎo)致抑制其活化。此外，在氣道平滑肌中cAMP的升高有解痙作用。在這些組織中對(duì)于cAMP的水解，PDE IV起了較重要作用。因此，能期待PDE IV的選擇性抑制劑對(duì)炎癥性疾病如哮喘通過(guò)抗炎和支氣管擴(kuò)張來(lái)達(dá)到治療作用。
時(shí)至今日PDE IV抑制劑的設(shè)計(jì)不夠成功，已被合成的許多可能的PDE IV抑制劑強(qiáng)度不夠和/或能以非選擇的方式抑制多于一類的PDE同功酶。由于cAMP在體內(nèi)的廣泛分布產(chǎn)生缺少選擇性這一特殊的問(wèn)題，因此具有強(qiáng)選擇性的對(duì)抗PDE IV的抑制活性和幾乎沒(méi)有或無(wú)對(duì)抗其它PDE同功酶活性的PDE IV抑制劑是需要的。
我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的三取代苯基衍生物系列，其中許多成員在對(duì)其它PDE同功酶幾乎沒(méi)有或無(wú)抑制活性的濃度是PDE IV的強(qiáng)抑制劑。這些化合物能抑制人的重組PDE IV酶，并且在分離的白細(xì)胞中也升高cAMP。因此本發(fā)明的化合物在醫(yī)學(xué)上，特別是在預(yù)防和治療哮喘病上是有用的。
本發(fā)明的一方面內(nèi)容是提供式(1)化合物及其鹽、溶劑化物、水合物、前藥和N-氧化物 式中＝W-是(1)＝C(Y)-，在這里Y是鹵原子或烷基或-XRa基團(tuán)，其中X是-O-，-S(O)m-[m是0，1或2]，或-N(Rb)-[Rb是氫原子或是可被任意選擇取代的烷基]以及Ra是氫原子或可被任意選擇取代的烷基，或是(2)＝N-；L是-XR[這里R是可被任意選擇取代的烷基，烯基，環(huán)烷基或環(huán)烯基]，-C(R11)＝C(R1)(R2)或[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基團(tuán)，其中R11是氫或氟原子或甲基，和R1和R2可以相同或不同，各自為氫或氟原子或可被任意選擇取代的烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷硫基，-CO2R8[R8是氫原子或可被任意選擇取代的烷基，芳烷基或芳基]，-CONR9R10[R9和R10可以相同也可以不同，定義同R8]，-CSNR9R10，-CN或-NO2基團(tuán)，或者R1和R2同與之相連的C原子一起形成可被任意選擇取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，和n為零或1；Z是基團(tuán)(A)或(B) 或 式中R3是氫或氟原子，可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的烷基，或羥基；R4是氫原子或-(CH2)tAr基[t為0，1，2或3；Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基，可以任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子]，或基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′[L1是二價(jià)的連接基團(tuán)；Ar′是Ar，-COAr，-SO2Ar，-SO2NHAr，-SO2N(Alk1)Ar[Alk1是可以任意選擇插入一個(gè)，二個(gè)或三個(gè)-O-或-S-原子或-S(O)p-(p為1或2)或-N(Rb)-基的直鏈的或支鏈的C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈]，-SO2N[Ar]2，-CONHAr，-CON(Alk1)Ar，-CON[Ar]2，-NAlk1SO2Ar，-NHSO2Ar，-N{SC2Ar]2，-NHSO2NHAr，-NAlk1SO2NHAr，-NHSO2N(Alk1)Ar，-NAlk1SO2NAlk1Ar，-NHSO2N[Ar]2，-NAlk1SO2N[Ar]2，-NHC(O)Ar，-NAlk1C(O)Ar，-N[C(O)Ar]2，-NHC(O)NHAr，-NAlk1C(O)NHAr，-NHC(O)N(Alk1)Ar，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar，-NHC(O)OAr，-NAlk1C(O)OAr，-C(S)NHAr，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)N[Ar]2，-NHC(S)Ar，-NAlk1C(S)Ar，-N[C(S)Ar]2，-NHC(S)NHAr，-NAlk1C(S)NHAr，-NHC(S)NAlk1Ar，-NAlk1C(S)Nalk1Ar，-SO2NHet[其中-NHet是可以任選地含有一個(gè)或多個(gè)其它的-O-，或-S-原子或-N(Rb)-、-C(O)-或-C(S)-基的可任選地被取代的C5-7(雜)環(huán)氨基]，-CONHet，-CSNHet，-NHSO2NHet，-NHC(O)NHet，-NHC(S)NHet，-SO2NH(Het′)[其中Het′是可任選地含有一個(gè)或多個(gè)-O-或-S-原子或-N(Rb)-基的可任選地被取代的C5-7單碳環(huán)基]，-CONH(Het′)，CSNH(Het′)，-NHSO2NH(Het′)，-NHC(O)NH Het′，或-NHC(S)NH Het′]；R5是-(CH2)tAr或-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′基，但條件是當(dāng)R5是-(CH2)tAr基、=W-是＝C(Y)-和L是-XR時(shí)，R4是基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’-；R6是氫或氟原子，或是可被任意選擇取代的烷基；R7是氫原子或氟原子，可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的烷基或是ORc基，其中Rc是氫原子或是可被任意選擇取代的烷基或烯基，或烷氧烷基，烷酰基，甲酰基，羧酰氨基或硫代羧酰氨基。
應(yīng)當(dāng)懂得，某些式(1)化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心，手性中心的存在依賴于L，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7基團(tuán)的性質(zhì)。一個(gè)或多個(gè)手性中心存在的場(chǎng)合可以存在對(duì)映體或非對(duì)映體，不言而喻，本發(fā)明延伸到所有這樣的對(duì)映體，非對(duì)映體和它們的混合物包括外消旋體。
L是-C(R11)＝C(R1)(R2)基團(tuán)和/或Z是基團(tuán)(B)的式(1)化合物可以幾何異構(gòu)體形式存在，這依賴于R1，R2，R4，R5，R6和R11基團(tuán)的性質(zhì)，因此不言而喻，本發(fā)明延伸到所有這些異構(gòu)體和它們的混合物。
在式(1)化合物中，當(dāng)＝W-是＝C(Y)-并且Y是鹵原子時(shí)，Y可以是例如氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)式(1)化合物中W是基團(tuán)＝C(Y)-并且Y是-XRa時(shí)，Ra可以是例如氫原子或可被任意選擇取代的直鏈或支鏈的烷基，例如可被任意選擇取代的C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基或異丙基?？稍赗a基上出現(xiàn)的可任選的取代基包括一個(gè)或多個(gè)鹵原子，例如氯或氟原子。特殊的Ra基團(tuán)包括例如-CH2F，-CH2Cl，-CHF2，-CHCl2，-CF3或-CCl3。
當(dāng)式(1)化合物中＝W-是基團(tuán)＝C(Y)-而其中-Y是-N(Rb)時(shí)，=W-可以是基團(tuán)＝C(NH2)-，＝C(NHCH3)-，或＝C(NHC2H5)-。
在式(1)化合物中，X可以是氧或硫原子，或是基團(tuán)-S(O)-，-S(O)2-，-NH-或C1-6的烷基氨基，例如C1-3烷基氨基如甲氨基[-N(CH3)-]或乙氨基[-N(C2H5)-]。
在式(1)化合物中由Y、R、R1，R2或Rb代表的烷基包括可被任意選擇插入一個(gè)或多個(gè)X原子或基團(tuán)的可被任意選擇取代的直鏈或支鏈的烷基C1-6烷基。特殊的例子包括C1-3烷基如甲基或乙基。在這些基團(tuán)上的可任選的取代基包括一、二或三個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，或羥基或C1-6烷氧基如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基，或-CO2R8，-CONR9R10，-CSNR9R10或-CN。
式(1)化合物中由R，R1或R2代表的烯烴基包括可被一個(gè)或多個(gè)X原子或基團(tuán)任意選擇插入的可被任意選擇取代的直鏈或支鏈的C2-6烯基。特殊的例子包括乙烯基，丙烯-1基和2-甲基丙烯-1基?？扇芜x的取代基包括上面所述的與由基團(tuán)R1或R2代表的烷基有關(guān)的那些。
在式(1)化合物中由R1或R2代表的炔基包括可被一個(gè)或多個(gè)X原子或基團(tuán)任意選擇插入的可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的C2-6炔基。特例包括乙炔基和丙炔-1基?？扇芜x的取代基包括上面所述的與由基團(tuán)R1或R2代表的烷基有關(guān)的那些。
當(dāng)式(1)化合物中R1或R2是烷氧基或烷硫基時(shí)，它可以是例如可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的C1-6烷氧基或C1-6烷硫基而且這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)X原子或基團(tuán)任意選擇地插入。特殊例子包括C1-3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或C1-3烷硫基，例如甲硫基或乙氧硫基?？扇芜x的取代基包括上面所述的與由基團(tuán)R1或R2代表的烷基相關(guān)的那些。
在式(1)化合物中當(dāng)R1或R2同與之相連的碳原子一起鍵合形成環(huán)烷基或環(huán)烯基時(shí)，這基團(tuán)可以是例如C3-8的環(huán)烷基如環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或是含例如1或2個(gè)雙鍵的C3-8環(huán)烯基如2-環(huán)丁烯-1基，2-環(huán)戊烯-1基，3-環(huán)戊烯-1基，2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基或3，5-環(huán)己二烯-1-基，每個(gè)環(huán)烷基或環(huán)烯基可以被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，直鏈的或支鏈的C1-6烷基例如C1-3烷基如甲基或乙基，羥基或C1-6烷氧基如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基。
當(dāng)式(1)化合物中R是可被任意選擇取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基時(shí)，它可以是例如C3-8的環(huán)烷基，如環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或是含例如1或2個(gè)雙鍵的C3-8環(huán)烯基如2-環(huán)丁烯-1基，2-環(huán)戊烯-1基，3-環(huán)戊烯-1基，2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基或3，5-環(huán)己二烯-1-基，每個(gè)環(huán)烷基或環(huán)烯基可以被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)取代基任選地取代，所述取代基選自鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，直鏈的或支鏈的C1-6烷基例如C1-3烷基如甲基或乙基，羥基或C1-6烷氧基如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基。
當(dāng)式(1)化合物中R7是基團(tuán)ORc時(shí)，它可以是例如羥基；或基團(tuán)-ORc，其中Rc是可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的C1-6烷基，例如C1-3烷基如甲基或乙基，C2-6烯基象乙烯基，或2-丙烯-1基，C1-3烷氧基C1-3烷基如甲氧甲基、乙氧甲基或乙氧乙基，C1-6烷酰基，例如C1-3烷?；笠阴；蚣柞；鵞HC(O)-]，羧酰氨基(CONR12R12a)或硫代羧酰氨基(CSNR12R12a)，這里R12和R12a在每種情況下均可以相同亦可不同，各自為氫原子或可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的C1-6烷基，例如C1-3烷基象甲基或乙基。可出現(xiàn)在這些Rc，R12或R12a基團(tuán)上的可任選的取代基包括以下所述的與烷基R6或R7有關(guān)的那些。
在式(1)化合物中由R3，R6或R7代表的烷基包括可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的C1-6烷基，例如C1-3烷基如甲基、乙基、正丙基或異丙基?？稍谶@些基團(tuán)上存在的可任選的取代基包括一個(gè)或多個(gè)鹵原子例如氟、氯、溴或碘原子，或羥基或C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基。
當(dāng)式(1)化合物中的基團(tuán)R6是鹵原子時(shí)，它可以是例如氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)R1或R2是-CO2R8，-CONR9R10，或-CSNR9R10基團(tuán)時(shí)，它可以是例如-CO2H，-CONH2或-CSNH2基團(tuán)或是基團(tuán)-CO2R8，-CONR9R10，-CSNR9R10，-CONHR10，或-CSNHR10，其中R8，R9和R10是C1-3烷基如甲基或乙基，C6-12芳基例如可被任意選擇取代的苯基或1-或2-萘基，或C6-12芳基C1-3烷基如可被任意選擇取代的芐基或苯乙基?？纱嬖谟谶@些芳基上的可任選的取代基包括將在下面討論的與基團(tuán)Ar有關(guān)的R13取代基。
在式(1)化合物中，基團(tuán)-(CH2)tAr和-(CH2)tAr(L1)nAr′當(dāng)存在時(shí)，可以是-Ar，-CH2Ar，-(CH2)2Ar，-(CH2)3Ar-，-Ar-Ar′，-Ar-L1-Ar′，-CH2ArAr′，-CH2ArL1Ar′，-(CH2)2ArAr′，-(CH2)2ArL1Ar′，-(CH2)3ArAr’或-(CH2)3ArL1Ar′基團(tuán)。
在式(1)化合物中由Ar或Ar′代表的單環(huán)或雙環(huán)芳基包括例如C6-12可被任意選擇取代的芳基，例如可被任意選擇取代的苯基，1-或2-萘基，茚基或異茚基。
當(dāng)單環(huán)或雙環(huán)芳基Ar或Ar′含有一個(gè)或多個(gè)雜原子時(shí)，Ar或Ar′可以是例如C1-9可被任意選擇取代的含有例如1、2、3或4個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子的雜芳基，通常Ar或Ar’雜芳基可以是例如單環(huán)或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基包括例如含有從氧、硫或氮原子中選的1、2、3或4個(gè)雜原子的五元或六元環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基包括例如含有從氧、硫或氮原子中選擇的1、2或多個(gè)雜原子的9元或10元雜芳環(huán)。
由Ar或Ar′代表的雜芳基的例子包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，N-甲基咪唑基，N-乙基咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4，-三唑基，1，2，3-噁二唑基。1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，1，5-二氮雜萘基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，異喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氫喹啉和5，6，7，8-四氫異喹啉基。雙環(huán)雜芳基的例子包括喹啉基或異喹啉基。
由Ar或Ar’代表的雜芳基可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子或雜原子連接到式(1)分子的余部。例如當(dāng)Ar或Ar′是吡啶基時(shí)，它可以是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基。當(dāng)它是噻吩基時(shí)，可以是2-噻吩基，或3-噻吩基，同樣，當(dāng)它是呋喃基時(shí)，可以是2-呋喃基或3-呋喃基。在另一個(gè)例子中，當(dāng)Ar或Ar′是喹啉基時(shí)，它可以是2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，及當(dāng)它是異喹啉基時(shí)，可以是1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-異喹啉基。
當(dāng)式(1)化合物中的Ar或Ar′基是含氮雜環(huán)時(shí)，它可以形成季銨鹽，例如N-烷基季銨鹽，并且本發(fā)明理所當(dāng)然延伸到這樣的鹽。例如當(dāng)Ar或Ar′是吡啶基時(shí)，可以形成吡啶鎓鹽，例如N-烷基吡啶鎓鹽象N-甲基吡啶鎓。
在式(1)化合物中由Ar或Ar′代表的芳基或雜芳基各自可任選地被1、2、3或更多個(gè)取代基[R13]所取代。所述取代基R13可以選自原子或基團(tuán)R14或-Alk2(R14)m，其中R14是鹵原子或氨基(-NH2)，取代的氨基，硝基，氰基，羥基(-OH)，取代的羥基，環(huán)烷氧基，甲酰基[HC(O)-]，羧基(-CO2H)，酯化了的羧基，巰基(-SH)，取代的硫羥基，-C(O)Alk2，-SO3H，-SO2Alk2，-SO2NH2，-SO2NHAlk2，-SO2N[Alk2]2，-CONH2，-CONHAlk2，CON[Alk2]2，-NHSO2H，-NAlk2SO2H，-NHSO2Alk2，-NAlk2SO2Alk2，-N[SO2Alk2]2，-NHSO2NH2，-NAlk2SO2NH2，-NHSO2NHAlk2，-NAlk2SO2NHAlk2，-NHSO2N[Alk2]2，-NAlk2SO2N[Alk2]2，-NHC(O)H，-NHC(O)Alk2，-NAlk2C(O)H，-NAlk2C(O)Alk2，-N[C(O)Alk2]2，-NHC(O)OH，-NHC(O)OAlk2，-NAlk2C(O)OH，-NAlk2C(O)OAlk2，-NHCONH2，-NHCONHAlk2，-NHCON[Alk2]2，-NAlk2CON[Alk2]2，-NAlk2CONH[Alk2]，-NAlk2CONH2，-C(S)H，-C(S)Alk2，-CSNH2，-CSNHAlk2，-CSN[Alk2]2，-NHC(S)H，-NHCSAlk2，-NAlk2C(S)H，-NAlk2C(S)Alk2，-N[C(S)Alk2]2，-N[C(O)Alk2]SO2H，-NHCSNH2，-NHCSNHAlk2，-NHCSN[Alk2]2，-NAlk2CSN[Alk2]2，-NAlk2CSNHAlk2，-NAlk2CSNH2，或-N[C(O)Alk2]SO2Alk2基團(tuán)，Alk2是直鏈的或支鏈的C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈，這些鏈可被任選插入1、2或3個(gè)-O-或-S-原子或-S(O)p-[p為1或2的整數(shù)]，或-N(R8)-基團(tuán)；和m是0，1，2或3。
當(dāng)在-Alk2(R14)m基團(tuán)中m是整數(shù)1，2或3時(shí)，不言而喻，取代基R14(一個(gè)或多個(gè))可以在-Alk2中任何合適的碳原子上出現(xiàn)。若存在一個(gè)以上R14取代基，這些取代基可以相同也可以不同，并且可以在Alk2的同一個(gè)碳原子上或不同的碳原子上。顯然，當(dāng)m是零時(shí)不存在R14取代基，或當(dāng)Alk2形成部分基團(tuán)例如-SO2Alk2時(shí)，由Alk2代表的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈變成烷基，烯基或炔基。
當(dāng)R14是取代的氨基時(shí)，它可以是基團(tuán)-NH[Alk2(R14a)m][Alk2和m的定義同上；R14a的定義如上面所限定的R14，但取代氨基，取代羥基或取代硫羥基除外]或基團(tuán)-N[Alk2(R14a)m]2，其中每個(gè)-Alk2(R14a)m基團(tuán)相同或不同。
當(dāng)R14是鹵原子時(shí)，它可以是例如氟，氯，溴或碘原子。
當(dāng)R14是環(huán)烷氧基時(shí)，它可以是例如C5-7環(huán)烷氧基，如環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。
當(dāng)R14是取代羥基或取代硫羥基時(shí)，它分別可以是基團(tuán)-OAlk2(R14a)m或-SAlk2(R14a)m，其中Alk2，R14a和m的定義同上。
由R14基代表的已酯化的羧基包括式-CO2Alk3基團(tuán)，其中Alk3是直鏈的或支鏈的可被任意選擇取代的C1-8烷基如象甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基如象可被任意選擇取代的芐基，苯乙基，苯丙基，1-萘甲基或2-萘甲基；C6-12芳基如可被任意選擇取代的苯基，1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基如可被任意選擇取代的苯氧甲基，苯氧乙基，1-萘氧甲基或2-萘氧甲基；可被任意選擇取代的C1-8烷酰氧C1-8烷基，如新戊酰氧甲基，丙酰氧乙基或丙酰氧丙基；或C6-12芳酰氧C1-8烷基如可被任意選擇取代的苯甲酰氧乙基，或苯甲酰氧丙基。在Alk3基上存在的可任選的取代基包括如上所述的R13取代基。
不難理解，Ar或Ar’基可通過(guò)環(huán)碳原子或雜原子被連接到式(1)分子的余部。
Alk2鏈的特例包括亞甲基，亞乙基，亞正丙基，亞異丙基，亞正丁基，亞異丁基，亞仲丁基，亞叔丁基，亞乙烯基，亞2-丙烯基，亞2-丁烯基，亞3-丁烯基，亞乙炔基，亞2-丙炔基，亞2-丁炔基或亞3-丁炔基鏈，鏈上可被任意選擇插入1、2或3個(gè)-O-或-S-原子或-S(O)-，-S(O)2-或-N(Rb)-基團(tuán)。
由R13代表的特別有用的原子或基團(tuán)包括氟、氯、溴或碘原子，或C1-6烷基，例如甲基或乙基，C1-6烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，C1-6羥烷基，例如羥甲基或羥乙基，C1-6烷硫羥基，例如甲硫羥基或乙硫羥基，C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C5-7環(huán)烷氧基，例如環(huán)戊氧基，鹵代C1-6烷基，例如三氟甲基，C1-6烷氨基，例如甲氨基或乙氨基，氨基(-NH2)，氨基C1-6烷基，例如氨基甲基或氨基乙基，C1-6二烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基，硝基，氰基，羥基(-OH)，甲酰基(HC(O)-)，羧基(-CO2H)，-CO2Alk3[Alk3的定義同上]，C1-6烷?；?，例如乙酰基，硫羥基(-SH)，硫羥C1-6烷基，例硫羥甲基或硫羥乙基，磺?；?-SO3H)，C1-6烷基磺?；?，例如甲磺?；被酋；?-SO2NH2)，C1-6烷基氨基磺?；?，例如甲氨基磺?；蛞野被酋；珻1-6二烷基氨基磺?；?，例如二甲氨基磺?；蚨野被酋；?，羧酰氨基(-CONH2)，C1-6烷基氨基羰基，例如甲氨基羰基或乙氨基羰基，C1-6二烷基氨基羰基，例如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基，磺酰氨基(-NHSO2H)，C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基或乙磺酰氨基，C1-6二烷基磺酰氨基，例如二甲基磺酰氨基或二乙基磺酰氨基，氨基磺酰氨基(-NHSO2NH2)，C1-6烷基氨基磺酰氨基，例如甲氨基磺酰氨基或乙氨基磺酰氨基，C1-6二烷基氨基磺酰氨基，例如二甲氨基磺酰氨基或二乙氨基磺酰氨基，C1-6烷酰氨基，例如乙酰氨基，C1-6烷酰氨基C1-6烷基，例如乙酰氨基甲基或C1-6烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基，硫代羧酰氨基(-CSNH2)，C1-6烷基氨基硫代羰基，例如甲氨基硫代羰基或乙氨基硫代羰基，C1-6二烷基氨基硫代羰基，例如二甲氨基硫代羰基或二乙氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，例如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基，C1-6二烷基氨基羰基氨基，例如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，例如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基，C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基，例如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基，氨基羰基C1-6烷基氨基，例如氨基羰基甲基氨基或氨基羰基乙基氨基，氨基硫代羰基C1-6烷基氨基，例如氨基硫代羰基甲基氨基或氨基硫代羰基乙基氨基，甲酰氨基C1-6烷基磺酰氨基，例如甲酰氨基甲磺酰氨基或甲酰氨基乙磺酰氨基，硫代甲酰氨基C1-6烷基磺酰氨基，例如硫代甲酰氨基甲磺酰氨基或硫代甲酰氨基乙磺酰氨基，C1-6酰氨基磺酰氨基，例如乙酰氨基磺酰氨基，C1-6硫代酰氨基磺酰氨基，例如硫代乙酰氨基磺酰氨基。
若希望，二個(gè)R13取代基可以連在一起形成環(huán)基例如環(huán)醚，例如C2-6亞烷二氧基例如亞乙二氧基。
不難理解，若存在二個(gè)或更多個(gè)R13取代基，則它們不一定是相同的原子和/或基團(tuán)。R13取代基可出現(xiàn)在除被連接到式(1)分子的剩余部分的任何環(huán)碳原子上。因此例如在由Ar或Ar’代表的苯基基團(tuán)中任何取代基可以出現(xiàn)在相對(duì)于與該分子剩余部分相連的環(huán)碳原子的2、3、4、5或6位上。
在式(1)化合物中，當(dāng)基團(tuán)-(CH2)tAr(L1)nAr′出現(xiàn)在R4和/或R5中時(shí)，連接基團(tuán)L1可以是任何二價(jià)連接基團(tuán)。可在本發(fā)明化合物中存在的L1基的特例包括式-(Alk4)r(Xa)s(Alk5)t-基團(tuán)，其中Alk4和Alk5各自為可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈，這些鏈中可被任意插入一個(gè)或多個(gè)例如1、2或3個(gè)雜原子或碳環(huán)或含雜原子的基團(tuán)，Xa是-O-或-S-原子或基團(tuán)-S(O)-，-S(O2)-或-N(Rb)-，r是O或1，t是0或1，以及s是0或1，但條件是當(dāng)r，s或t之一是零時(shí)，至少其余兩個(gè)之一是1。
可插入到Alk4或Alk5鏈中的雜原子包括例如-O-或-S-原子。碳環(huán)基包括例如環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基，或環(huán)烯基如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基?？刹迦氲紸lk4或Alk5中的特殊含雜原子的基團(tuán)包括含氧、硫或氮的基團(tuán)如-S(O)-，-S(O)2-，-N(Rb)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NRb)-，-CON(Rb)-，-CSN(Rb)-，-N(Rb)CO-，-N(Rb)CS-，-SON(Rb)-，-SO2N(Rb)-，-N(Rb)SO-，-N(Rb)SO2-，-N(Rb)SO2N(Rb)-，-N(Rb)SON(Rb)-，或-N(Rb)CON(Rb)-。不難理解，當(dāng)Alk4或Alk5鏈被2個(gè)或更多個(gè)雜原子、碳環(huán)或含雜原子的基團(tuán)插入時(shí)，這樣的原子或基團(tuán)可以彼此相鄰，例如形成基團(tuán)-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-或-O-CONH-。
可出現(xiàn)在Alk4或Alk5鏈上的可任選的取代基包括上面所述的與R1基團(tuán)(當(dāng)它是烷基時(shí))相關(guān)的那些。
基團(tuán)-(L1)nAr’可通過(guò)在這兩個(gè)基團(tuán)上的任何可用的碳或雜原子被連接到Ar基上。這樣，例如當(dāng)Ar是苯基時(shí)，-(L1)nAr′-可通過(guò)在-(L1)nAr′中的碳或雜原子連接到Ar的碳原子上，連接位置相對(duì)于連接到該分子的余部的Ar的碳原子為2、3、4、5或6位。
在(L1)nAr′基中，Alk4或Alk5的特例包括可被任意選擇取代的亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞乙烯基，亞2-丙烯基，亞2-丁烯基，亞3-丁烯基，亞乙炔基，亞2-丙炔基，亞2-丁炔基或亞3-丁炔基鏈，這些鏈可被任意選擇插入1、2或3個(gè)如上所述的雜原子、碳環(huán)或含雜原子的基團(tuán)。
-(L1)nAr’基特例包括-Alk4Ar’，-XAr’，-Alk4XAr’和-XAlk5Ar’，尤其是例如-CH2Ar′，-(CH2)2Ar′，-(CH2)3Ar′，-CH2OCH2Ar′，-CH2SCH2Ar′，-CH2N(Rb)CH2Ar′，-CH＝CHAr′，-CH2CH＝CHAr′，-OAr′，-SAr′，-N(Rb)Ar′，-CH2OAr′，-CH2SAr′，-CH2N(Rb)Ar′，-CH2OCH2OAr′，-OCH2Ar′，-O(CH2)2Ar′，-SCH2Ar′，-S(CH2)2Ar′，-N(Rb)CH2Ar′和-N(Rb)(CH2)2Ar′。
在這些特殊的基團(tuán)中，Ar′可以是如本文所述，尤其可以是可被任意選擇取代的C6-12芳基或C1-9雜芳基，特別是可被任意選擇取代的苯基或吡啶基或-COPh(其中Ph是可被任意選擇取代的苯基)，-SO2Ph，-SONHPh，-SO2N(Alk1)Ph，-SO2N[Ph]2，-CONHPh，-CON(Alk1)Ph，-CON[Ph]2，-NAlk1SO2Ph，-NHSO2N(Alk1)Ph，-NAlk1SO2Alk1Ph，-NHSO2N[Ph]2，-NAlk1SO2N[Ph]2，-NHC(O)Ph，-NAlk1COPh，-NC(O)N[Ph]2，-NHC(O)NHPh，-NAlk1C(O)NHPh，-NHC(O)N(Alk1)Ph，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ph，-NHC(O)OPh，-NAlk1C(O)OPh，-C(S)NHPh，-C(S)NAlk1Ph，-N(S)N[Ph]2，-NHC(S)Ph，-NAlk1C(S)Ph，-N[C(S)Ph]2，-NHC(S)NHPh，-NAlk1C(S)NHPh，-NHC(S)NAlk1Ph，或-NAlk1C(S)NAlk1Ph基團(tuán)，在這些基團(tuán)中，Alk1基特別可以是甲基或乙基。
當(dāng)在R4和/或R5中存在-NHet基團(tuán)時(shí)，這可以是例如吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基或硫代嗎啉基?？沙霈F(xiàn)在這樣的基團(tuán)中的可任選的取代基包括上面所述及的與Ar或Ar’基團(tuán)有關(guān)的R13取代基。
當(dāng)在R4和/或R5中存在Het’基團(tuán)時(shí)，這可以是例如吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，硫代嗎啉基，環(huán)戊基或環(huán)己基。可出現(xiàn)在這樣的基團(tuán)上的可任選的取代基包括上面所述的R13取代基。
在式(1)化合物中，當(dāng)存在酯基如-CO2R8或-CO2Alk3基團(tuán)時(shí)，這可以是有利于代謝的不穩(wěn)定的酯。
在式(1)化合物中某些取代基的存在可使該化合物能生成鹽、合適的鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽，如與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸成的酸加成鹽和與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿成的鹽。
酸加成鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，烷基磺酸鹽例如甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，或羥乙磺酸鹽，芳基磺酸鹽例如對(duì)甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽(besylate)或萘磺酸鹽(napsylate)，磷酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，丙酸鹽，檸檬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽和苯甲酸鹽。
與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿生成的鹽包括堿金屬鹽象鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽象鎂鹽或鈣鹽，和有機(jī)胺鹽象嗎啉鹽，哌啶鹽，二甲胺鹽或二乙胺鹽。
式(1)化合物的前藥包括這些化合物，如酯，醇或酰胺，它們?cè)隗w內(nèi)可通過(guò)代謝的手段，例如通過(guò)水解、還原、氧化或經(jīng)酯基轉(zhuǎn)移作用轉(zhuǎn)化成式(1)化合物。
本發(fā)明化合物的特別有用的鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在式(1)化合物中基團(tuán)=W-最好是＝C(Y)-基。在這類化合物中，Y最好是-XRa基，基中X是-O-并且Ra是可被任意選擇取代的乙基，或特別是可被任意選擇取代的甲基?？稍赗a上出現(xiàn)的特別有用的取代基包括一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)氟或氯原子。
一類特別有用的本發(fā)明化合物是L是基團(tuán)-XR的式(1)化合物。在這類化合物中X最好是-O-。在這些化合物中R基最好是可被任意選擇取代的環(huán)烷基，特別是可被任意選擇取代的環(huán)戊基，尤其是環(huán)戊基。
在另一類式(1)化合物中L最好是-CH＝C(R1)(R2)基團(tuán)。在這類化合物中R1和R2最好是同與之相連的碳原子一起連接起來(lái)形成可被任意選擇取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，特別是取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，尤其是環(huán)戊基或環(huán)己基。
在式(1)化合物中的R4和R5基最好是各自獨(dú)立地為-(CH2)tAr或-(CH2)tAr-(L1)n-Ar′基，特別是-CH2Ar或-CH2Ar(L1)nAr′基，尤其是-Ar，Ar-Ar′或ArL1Ar′基。特別有用的這類R4或R5基包括其中Ar或Ar’是可任選地含有1個(gè)或多個(gè)選自氧、硫、或特別是氮原子的雜原子并且可被1、2、3或更多個(gè)R13取代基任意選擇取代的單環(huán)芳基的那些基團(tuán)。在這些化合物中，當(dāng)由Ar或Ar′代表的基團(tuán)是雜芳基時(shí)，它最好是含氮單環(huán)雜芳基，尤其是六元含氮雜芳基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，基團(tuán)R4和R5可以各自包含六元含氮雜芳基Ar或Ar′基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例中，R4可以包含單環(huán)芳基或單環(huán)或雙環(huán)含一個(gè)或多個(gè)氧、硫或氮原子的雜芳基Ar或Ar′，以及R5可以包含六元含氮雜芳基Ar或Ar′。在這些實(shí)例中，所述六元含氮雜芳基可以是可被任意選擇取代的吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或咪唑基。特殊的例子包括可被任意選擇取代的2-吡啶基，3-吡啶基，5-咪唑基或尤其是4-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基或3-吡嗪基。所述單環(huán)芳基可以是苯基或取代的苯基，而所述含一個(gè)或多個(gè)氧，硫或氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基可以是可被任意選擇取代的2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，2-苯并(b)噻吩基，2-苯并(b)呋喃基或4-異喹啉基。
在另一個(gè)關(guān)于剛提到的特殊類型的R4基的優(yōu)選例子中，Ar′是-NHC(O)NHPh(其中Ph的定義同上面剛才所述)，-NHCH3C(O)NHPh，-NHC(O)NCH3Ph，-NCH3C(O)NCH3Ph，-COPh，-NHSO2NHPh，-NCH3SO2NHPh，-NCH3SO2NCH3Ph，-NHCOPh，-NCH3COPh，或-NHSO2Ph基，特別是在那些例子中L1是-CH2-基團(tuán)。
在式(1)化合物中，通常當(dāng)R4和/或R5含有取代的苯基時(shí)，它可以是例如單、雙或三取代的苯基，其中取代基是如上面所限定的原子或基團(tuán)R13。當(dāng)這R4和/或R5基含單取代的苯基時(shí)，這取代基可以在相對(duì)于與該分子的余部相連的環(huán)碳原子為2位，最好是3位或尤其是4位的位置上。當(dāng)這R4和/或R5基含有二取代的苯基時(shí)，這取代基可以在相對(duì)于與該分子的余部相連的碳原子為2，6位的位置上。
可以在R4和R5中的芳基上，尤其是在苯基上出現(xiàn)的特別有用的取代基R13，包括鹵原子或烷基，鹵代烷基，氨基，取代的氨基，硝基，-NHSO2NH2，-NHSO2NHCH3，-NHSO2N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHC(O)NH2，-NCH3C(O)NH2，-NHC(O)NHCH3，-NHC(O)NHCH2CH3或-NHC(O)N(CH3)2基，每個(gè)所述的原子或基團(tuán)可任意選擇地被Alk2基(如上面所限定)與這Ar基的殘余部分隔開(kāi)。
當(dāng)式(1)化合物中的R4和/或R5含有取代的吡啶基時(shí)，它可以是例如單或雙取代的吡啶基，如單或雙取代的2-吡啶基、3-吡啶基或特別是4-吡啶基，這些基團(tuán)被1個(gè)或2個(gè)如上面所定義的原子或基團(tuán)R13取代，尤其是被1或2個(gè)鹵原子如氟或氯原子、或甲基、甲氧基、羥基或硝基取代。這些類型中的特別有用的吡啶基是3-單取代-4-吡啶基或3，5-二取代-4-吡啶基，或者2-或4-單取代-3-吡啶基或2，4-二取代-3-吡啶基。
一類特別有用的式(1)化合物及其鹽、溶劑化物，水合物、前藥和N-氧化物具有式(2) 式(2)中-L是OR，其中R是可被任意選擇取代的環(huán)烷基，-CH＝C(R1)(R2)或-CH2CH(R1)(R2)基，這R1和R2同與之相連的碳原子一起連接起來(lái)形成環(huán)烷基；Z的定義同式(1)中的定義。
在式(1)或(2)化合物中，若Z是基團(tuán)(A)，則一組優(yōu)選的化合物是其中的取代基如下定義的那些R3是氫原子；R6是甲基，或尤其是氫原子；R7是甲基，或尤其是氫原子；和R4和R5為如通式(1)中所限定的基團(tuán)。在這類化合物中，R6和R7各自尤其為氫原子。
通常，在式(1)或式(2)化合物中，基團(tuán)Z最好是(A)型基。在這類化合物中R3，R6和R7各自尤其為氫原子，R5特別是可被任意選擇取代的吡啶基，尤其是4-吡啶基，和R4特別是-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’基，尤其是-Ar-(L1)n-Ar′基。-Ar-(L1)n-Ar′基的特例包括-Ar-Ar，-Ar-O-Ar，-Ar-CH2-Ar，-Ar-(CH2)2Ar，-Ar-NHC(O)NHAr，-Ar-CH2NHC(O)NHAr，-Ar-COAr，-Ar-CH2COAr，-Ar-NHSO2NHAr，-Ar-CH2NHSO2NHAr，-Ar-NHSO2Ar，-Ar-CH2NHSO2Ar，-Ar-NCH3C(O)NHAr，-Ar-CH2NCH3C(O)NHAr，-Ar-NCH3SO2NHAr或-Ar-CH2NCH3SO2NHAr基。在這些基團(tuán)中，Ar尤其可以是可被任意選擇取代的苯基?？扇芜x的取代基包括如鹵原子如氯或氟原子，烷基如甲基，鹵代烷基象三氟甲基，氨基，取代的氨基如甲氨基、乙氨基、二甲氨基，硝基，-NHSO2NH2，-NHSO2NHCH3，-NHSO2N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHC(O)NH2，-NCH3C(O)NH2，-NHC(O)NHCH3，-NHC(O)NHCH2CH3，或-NHC(O)N(CH3)2，各所述原子或基團(tuán)均可任選地被-CH2-基與該苯基的其余部分隔開(kāi)。
在上面的例子中，當(dāng)Ar是苯基時(shí)，這-(L1)nAr基或任何其它可任選的取代基可以被連接到除與該式(1)化合物的余部相連的環(huán)碳原子外的任何可利用的環(huán)碳原子上。
特別有用的本發(fā)明化合物是(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)苯乙基]}吡啶；(±)-4-[2-(4-芐氧基苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]吡啶；(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙基}吡啶；4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]-3-(苯乙基)吡啶的(E)和(Z)異構(gòu)體；(±)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-3-苯乙基)吡啶；(±)-4-{2-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；(±)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基]-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-N’，N’-二甲氨基磺酰氨基苯基)苯氧基]乙基}吡啶；(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-甲基磺?；被交?苯氧基]乙基}吡啶；(±)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4’-甲基-4-聯(lián)苯基)乙基]吡啶；(±)-N-{3-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-吡啶基)乙基]苯基甲基}-N’苯基脲；或其各自的異構(gòu)體或拆分的對(duì)映體和鹽，溶劑化物，水合物，前藥和N-氧化物。
按照本發(fā)明的化合物是選擇性的且強(qiáng)效的PDE IV抑制劑。在下文的實(shí)施例中所述的實(shí)驗(yàn)可簡(jiǎn)單測(cè)定這些化合物的活力。
本發(fā)明化合物可以有的特殊用途包括用于預(yù)防和治療哮喘，尤其是哮喘性肺炎，囊性纖維化，或者用于治療炎癥性氣道疾病，慢性支氣管炎，嗜紅細(xì)胞肉芽腫，牛皮癬和其它良性的和惡性的增生性皮膚病，內(nèi)毒素休克，敗血病休克，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，心肌和腦的再灌注性損傷，炎癥性關(guān)節(jié)炎，慢性腎小球腎炎，變應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，成人呼吸窘迫綜合癥，尿崩癥，過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性結(jié)膜炎，卡他性結(jié)膜炎，動(dòng)脈再狹窄和關(guān)節(jié)硬化等疾病。
本發(fā)明化合物也可以通過(guò)升高感覺(jué)神經(jīng)元中的cAMP抑制神經(jīng)原性炎癥。因此在有刺激感和痛感的炎性疾病中這些化合物具有止痛、止咳和抗痛覺(jué)過(guò)敏的作用。
本發(fā)明化合物也可升高淋巴細(xì)胞中的cAMP。
因此在基于免疫的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎，移植排異和graft versushost disease等疾病中抑制不期望的淋巴細(xì)胞的活化。
本發(fā)明化合物還可減少胃酸分泌，因此能用來(lái)治療胃酸分泌過(guò)多的病癥。
本發(fā)明化合物通過(guò)炎性細(xì)胞對(duì)免疫或感染刺激的反應(yīng)可抑制細(xì)胞因子(cytokine)的合成。因此它們?cè)趯?duì)由細(xì)菌、真菌或病毒引起的敗血病和敗血病休克的治療是有用的，在敗血病和敗血病休克中細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)是關(guān)鍵介質(zhì)。本發(fā)明化合物也可抑制由于細(xì)胞因子引起的炎癥和發(fā)燒，因此對(duì)炎癥和細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性組織變性，發(fā)生于如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎這樣的疾病中，是有治療作用的。
在細(xì)菌、真菌或病毒感染中或在如癌癥這樣的疾病中細(xì)胞因子如TNF的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致惡病質(zhì)和肌肉消耗。本發(fā)明化合物可以改善這些癥狀，隨之提高生活質(zhì)量。
本發(fā)明化合物也可以提高大腦的某些區(qū)域的cAMP的水平，因此也可以抗抑郁和記憶損害。
本發(fā)明化合物也可抑制某些腫瘤細(xì)胞的增生，因此能用于防止腫瘤生長(zhǎng)和防止侵犯正常組織。
為了預(yù)防和治療疾病，本發(fā)明化合物可以以藥用組合物的方式使用。本發(fā)明的再一個(gè)方面的內(nèi)容是提供包含式(1)化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物。
按本發(fā)明的藥用組合物可采用適當(dāng)途徑如口服，口含，腸胃外，鼻腔，表皮或直腸給藥，或適于吸入或吹入的形式給藥。
關(guān)于口服給藥，該藥用組合物可采用例如片劑，糖錠劑或膠囊劑等劑型，使用藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘合劑(例如預(yù)膠凝化，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉或硅石)，崩解劑(例如，馬鈐薯淀粉或乙醇酸鈉)，或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉)通過(guò)常規(guī)方法制備。片劑可以用本技術(shù)領(lǐng)域所熟知的方法包衣。對(duì)于口服給藥的液體制劑可采用如下劑型，例如溶液劑，糖漿或懸浮劑，或者可以是可在使用前，用水或其它適宜的溶媒配制的干燥產(chǎn)品形式。這樣的液體制劑可以用藥學(xué)上可接受的添加物如懸浮劑、乳化劑、非水性溶媒和防腐劑通過(guò)常規(guī)方法制備。
口服給藥用制劑可被適當(dāng)?shù)嘏渲埔钥刂苹钚曰衔锏尼尫拧?br> 為口含(或口腔)給藥，該藥用組合物可采取按常規(guī)方法配制的片劑或糖錠劑的形式。
對(duì)于腸胃外給藥，式(1)和(2)的化合物可以被配制用于注射例如快速濃注或輸注。對(duì)于注射用制劑可以是單劑量形式如在玻璃安瓿中或在多劑量容器，例如玻璃小瓶中。注射用組合物可采用諸如在油或水性溶媒中形成的懸浮液、溶液或浮液之類的形式，并可以含有配制助劑(formulatory agent)，例如懸浮劑，穩(wěn)定劑、防腐劑和/或分散劑?；蛘呋钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，使用前用合適的溶媒，如滅菌無(wú)熱原的水配制。
除上述的制劑外，式(1)和(2)化合物也被配制成長(zhǎng)效制劑。這樣的長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入或肌注給藥。
對(duì)于鼻腔給藥或吸入給藥，本發(fā)明化合物宜以氣溶膠噴霧形式給藥，用加壓容器或噴霧器和用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體或混合氣體。
如果希望，可以將該組合物裝在可包含一個(gè)或多個(gè)含有該活性成分的單位劑型的容器或計(jì)量器裝置中。該容器或計(jì)量裝置可以附有使用說(shuō)明。
對(duì)于特定炎癥的預(yù)防或治療所需的本發(fā)明化合物的量應(yīng)隨所選化合物和收治病人的情況而變化。然而通常每天劑量范圍可以從大約100ng/kg體重到100mg/kg體重，例如口服或口含給藥可以從約0.01mg/kg體重到40mg/kg體重，腸胃外給藥劑量為約 10ng-50mg/kg體重，對(duì)于鼻腔給藥或者吸入或吹入給藥，劑量范圍為大約0.05mg-1000mg，例如為約0.5mg-1000mg.
本發(fā)明化合物可通過(guò)以下方法制備。當(dāng)用于下面各式時(shí)，符號(hào)W，L，Z，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R11顯然代表上述式(1)中的那些基團(tuán)，除非另有所指。在下面所述的反應(yīng)中，如果活潑功能基如羥基，氨基，硫羥基或羧基是最后產(chǎn)物所需基團(tuán)，則保護(hù)這些功能基可能是需要的，以避免它們參與反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基可按標(biāo)準(zhǔn)操作方法[參見(jiàn)例如Green，T.W.的“有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”John Wiley and Sons，1981年]使用。
因此，按照本發(fā)明的再一個(gè)方面的內(nèi)容，本發(fā)明通式(1)化合物中L是-C(R11)＝C(R1)(R2)基，R11是氫原子或甲基并且存在的R3是氫原子時(shí)，通式(1)化合物可通過(guò)式(3)化合物與烯化劑偶聯(lián)來(lái)制備，所述式(3)如下； 式中R11的定義同上。
烯化劑的特例包括鏻鹽如化合物(R1)(R2)CHP(D)3Hal，在此Hal是鹵原子，如溴原子，D是可被任意選擇取代的烷基，例如甲基或芳基，尤其是苯基；正膦(R1)(R2)C＝P(D)3，膦酸酯(DO)2P(O)CH(R1)(R2)；或硅烷衍生物，例如式(D)3SiC(R1)(R2)化合物如三烷基硅烷象(CH3)3SiC(R1)(R2)。
在上面反應(yīng)中所用的堿包括有機(jī)金屬堿，例如有機(jī)鋰化合物如烷基鋰，諸如正丁基鋰；氫化物象氫化鈉或氫化鉀或醇鹽如醇的鈉鹽如甲醇鈉。
該反應(yīng)可在合適的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有例如極性的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑，如烷基亞砜象二甲基亞砜，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷三酰胺(hexamethylphosphorous triamide)；非極性溶劑，如醚，例如四氫呋喃或乙醚或芳香性溶劑如苯，甲苯或二甲苯；或極性質(zhì)子溶劑如醇例如乙醇。反應(yīng)最好在低溫下進(jìn)行，例如在從約-78℃到室溫的溫度進(jìn)行。
用于此反應(yīng)的烯化劑或是已知化合物，或是可以從已知原料采用與制備該已知化合物所用相類似的試劑和條件制得。例如正膦可以通過(guò)鏻鹽和上述類型的堿反應(yīng)就地制得。在另一個(gè)例子中膦酸酯可以通過(guò)鹵化物(R1)(R2)CHHal和亞磷酸鹽(DO)3P如Arbuzov反應(yīng)中所述反應(yīng)制得。硅烷衍生物可通過(guò)鹵代硅烷(D)3SiHal和堿如二異丙基氨基鋰在溶劑如醚例如環(huán)醚象四氫呋喃在低溫例如約-10℃反應(yīng)來(lái)制備。
按照本發(fā)明的又一方面，式(1)化合物中L是-C(R11)＝CH(R1)基，并且R1是可被任意選擇取代的烷基、烯基和炔基的式(1)化合物也可以通過(guò)式(3)中間體和有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，隨后將相應(yīng)醇脫水制得。
有機(jī)金屬試劑的實(shí)例包括有機(jī)鋰R1Li，或有機(jī)鎂R1MgHal試劑。和有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)可在溶劑如醚例如乙醚或如環(huán)醚，如四氫呋喃中在低溫如-10℃到室溫的條件下進(jìn)行。脫水可用酸例如有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸在堿如胺例如三乙胺存在下進(jìn)行。
R11是甲基的式(3)中間體可以通過(guò)式(3)R11是氫原子的式(3)中間體和有機(jī)金屬試劑象甲基鋰或CH3MgHal在剛剛敘述的條件下反應(yīng)隨后將生成的醇氧化來(lái)制備。氧化反應(yīng)使用氧化劑例如二氧化錳。
R11是氫原子的式(3)中間體可以通過(guò)將式(4)被保護(hù)的醛采用酸水解例如通過(guò)與三氟乙酸或?qū)妆交撬嵩谌軇├绫蚧旌先軇┤缏确潞退蟹磻?yīng)脫保護(hù)來(lái)制備；所述式(4)如下 式中P是被保護(hù)的醛基，如二噁烷基。
Z是基團(tuán)(A)(其中R3是羥基)的式(4)中間體可以通過(guò)式(5)酮 與試劑R5CHR6R7用堿例如有機(jī)金屬堿如正丁基鋰這樣的有機(jī)鋰試劑在溶劑諸如四氫呋喃這樣的醚溶劑中在約-70℃到室溫的條件下反應(yīng)制得。
式(5)中間體可以通過(guò)將式(6)醇 用氧化劑如氧化錳(IV)在溶劑如二氯甲烷中于室溫氧化來(lái)制備。
式(6)中間體可通過(guò)將在后面敘述的式(8)鹵化物和醛R4CHO在堿如正丁基鋰存在下并在溶劑如四氫呋喃中于約-70℃到室溫的條件下反應(yīng)制得。
Z是(A)基(其中R3是氫原子)的式(4)中間體可以通過(guò)將Z是(B)基的式(4)中間體氫化制得，所用試劑和反應(yīng)條件將在后面L為-C(R11)＝C(R1)(R2)基的式(1)化合物氫化成為L(zhǎng)為-CH(R11)-CH(R1)(R2)的式(1)化合物的氫化反應(yīng)中描述。
Z是(B)基的式(4)中間體可以通過(guò)Z是基團(tuán)(A)且R3是羥基的式(4)中間體脫水制得，該反應(yīng)使用酸如三氟乙酸，在堿如胺象三乙胺存在下在溶劑如二氯甲烷中于低溫約-10℃進(jìn)行。
Z是(B)基的式(4)中間體可以通過(guò)將式(7) 中間體分別在堿或酸存在下在適宜的溶劑中與下列化合物縮合來(lái)制備(a)若Wa是-C(O)R4基，則與R5CH2R6化合物縮合；或(b)若Wa是-CH2R4基，則與醛或酮R5COR6縮合；或(c)若Wa是-C(O)R4基，則與硅烷衍生物(Alka)3SiCH(R5)(R6)縮合，其中Alka是烷基。
用于這些反應(yīng)的堿包括無(wú)機(jī)堿，(例如堿金屬堿和堿土金屬堿，如氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；醇鹽如乙醇鈉；有機(jī)堿例如胺象哌啶；有機(jī)鋰堿如烷基鋰?yán)缯』嚒＿m當(dāng)?shù)娜軇┌ù枷笠掖蓟蛎严笏臍溥秽?。用于反?yīng)的酸包括有機(jī)酸例如羧酸如乙酸。
這些反應(yīng)可以在任何合適的溫度下進(jìn)行，例如在約-78℃到環(huán)境溫度或回流溫度，取決于原料的性質(zhì)。
通?？筛鶕?jù)原料的性質(zhì)從已知這類反應(yīng)可選擇的范圍中選擇堿、酸、溶劑和反應(yīng)條件。
在式(Alka)3SiCH(R5)(R6)硅烷衍生物中，Alka可以是例如C1-6烷基如甲基。這類型的衍生物可以例如這樣來(lái)制備使化合物R5-CH2-R6與硅烷衍生物如氯代三烷基硅烷例如氯代三甲基硅烷在堿如二異丙氨基鋰存在下，在溶劑如四氫呋喃中，在低溫例如約-10℃條件下反應(yīng)。
原料R5COR6和R5CH2R6，或者是已知化合物，或者可以從已知原料通過(guò)制備這些已知化合物所用的那些類似方法制得。
-Wa是-C(O)R4基的式(7)中間體可以按下述制備使-Wa是-CHO基的式(7)醛和有機(jī)金屬試劑在溶劑如四氫呋喃中在例如約10℃的低溫下反應(yīng)，隨后將生成的醇用氧化試劑如二氧化錳在溶劑如二氯甲烷中氧化。
-Wa是-CHO的式(7)中間體可以通過(guò)式(8)化合物 (其中Hal是鹵原子，例如溴原子)與有機(jī)金屬試劑如正丁基鋰，在溶劑例如酰胺如二甲基甲酰胺中在例如低于-60℃溫度的低溫下反應(yīng)來(lái)制備。
式(8)中間體可通過(guò)保護(hù) 式(9)醛或酮制得。 其中Hal是鹵原子，例如溴原子，將式(9)用醛或酮的保護(hù)基保護(hù)，使用例如合適的二醇如1，3-丙二醇，在酸催化劑例如對(duì)-甲苯磺酸存在下，在溶劑例如芳香溶劑如甲苯中在升溫如回流溫度條件下進(jìn)行。
通常，在本文所述任何中間體中當(dāng)需要保護(hù)醛基時(shí)可以應(yīng)用此反應(yīng)。
式(9)中間體或是已知化合物，或可以用與已知化合物類似的方法制得。
在按本發(fā)明的另一個(gè)方法中，Z是(B)基的式(1)化合物可以通過(guò)式(10)化合物 與膦酸酯(R’O)(OR”)P(O)CH(R5)(R6)[在此R’和R”可以是相同的或不同的烷基或芳烷基]在堿存在下在合適的溶劑中反應(yīng)制得。
合適的堿包括有機(jī)金屬堿象有機(jī)鋰?yán)缯』嚕见}，例如堿金屬醇鹽象乙醇鈉或甲醇鈉和氫化物例如氫化鉀或氫化鈉。溶劑包括醚類如乙醚或環(huán)醚類如四氫呋喃和醇類如乙醇或甲醇。
用于此反應(yīng)的膦酸酯衍生物或是已知的化合物或是亞磷酸脂P(OR’)2(OR”)和化合物R5CHR6Hal[Hal是鹵原子如溴原子]用常規(guī)方法反應(yīng)制得。
R4如式(1)化合物中所述但不是氫原子的式(10)中間體可以這樣制備使相應(yīng)的化合物(在此R4是氫原子)與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，接著進(jìn)行氧化反應(yīng)，如前面式(7)中間體的制備所述，這里Wa是-C(O)R4基。
R4是氫原子的式(10)中間體可通過(guò)式(11)鹵代化合物 (其中Hal是鹵原子，例如溴或氯原子)與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)制得，所用試劑和條件與上述式(7)中間體的制備所述相同，在此Wa是從式(8)中間體得來(lái)的-CHO基。
L是-C(R11)=C(R1)(R2)基的式(11)中間體可以通過(guò)式(9)化合物與鏻鹽(R1)(R2)CHP(D)3Hal偶聯(lián)制得，如上述從式(3)中間體制備式(1)化合物那樣。
L為-XR基的式(11)中間體可以通過(guò)將L是-XH的相應(yīng)的化合物用化合物RHal(Hal是鹵原子)在堿存在下在溶劑例如二甲基甲酰胺中，于環(huán)境溫度或高于此溫度例如約在40-50℃進(jìn)行烷基化制得。L是-XH的式(11)中間體或者是已知的化合物或可以用已知的原料用常規(guī)方法制得，例如當(dāng)X是-O-時(shí)，是由相應(yīng)醛通過(guò)氧化制得。
在按本發(fā)明的又一個(gè)方法中，R4和R5之一是或二者均是-(CH2)tAr(L1)nAr’基的式(1)化合物可以通過(guò)式(12)化合物 [其中Z’的定義同式(1)中Z所限定的定義，只是R4和R5之一是或二者均是-(CH2)tArE基，其中E是硼酸-B(OH)2，或錫試劑Sn(R15)3，R15是烷基例如甲基]在配位金屬催化劑存在下與試劑Ar’(L1)nL2(L2是離去基團(tuán))偶聯(lián)而得。
特定的離去基團(tuán)L2包括如鹵原子，例如溴、碘或氯原子和烷基磺酸鹽，象三氟甲磺酸鹽。特定的錫試劑包括那些例如在式Sn(R15)3中的R15是甲基的化合物。
合適的催化劑包括重金屬催化劑例如鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀。該反應(yīng)可以在惰性溶劑例如芳香碳?xì)浠锵蠹妆交虮交蛘呙严蠖籽趸彝榛蚨趿h(huán)中，如果需要在堿如碳酸堿金屬鹽象碳酸鈉存在下，在高溫例如回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
通常，金屬催化劑和反應(yīng)條件可以根據(jù)式(12)化合物和/或化合物Ar’(L1)nL2的性質(zhì)由這類型反應(yīng)的已知選擇范圍中選擇。[參看例如，Miyaura N等人，Synth，Comm，(1981)，11，513；Thompson，W.J.和Gaudino，J.，有機(jī)學(xué)雜志(J.Org.Chem.)(1984)，49.5237和Sharp，M.J.等人，四面體通信(Tetrahedron LeH.)(1987)，-28，5093]。
中間體Ar’(L1)nL2或是已知化合物或是可以從已知原料通過(guò)那些用來(lái)制備已知化合物的類似方法制得。例如，若希望得到L2是鹵原子象溴或氯原子的Ar’(L1)nL2化合物，并且這化合物不容易得到，這樣的化合物可以通過(guò)相應(yīng)的胺經(jīng)重氮化反應(yīng)制得，這個(gè)反應(yīng)用例如亞硝酸鹽例如亞硝酸鈉在酸水溶液中低溫下反應(yīng)，接著與合適的鹵化亞銅在酸性水溶液中反應(yīng)。
通過(guò)用堿象正丁基鋰或叔丁基鋰使鹵素-金屬交換，接著與硼酸酯如硼酸三異丙酯或錫試劑(R15)3SnHal(R如上所述，Hal是鹵原子如氯原子)在可任選的低溫如約-70℃在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)可以制得式(12)中間體。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)例中，R4和R5之一或二者是-(CH2)tArL1Ar’基(L1是-Xa(Alk5)t-)的式(1)化合物可以由式(12)化合物(Z’是式(1)所限定的Z，只是R4和R5之一或二者是-(CH2)tArXaH基)與試劑Ar’(Alk5)tL2(如上所述，L2是離去基團(tuán))反應(yīng)制得。
這個(gè)反應(yīng)可在堿例如三乙胺或叔丁醇鉀存在下在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中于適當(dāng)?shù)臏囟热缡覝叵逻M(jìn)行。
按照本發(fā)明的又一方面，L是-CH(R1)(R2)基(R2是-CO2R8或-CONR9R10基)的式(1)化合物可以由式(13)化合物 (式中Hal是鹵原子，如氯或溴原子)與重氮烷CH(R1)N2反應(yīng)，接著與R8OH或R9R10NH在氧化銀或銀鹽存在下并在可任選的堿存在下反應(yīng)得到。
式(13)中間體可以通過(guò)用氧化劑如高錳酸鹽或鉻酸，氧化R11為氫原子的式(3)中間體，得到相應(yīng)的羧酸，再與鹵化物試劑如亞硫酰氯，五氯化磷或五溴化磷反應(yīng)制得。
依照本發(fā)明的另一方面，L為-XR基團(tuán)、R3為羥基且R7為氫原子的式(1)化合物可以用式(10)中間體與有機(jī)金屬試劑R5R6CHM反應(yīng)制得，其中M是金屬原子。
M代表的金屬原子包括例如鋰原子。
該反應(yīng)可以在低溫例如約-70℃至環(huán)境溫度在溶劑例如醚類如環(huán)醚如四氫呋喃中進(jìn)行。本反應(yīng)尤其適合制備R5為缺電子基團(tuán)如2-或4-吡啶基的式(1)化合物。
在依照本發(fā)明的另外一個(gè)方法中，W為＝N-且R7為羥基的式(1)化合物可以通過(guò)使式(14)化合物或其N(xiāo)-氧化物用本文提到的從式(10)中間體制備式(1)化合物的條件與試劑R5C(O)R6反應(yīng)制得，所述式(14)化合物如下 式(14)化合物的N-氧化物可以用式(14)化合物與過(guò)氧化氫或過(guò)氧酸如過(guò)乙酸，過(guò)一苯二甲酸，三氟乙酸或間氯過(guò)苯甲酸在羧酸溶液如乙酸、鹵代溶劑如二氯甲烷或醚如四氫呋喃中制得。顯然，在這種情況下，所得到的式(1)的化合物是它的N-氧化物。
試劑R5C(O)R6是已知化合物，或者可以用制備已知化合物的相同方法制得。
式(14)中間體可以用式(15)鹵化物與化合物RXH在堿存在下反應(yīng)制得，其中X是-O-，-S-，或-NH-，所述式(15)化合物如下 式中Hal是鹵原子，例如溴，氯或碘原子。
本反應(yīng)所用的堿包括氫化物如氫化鈉，或有機(jī)金屬堿如在溶劑中的丁基鋰，所述溶劑有例如酰胺類例如二甲基甲酰胺，在室溫或更高的溫度如80℃。
式(15)中間體的制備可以用市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的通式(16)胺與亞硝酸(就地用亞硝酸鈉與酸例如硫酸或氫溴酸反應(yīng)制備)反應(yīng)得到重氮鹽，再與鹵酸如氫溴酸、氫氯酸或氫碘酸反應(yīng)，必要時(shí)在相應(yīng)的鹵化銅(I)(CuBr或CuI)或者鹵素例如Br2，Cl2或I2存在下；所述式(16)如下 式(1)化合物可以通過(guò)另外一種式(1)化合物互變制得。例如，一種式(1)L為-CH2-CH(R1)(R2)的化合物，可以通過(guò)氫化式(1)的L為-CH＝C(R1)(R2)的化合物制得。氫化反應(yīng)可以在催化劑存在下使用例如氫來(lái)完成。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┌ń饘偃玢K或鈀，可任選地支承在惰性載體如碳或碳酸鈣上；鎳如Raney鎳或者銠。反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇├绱碱惾缂状蓟蛞掖?，醚類如四氫呋喃或二氧六環(huán)或酯類如乙酸乙脂中，可任選地在堿例如有機(jī)叔堿如三乙胺存在下，在例如環(huán)境溫度進(jìn)行。
或者，該反應(yīng)可以用有機(jī)供氫體與轉(zhuǎn)移劑通過(guò)氫轉(zhuǎn)移完成。適當(dāng)?shù)墓潴w包括例如酸如甲酸，甲酸鹽如甲酸銨，醇類如苯甲醇或乙二醇，肼和環(huán)烯類如環(huán)己烯或環(huán)己二烯。轉(zhuǎn)移劑可以是例如過(guò)渡金屬，例如鉑或鈀，可任選地支承在如上所述的惰性載體上；鎳如Raney鎳，銠如氯化三(三苯基膦)銠或銅。反應(yīng)通?？梢栽诃h(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行，可任選地在溶劑例如醇類如乙醇或者酸類如乙酸存在下。
相同的氫化或氫轉(zhuǎn)移試劑和反應(yīng)條件也可以用來(lái)互變(a)式(1)的L為-XR基團(tuán)且Z為基團(tuán)(B)的化合物，成為L(zhǎng)為-XR基團(tuán)而Z為基團(tuán)(A)(其中R3和R7各為氫原子)的式(1)化合物；和(b)NO2基團(tuán)作為Ar或Ar’基團(tuán)的取代基的式(1)化合物，成為NH2作為Ar或Ar’基團(tuán)的取代基的式(1)化合物。
在另-個(gè)互變方法的實(shí)例中，Z是R7為ORC的基團(tuán)(A)，(其中RC是烷基或烯基)的式(1)化合物可以用Z是R7為-OH的基團(tuán)(A)的式(1)化合物，在酸如硫酸存在下與RC-OH試劑反應(yīng)制得。
在另一個(gè)互變方法的實(shí)例中，Z是R7為ORC的基團(tuán)(A)，而其中的RC是羧酰氨基或硫代羧酰氨基的式(1)化合物，可以用Z是R7為-OH的基團(tuán)(A)的式(1)化合物，與異氰酸酯RCN＝C＝O或異硫氰酸酯RCN＝C＝O和RCN＝C＝S是已知化合物或者反應(yīng)制得?；衔颮CN＝C＝O和RCN＝C＝S是已知化合物或者可以用制備這些已知化合物的試劑和條件制得。如果不能得到RCN＝C＝S，式(1)的RC為硫代羧酰氨基的化合物，可以用硫雜化試劑如Lawesson氏試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫]在芳香溶劑如二甲苯或甲苯中互變式(1)的RC為羧酰氨基的化合物制得。
在又一個(gè)互變方法的實(shí)例中，Z是R3為氟原子的基團(tuán)(A)的式(1)化合物可以用Z是R3為羥基的基團(tuán)(A)的式(1)化合物，在溶劑例如氯化溶劑如二氯甲烷中在低溫下如0℃左右與氟化試劑如三氟化二乙氨基硫(DAST)反應(yīng)制得。
在另一個(gè)互變方法的實(shí)例中，Z是R3為烷基的基團(tuán)(A)的式(1)化合物，可以用Z是R3為氫原子的基團(tuán)(A)的式(1)化合物與R3L1試劑在堿例如正丁基鋰或二異丙基氨基鋰的存在下進(jìn)行烷基化反應(yīng)制得。在該方法中，起始原料中的R4最好是吸電子基團(tuán)。
式(1)的一種L為基團(tuán)-CH(R1)(R2)的化合物，也可以通過(guò)互變式(1)的L為基團(tuán)-CH(R1)CO2H的化合物制得。例如，L是基團(tuán)-CH(R1)CONR9R10的式(1)化合物，可以用L為基團(tuán)-CH(R1)CO2H(或其活性衍生物，如-CH(R1)C(O)Hal基團(tuán))的式(1)化合物與胺R9R10NH在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)制得。
在另一個(gè)互變方法的實(shí)例中，式(1)的一種L為基團(tuán)-CH(R1)(R2)的化合物，其中R2是腈基，可以通過(guò)(a)將相應(yīng)的式(1)的L為基團(tuán)-CH(R1)CH2NH2的化合物用例如鎳過(guò)氧化物脫氫；或者(b)使相應(yīng)的醛[通過(guò)還原式(1)的一種L為基團(tuán)-CH(R1)CO2H的化合物得到]在(i)MeNH2或NH3中的鋰接著是 吡啶氯鉻酸鹽的存在下；或(ii)甲硼烷-Me2S接著是吡啶氯鉻酸鹽的存在下，與鹽酸羥胺在溶劑如胺例如芳胺如吡啶中反應(yīng)，再用酸如甲酸或鹽酸處理制得。
按照另一個(gè)互變方法，式(1)的一種Z為基團(tuán)(B)的化合物，可以通過(guò)將相應(yīng)的式(1)的一種Z為基團(tuán)(A)的化合物，其中R3或R7為羥基，用酸或堿催化的消除反應(yīng)脫水制得。
適當(dāng)?shù)乃岚ɡ缌姿峄蚧撬崛?-甲基苯磺酸。反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑例如碳?xì)浠锶缂妆街?，在高溫條件下例如回流溫度下進(jìn)行。堿催化的消除反應(yīng)可以用例如三氟乙酸酐在有機(jī)堿例如三乙胺的存在下在低溫例如從約0℃到環(huán)境溫度在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行。
在另一個(gè)互變方法的實(shí)例中，式(1)化合物，其中Ar或Ar′被酰氨基例如乙酰氨基或烷基氨基磺酰氨基如二甲基氨基磺酰氨基取代，可以用式(1)的一種Ar或Ar′被氨基取代的化合物與酸酐例如乙酸酐或氨磺酰鹵例如二甲基氨磺酰氯在溶劑例如胺如吡啶中在室溫下反應(yīng)制得。
在又一個(gè)互變方法的實(shí)例中，Ar或Ar′被烷基磺酰氨基例如甲基磺酰氨基取代的式(1)化合物可以用式(1)的一種Ar或Ar′被氨基取代的化合物與烷基磺酰鹵例如甲磺酰氯在堿例如叔胺如三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下在溶劑例如鹵化溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)制得。
式(1)的N-氧化物可以例如通過(guò)把相應(yīng)的氮堿化合物在酸如乙酸的存在下在高溫例如70-80℃左右的條件下，用氧化劑如過(guò)氧化氫氧化，或在溶劑例如二氯甲烷中在環(huán)境溫度下與過(guò)酸如過(guò)乙酸反應(yīng)制得。
式(1)化合物的鹽可以通過(guò)使式(1)化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚧旌先軇┲欣缭谟袡C(jī)溶劑如醚例如乙醚或醇如乙醇中與適宜的酸或堿用常規(guī)的反應(yīng)制得。
如果想要得到式(1)化合物的一種特定的對(duì)映體，可以用任何適宜的常規(guī)拆分對(duì)映體的方法從相應(yīng)的對(duì)映體的混合物得到。
這樣，例如非對(duì)映體衍生物如鹽，可以通過(guò)使式(1)的對(duì)映體的混合物如外消旋體與合適的手性化合物如手性酸或堿反應(yīng)得到。合適的手性酸包括例如酒石酸和其它的酒石酸鹽如二苯甲酰基酒石酸鹽和二甲苯酰酒石酸鹽、磺酸鹽如樟腦磺酸鹽，扁桃酸和其它的扁桃酸鹽，磷酸鹽如1，1’-二萘-2，2’-二基-磷酸氫鹽。然后可用適宜的方法例如結(jié)晶分離非對(duì)映體，當(dāng)非對(duì)映體為鹽時(shí)可例如利用酸或堿處理得到所要的對(duì)映體。
在另一個(gè)拆分方法中，可以用手性的高效液相色譜分離式(1)的外消旋體。另外，如果希望，可以利用一種上面提到的方法中的適宜的手性中間體獲得特定的對(duì)映體。
下列實(shí)施例闡明本發(fā)明，在實(shí)施例中，用了下列縮寫(xiě)DME-乙二醇二甲基醚；THF-四氫呋喃；CH2Cl2-二氯甲烷；Et2O-乙醚；EtOH-乙醇；RT-室溫；DMF-N，N-二甲基甲酰胺；EtOAC-乙酸乙酯；DMPU-1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮；BuLi-丁基鋰。
中間體15-溴-2-甲氧基苯酚標(biāo)題化合物用國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)No.WO93/10118所描述的方法制備。
中間體24-溴-2-環(huán)戊氧基苯甲醚標(biāo)題化合物用國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)No.WO94/10118所描述的方法制備。
中間體3(4-溴苯基)(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)酮標(biāo)題化合物用國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)No.WO94/14742所描述的方法制備。
中間體44-[2-(4-溴苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-羥乙基]吡啶標(biāo)題化合物用國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)No.WO94/14742所描述的方法制備。
中間體54-[2-(4-溴苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]吡啶的(E)和(Z)異構(gòu)體標(biāo)題化合物用國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)No.WO94/14742所描述的方法制備。
中間體6酰基磺內(nèi)酰胺(1) 本磺內(nèi)酰胺用我們的國(guó)際專利申請(qǐng)No.PC T/GB94/02799所描述的方法合成。
中間體7(1R，5S)-N-[(3R)-3-(4-芐氧苯基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4-吡啶基)丙?；鵠-10，10-二甲基-3-硫雜-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.01，5]癸烷-3，3-二氧化物
把4-溴芐氧基苯(22.3g，84.9mmol，2.2當(dāng)量)的THF(100ml)溶液加入到含有鎂屑(2.44g，101.9mmol，2.6當(dāng)量)和1，2-二溴乙烷(2滴)的THF(10ml)溶液中，混合物加熱回流0.5小時(shí)。把冷卻的溶液在-40℃滴加到中間體6(20.68g，38.6mmol)的THF-Et2O(1∶5，600ml)溶液中，將混合物用4小時(shí)時(shí)間升溫至-10℃。加入氯化銨溶液(10％，150ml)和EtOAC(300ml)，分離有機(jī)層并與進(jìn)一步提取的EtOAC層(3×100ml)合并。干燥提取液(MgSO4)，真空濃縮，黃色殘余物用EtOH重結(jié)晶，得到淡黃色的固體標(biāo)題化合物(17.93g)。δH(CDCl3)0.69(3H，s，MeCMe)，0.87(3H，s，MeCMe)，1.15-1.35(2H，br m)，1.4-1.5(1H，br m)，1.5-2.0(12H，br m)，3.31(1H，d，J 13.8Hz，CHSO2)，3.44(1H，d，J13.8Hz，CHSO2)，3.65-3.75(1H，m，NCH)，4.51(1H，d，J11.5HZ，CHCHO)，4.58(1H，br m，OCH)，4.95-5.1(3H，m，OCH2+CHCHCO)，6.55-6.65(3H，m，C6H3)，6.86(2H，ca.d，J8.7Hz，2xArH芐氧基的鄰位)，7.25-7.45(9H，m，C6H5+吡啶H3，H5+2xArH芐氧基的間位)，和8.37(2H，dd，J4.5，1.5Hz，吡啶H2，H6).
中間體8(R)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4-羥基苯基)乙基]吡啶把實(shí)例3化合物(9.3 5g，19.5mmol)，環(huán)己二烯(25ml，195mmol)和10％Pd/c(1.0g)混合物在EtOH(300ml)中加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物用Celite過(guò)濾，真空濃縮濾液和洗滌液，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(7.6g)。δH(CDCl3)1.4-1.9(1H，br m，(CH2)4)，3.2-3.35(2H，m，CHCH2)，3.79(3H，s，OMe)，4.05(1H，ca.t，Jca.7.8Hz CHCH2)，4.65(1H，br m，OCH)，6.6-6.8(5H，m，C6H3+2xArH OH的鄰位)，6.9-7.0(4H，m，吡啶 H3，H5+2xArH OH的間位)和8.36(2H，ca.d，J ca.4.5Hz吡啶H2，H6).
中間體94-甲基-3-吡啶甲醛把n-BuLi(1.6M己烷溶液)(2.2mmol，1.37ml)在-78℃滴加至攪拌著的N，N，N’-三甲基乙二胺(2.4mmol，0.245g)的THF溶液中。把3-吡啶甲醛(2nmol，0.214g)的THF溶液加入到上述混合物中，攪拌15分鐘后再加入n-BuLi(1.6M己烷溶液)(4mmol，2.5ml)。于-70℃攪拌2小時(shí)后，加入碘甲烷?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，傾入NaCl水溶液中，用Et2O提取兩次，干燥(MgSO4)過(guò)濾，真空濃縮。殘余物進(jìn)行層析(SiO2；Et2O)得到油狀的標(biāo)題化合物。
中間體10(4-甲基-3-苯基乙烯基)吡啶室溫下把溴化芐基三苯基鏻(與氨基鈉的混合物)(99mmol，4.96g)溶于THF中并攪拌30分鐘，得到紅色溶液。加入中間體9(8.3mmol，1g)的THF溶液，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)后，傾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取兩次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物進(jìn)行層析(SiO2；Et2O)，得到油狀的標(biāo)題化合物(1.5g)。
中間體11(4-甲基-3-苯基乙基)吡啶把攪拌著的中間體10(1.8g)的EtOH溶液用H2-Pd/c氫化16小時(shí)，得到油狀的標(biāo)題化合物。
中間體23-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛標(biāo)題化合物用國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)No.WO94/20455所描述的方法制備。
中間體132-溴-4-甲基吡啶在溫度低于-5℃的條件下，將48％HBr水溶液(56.55ml，520.64mmol)緩慢加入2-氨基-4-甲基吡啶(10g，92.47mmol)中。然后滴加溴 (14ml，274mmol)，同時(shí)維持溫低于0℃。再小心地加入亞硝酸鈉(17.5g，254mmol)的水(20ml)溶液，保持溫度低于5℃。攪拌1小時(shí)后，在溫度低于25℃時(shí)加入NaOH(37g，940mmol)的H2O(50ml)溶液。反應(yīng)混合物用Et2O(3×75ml)提取，合并提取液并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸干溶劑，得到油狀粗品。閃層析分離(SiO；己烷/Et2O，50∶50)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(10.2g)。δH(CDCl3)2.45(3H，s，ArCH3)7.00(1H，d，吡啶H5)，7.25(1H，s，吡啶H3)，和8.15(1H，d，吡啶H6).m/z 172 M+1)，174(M+1).
中間體142-環(huán)戊氧基-4-甲基吡啶向冷的(0℃)氫化鈉(2g，50mmol)的DMF(20ml)懸浮液中滴加環(huán)戊醇(4.99ml，55mmol)后，溶液升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。滴加中間體13(8.6g，49.67mmol)，將反應(yīng)混合物加熱到80℃2小時(shí)。冷卻后，加入100ml水，混合物用Et2O(3×100ml)提取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸干溶劑得到橙色油狀物。層析分離(SiO2；己烷/Et2O，50∶50)，得到橙色油狀標(biāo)題化合物(7.5g)。m/z179(M+1).
δH(CDCl3)1.5-2.0(8H，m，(CH2)4)，2.25(3H，s，CH3)，5.35(1H，m，OCH)，6.45(1H，s，吡啶H2)，6.65(1H，d，吡啶H5)，和7.96(1H，d，吡啶H6).
實(shí)施例1a)4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基苯基)苯基]乙烯基}吡啶的(E)和(Z)異構(gòu)體中間體5(500mg，1.1mmol)和四(三苯基膦)鈀在DME(20ml)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。加入碳酸鈉溶液(2M，1.5ml，3.0mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(190mg，1.0mmol)，反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻混合物，使其在水(10ml)和EtOAC(20ml)中分配，分離有機(jī)層，并與進(jìn)一步提取的EtOAC(2×10ml)合并。鹽水(15ml)洗滌提取物，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到淺棕色油狀物。殘余物進(jìn)行層析(SiO2；EtOAC-己烷，1∶1)，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(410mg)。δH(CDCl3)1.5-2.0(BH，br m，(CH2)4)，3.86和3.89(3H，s，OMe)，4.57和4.70(1H，br m，OCH，6.6-7.8(14H，m，2xC6HH4+C6H3+吡啶 H3，H5+C＝CH)，和8.3-8.45(2H，m，吡啶H2，H6).
以下化合物用與實(shí)例1a)的化合物相同的方法制備。
b)4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4’-甲基-4-聯(lián)苯基)乙烯基]吡啶的(E)和(Z)異構(gòu)體使用中間體5(0.40g，0.89mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.051g，0.045mmol)的DME(20ml)液，碳酸鈉溶液(2M，1.49ml，2.7mmol)和4-甲基苯硼酸(0.1151g，0.846mmol)。層析分離(SiO2；EtOAC-己烷，1∶1)，得到標(biāo)題化合物(0.311g)。δH(CDCl3)1.25(1H，t)，1.5-1.75(6H，m)，1.85(2H，s)，2.4(3H，s)，3.95(3H，s)，6.4-6.9(5H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.5(1H，m)，7.55-7.6(3H，m)，和8.4(2H，m).
實(shí)施例2(a)(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基苯基)苯基乙基]}吡啶甲酸鹽將實(shí)施例1化合物(380mg)、10％Pd/c(50mg)的甲酸(5ml)液和EtOH(35ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物用Celite過(guò)濾，真空濃縮得到黃色油狀物，層析分離(SiO2；EtOAC-己烷，1∶1)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(190mg)。
δH(CDCl3)1.5-1.95(8H，br m，(CH2)4)，3.57(2H，d，J7.9Hz，CHCH2)，3.80(3H，s，OMe)，4.24(1H，t，J7.9Hz，CHCH2)，4.68(1H，br m，OCH)，6.65-6.75(2H，m，2xArH OMe的間位)，6.78(1H，d，J8.1Hz，ArH OMe的鄰位)，7.29(2H，d，J8.2Hz，2xArH CF3的間位)，7.41(2H，d，J5.6Hz，吡啶H3，H5)，7.53(2H，d，2xArH CF3的鄰位)，7.63(2H，d，J8.8Hz，2xArH of C6H4CF3)，7.67(2H，d，J8.8Hz，2xArH of C6H4CF3)，和8.62(2H，br d，J ca. 5Hz，吡啶 H2，H6)；m/z(EI)517(M+，8％)，426(15)，425(48)，358(20)，357(100)，296(22)，和69(28).
以下化合物用與實(shí)施例2a)化合物相同的方法的制備。
b)(±)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4’-甲基-4-聯(lián)苯基)乙基]吡啶使用在10％的甲酸乙醇溶液(35ml)中的實(shí)施例1b)化合物(0.311g，0.673mmol)和10％Pd/c。用HPLC(60-80％乙腈-水)純化得到標(biāo)題化合物(0.23g)。δH(MeOH)1.5-1.75(9H，m)，2.3(3H，s)，3.3(2H，dd)，3.5(2H，d)，3.65(3H，s)，4.3(1H，t)，6.8(3H，d)，7.2(2H，d)，7.3(2H，d)，7.35(2H，d)，7.45(2H，d)，和8.5(2H，m).m/z(ES+)464.2(M+H+).
實(shí)施例3(R)-4-[2-(4-芐氧苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]吡啶把n-BuLi(1.6M己烷溶液)(27ml，43.0mmol，1.5當(dāng)量)在大約-10℃滴加到乙硫醇(10.6ml，14.3mmol，5當(dāng)量)的THF(300ml)溶液中，0.5小時(shí)后，滴加中間體7(20.6g，28.7mmol)的THF(200ml)溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12.5小時(shí)。加入10ml水，真空除去溶劑。殘余的泡沫狀物用EtOH(100ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，200ml)溶解，混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至約50℃，用濃鹽酸(37ml)處理至pH5，加熱回流0.75小時(shí)。真空除去有機(jī)溶劑，將殘?jiān)峙溆贜aOH水溶液(1.0M，400ml)和Et2O(400ml)中。分離有機(jī)層，并與進(jìn)一步提取的Et2O(3×100ml)合并。用NaOH水溶液(1.0M，2×100ml)洗滌提取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮。淡黃色殘余膠狀物進(jìn)行層析分離(SiO2；己烷-Et2O，7∶3至100％的Et2O，得到白色固體的標(biāo)題化合物(9.35g)，(測(cè)定值C，79.76；H，6.98；N，2.62。C32H33NO3理論值C，79.68；H，7.11；N，3.00％)。δH(CDCl3)1.5.2.1(8H，br m，(CH2)4)，3.27(2H，d，J7.8 Hz，CHCH2)，3.79(3H，s，OMe)，4.09(1 H，t，J7.8Hz，CHCH2)，4.63(1H，br m，OCH)，5.02(2H，s，OCH2)，6.64(1H，d，J2.0Hz，ArH 環(huán)戊氧基的鄰位)，6.67(1 H，dd，J8.2，2.0Hz，ArH環(huán)戊氧基的對(duì)位 xy)，6.74(1H，d，J8.2Hz，ArH OMe的鄰位)，6.87(2H，ca.d，J ca..8.6Hz，2xArH芐氧基的鄰位)，6.91(2H，ca d，J ca4.5Hz，吡啶H3，H5)，7.08(2H，ca. d，J ca. 8.6Hz，2xArH芐氧基的間位)，7.3-7.5(5H，m，C6H5)，和8.38(2H，dd，J4.5，1.5Hz，吡啶H2，H6).
實(shí)施例4(R)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙基}吡啶在中間體8(710mg，1.83mmol)在DMF(25ml)和DMPU(10ml)的溶液中加入叔丁醇鉀(258mg，2.19mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)后，加入4-溴硝基苯(553mg，2.74mmol)，溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入100ml水和氫氧化鈉水溶液(2M，20ml)，混合物用Et2O(3×150ml)提取。提取液用氫氧化鈉水溶液(1M，2×30ml)。水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。黃色殘余物進(jìn)行層析分離(SiO2；Et2O)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(729mg)。δH(CDCl3)1.5-1.9(8H，brm，(CH2)4)，3.32(2H，d，J7.9Hz，CHCH2)，3.81(3H，s，OMe)，4.18(1H，t，J7.9Hz，CHCH2)，4.67(1H，br m，OCH)，6.66(1H，d，J2.0Hz，ArH環(huán)戊氧基的鄰位)，6.71(1H，dd，J8.2，2.0Hz，ArH環(huán)戊氧基的對(duì)位)，6.77(1H，d，J8.2Hz，ArH OMe的鄰位)，6.9-7.05(6H，m，CHC6H4+吡啶 H3，H5)，7.2-7.3(2H，m，ArH NO2的間位)，8.15-8.25(2H，m，ArHNO2的鄰位)，和8.42(2H，dd，J4.5，1.6Hz，吡啶H2，H6)。
實(shí)施例54-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]-3-(苯基乙基)吡啶的(E)和(乙)異構(gòu)體。
在實(shí)施例10a)化合物(1.8g，4.32mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入催化量的對(duì)甲苯磺酸，混合物在Dean Stark裝置中加熱回流8小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，傾入到NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取兩次。合并有機(jī)相并干燥(MgSO4)過(guò)濾，真空濃縮。殘余物進(jìn)行層析分離，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(1.3g)。m.p.78-80℃(測(cè)定值C，81.44；H，7.35；N，3.62。C27H29NO2理論值C，81.17；H，7.32；N，3.51％)。δH(CDCl3)1.6-2.0(8H，br m，(CH2)4)，2.9-3.1(4H，m，Ar(CH2)2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.85(1 H，s，OCH)，6.9-7.4(9H，m，ArH和CH＝CH)，7.37(1 H，d，J8Hz，ArH)，8.37(1H，s，H2吡啶)和8.42(1H，d，J5Hz，H6吡啶)。
實(shí)施例64-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-3-(苯基乙基)吡啶用從中間體10得到中間體11的試劑和條件氫化實(shí)施例5化合物(800mg，2mmol)。用層析純化(Si2O；Et2O)，得到無(wú)色膠狀的標(biāo)題化合物(605mg)。(測(cè)定值C，80.82；H，7.77；N，3.54，C27H31NO2理論值C，80.76；H，7.78；N，3.49％)。δH(CDCl3)1.5-1.9(8H，m，(CH2)4)，3.27-3.29(8H，m，alkyl H)，3.81(3H，s，OCH3)，4.67(1H，m，OCH)，6.59(1H，br s，ArH)，6.65(1H，d，J 7Hz，ArH)，6.78(1H，d，J 7Hz，ArH)，7.03(1H，d，J 5Hz，H5吡啶)，7.1-7.4(5H，m，C6H5)，和8.3-8.4(2H，m，H2，H6吡啶)。
實(shí)施例74-{2-(S)-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶二鹽酸鹽室溫下在氫氣環(huán)境中用10％Pd/c(100mg)對(duì)攪拌著的實(shí)施例4化合物(800mg，1.46mmol)的EtOH(100ml)溶液進(jìn)行氫化24小時(shí)。反應(yīng)混合物用Celite過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到棕黃色玻璃狀物，將其分配于1M NaOH水溶液和EtOAC中。合并有機(jī)相并干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到油狀固體。層析分離(SiO2；EtOAC-Et2O，1∶1)，得到近似白色的固體標(biāo)題化合物的游離堿(384.9mg)。δH(CDCl3)1.50-1.90(8H，br m)，3.27(2H，d，J 7.9Hz)，3.79(3H，s)，4.10(1H，t，J 7.9Hz)，4.65(1H，br m)，6.63-6.69(4M，m)，6.75(1H，d，J 8.2Hz)，6.80-6.85(4H，m)，6.93(2H，dd，J 4.5，1.5Hz)，7.09(2H，dd，J 6.5，2.0Hz)，和8.38(2H，dd，J 7.4，1.5Hz)。
室溫下用1.0M HCl的Et2O液(1.76ml)處理該游離堿(384.9mg，0.801mmol)的Et2O(50ml)液。加入EtOH溶解得到的油狀沉淀，真空除去溶劑。將殘余物懸浮在Et2O中，真空除去溶劑，得到淡米色固體。重結(jié)晶(THF-EtOH)得到淡米色的有高度吸濕性的固體標(biāo)題化合物。δH(CD3OD)1.5-1.9(8H，m)，3.72(2H，m(重疊)，3.76(3H，s)，4.46(1H，t，J 8.2Hz)，4.75(1H，m)，6.81(1H，s)，6.84(1H，s)，6.85(1H，s)，6.97(2H，dd，J 6.6，2.0Hz)，7.06(2H，dd，J 6.75，2.3Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.87(2H，d，J6.6Hz)和8.634(2H，d，J6.45Hz).m/z(EI+)480(M+).
實(shí)施例8a)4-{2-(S)-[4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基]-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶鹽酸鹽將實(shí)施例7化合物的游離堿(332mg，0.67mmol)的吡啶(10ml)溶液與乙酸酐(126μl)共熱，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物與甲苯兩次共沸，分配于NaOH水溶液(pH13)和EtOAC中。用EtOAC進(jìn)一步提取水層，合并有機(jī)層并干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到灰白色玻璃狀物。層析分離(SiO2；EtOAC)得到灰白色玻璃狀的標(biāo)題化合物的游離堿(303.6mg)。
用1.0M HCl的Et2O溶液(0.62ml)使用實(shí)施例7所描述的方法處理該游離堿(303.6mg，)的EtOH-Et2O(30ml，1∶2)液。重結(jié)晶(THF-Et2O)得到灰白色無(wú)定形的固體標(biāo)題化合物(高度吸濕性)。δH(CD3OD)1.50-1.90(8H，br m)，2.11(3H，s)，3.67(2H，d，J 8.3Hz)，3.76(3H，s)，4.40(1H，t，J8.3Hz)，4.73(1H，br m)，6.79(1H，s)，6.83(1 H，s)，6.84(1H，s)，6.85-6.95(4H，m)，7.28(2H，d，(裂分很好)，J 8.5Hz)，7.50(2H，dd，J6.9，2.3Hz)，7.80(2H，d，J6.4Hz)，和8.60(2H，d，J 5.9Hz).
以下化合物用與實(shí)施例8a)化合物相同方法制備。
b)4-{2-(S)-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-N’，N’-二甲氨基磺酰氨基苯基.)苯氧基]乙基}吡啶鹽酸鹽使用實(shí)施例7化合物(250mg，0.52mmol)的吡啶(15ml)液和二甲基氨基磺酰氯(112μl，1.04mmol)。層析分離(SiO2；EtOAC-Et2O，1∶2)，得到灰白色玻璃狀的標(biāo)題化合物的游離堿(188.1mg)。δH(CDCl3)1.50-1.90(8H，br m)，2.84(6H，s)，3.29(2H，t，J 7.9Hz)，3.80(3H，s)，4.13(1H，t，J7.9Hz)，4.66(1H，br m)，6.68(1H，dd，J 8.2，2.0Hz)，6.76(1H，d，J8.2Hz)，6.80-6.95(6H，m)，7.14(2H，d，J 8.6Hz)，7.16(2H，d，J 8.9Hz)，和8.40(2H，d，J 6.0Hz).
用1.0M HCl的Et2O溶液(0.5ml)處理該游離堿(259.1mg，0.44mmol)的EtOH-Et2O(40ml，1∶1)液。重結(jié)晶(THF-Et2O)得到灰白色高度吸濕的固體標(biāo)題化合物。
m/z(ES+)M++H 558.δH(CD3OD)1.50-1.90(8H，br m)，2.77(6H，s)，3.38(2H，d，J8.1Hz)，3.76(3H，s)，4.26(1H，t，J 8.1Hz)，4.70(1H，m)，6.74(1H，d，J 1.9Hz)，6.75-6.89(6H，m)，7.10-7.30(6H，m)，和8.29(2H，dd，J6，1.5Hz)。
實(shí)施例94-{2-(S)-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-甲基磺酰氨基苯基)苯氧基]乙基}吡啶鹽酸鹽將實(shí)施例7化合物的游離堿(0.3667g，0.6mmol)和N-甲基嗎啉(26.4μl，0.24mmol)的無(wú)水CH2Cl2(15ml)溶液與metanesul phonylchloride(93μl，1.2mmol)共熱，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將粗品混合物分配于水和EtOAC中。水層再用EtOAC進(jìn)一步提取。合并有機(jī)層并用0.5M NaOH水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到淺棕色玻璃狀物。層析分離(SiO2；EtOAC-Et2O，2∶1)得到灰白色玻璃狀的固體標(biāo)題化合物的游離堿(230mg)。δH(CDCl3)1.50-1.90(8H，brm)，2.98(3H，s)，3.29(2H，d，J 7.9Hz)，3.80(3H，s)，4.14(1H，t，J7.9Hz)，4.68(1H，m)，6.65(1H，d，J2.0Hz)，6.68(1H，dd，J8.2，2.0Hz)，6.77(1H，d，J 8.2Hz)，6.8-7.0(6H，m)，7.15(2H，d，J 8.6Hz)，7.20(2H，d，J 8.9Hz)，和8.40(2H，d，J 4.5，1.5Hz)。
用該游離堿(224.8mg，0.4024mmol)的Et2O-RtOH(40ml，3∶1)液和1.0M HCl的Et2O液(0.44ml)使用實(shí)施例7中描述的步驟得到鹽。層析分離(SiO2；CH2Cl2-5％MeOH)得到無(wú)色玻璃狀物，將其重結(jié)晶(THF-Et2O)得到灰白色的固體標(biāo)題化合物m/z(EI+)550(M+)。
實(shí)施例10a)(±)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-羥乙基]-3-苯乙基吡啶在中間體11(1.45g，7.3mmol)的THF溶液中，滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液)(8.03mmol，5.02ml)，混合物攪拌30分鐘后，加入中間體12(1.77g，8.03mmol)的THF溶液。混合物在-78℃攪拌30分鐘，升溫至室溫，傾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取兩次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物進(jìn)行層析分離(SiO2；EtOAC)，得到灰白色的標(biāo)題化合物(2.3g)。
以下化合物用與實(shí)例10a)化合物相同的方法制備。
b)[2-(3-環(huán)戊氧基-吡啶-4-基)-1-吡啶-4-基]乙醇使用在氮?dú)庵械闹虚g體14(1g，5.61mmol)的THF(10ml)液，n-BuLi(1.6M)(3.5ml)，吡啶-4-甲醛(534μl，5.61mmol)。層析分離(SiO2；Et2O)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(550g)。
δH(CDCl3)1.5-2.0(8H，m，(CH2)4)，2.9(2H，m，CH2-CHOH)，4.93(1H，t，CHOH)，5.37(1H，m，OCH)，6.51(1H，s，吡啶H′3)，6.65(1H，d，吡啶H′5)，7.24(2H，d，吡啶H3，H5)，8.2(1H，d，吡啶 H′5)，和8.51(2H，d，吡啶H2，H6)。
下列試驗(yàn)說(shuō)明了本發(fā)明化合物的活性和選擇性。在這些試驗(yàn)中，縮寫(xiě)FMLP代表肽N-甲酰-met-leu-Phe。
1.離體酶用下列不同的PDE同功酶測(cè)定本發(fā)明化合物的效力和選擇性i.PDE I，家兔心臟ii PDE II，家兔心臟iii.PDE III，家兔心臟，Jurkat細(xì)胞iv.PDE IV，HL60細(xì)胞，家兔大腦，家兔腎臟和人重組PDE IVv.PDE V，家兔肺，豚鼠肺編碼人PDE IV的基因已經(jīng)從人的單核細(xì)胞克隆化(Livi，等人，1990，分子和細(xì)胞生物學(xué)(Molecular and Cellular Biology)，10，2678)。使用相同的方法，我們從大量的來(lái)源包括嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、大腦和神經(jīng)組織克隆了人PDE IV基因。利用誘導(dǎo)帶菌體和多種已表明具有PDE IV生化特性的重組蛋白使這些基因轉(zhuǎn)染成為酵母(Beavo和Reifsnyder，1990，TIPS，11，150)。這些重組酶，尤其是人嗜曙紅細(xì)胞重組PDE IV，已經(jīng)被用作篩選有效的選擇性的PDE IV抑制劑的根據(jù)。
用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)把這些酶純化成為同種同功酶。
如下所述測(cè)試磷酸二脂酶的活性。在含有下列物質(zhì)的150μl標(biāo)準(zhǔn)混合物中進(jìn)行反應(yīng)(最終濃度)50mM 2-{[三(羥甲基)甲基]氨基}-1-乙磺酸(TES)-NaOH緩沖液(pH7.5)，10mM MgCl2，0.1μM[3H]-cAMP和溶媒或各種濃度的受試化合物。加入酶后反應(yīng)開(kāi)始，并在30℃進(jìn)行5到30分鐘。加入50μl含有能測(cè)定產(chǎn)物回收率的[14C]-5’AMP的2％三氯乙酸以終止反應(yīng)。把樣品的等分部分放入中性氧化鋁柱中，用10ml 0.1TES-NaOH緩沖液(pH8)把[3H]-cAMP洗脫下來(lái)。用2ml 2M NaOH將[3H]-5’AMP產(chǎn)物洗脫入含有10ml閃爍液的閃爍管中。用[14C]-5’AMP測(cè)定[3H]-5’AMP的回收率，反應(yīng)中所有測(cè)試均在該反應(yīng)的線性范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明化合物如本文實(shí)施例中的化合物在0.1-1000nM能對(duì)重組PDE IV產(chǎn)生濃度依賴性的抑制，而對(duì)PDE I、II、III或V在濃度高達(dá)100μM時(shí)也很少有或沒(méi)有活性。
2、白細(xì)胞中cAMP的升高用人嗜中性粒細(xì)胞或豚鼠嗜曙紅細(xì)胞研究本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP的影響。從外周血中分離到人嗜中性粒細(xì)胞，與二氫細(xì)胞松馳素B和受試化合物一起培養(yǎng)10分鐘，用FMLP激活。通過(guò)對(duì)預(yù)先腹腔注射過(guò)人血清的動(dòng)物進(jìn)行腹腔灌流收集豚鼠嗜曙紅細(xì)胞。從腹腔滲出物中分離得到嗜曙紅細(xì)胞，與異丙腎上腺素和受試化合物一起培養(yǎng)。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，對(duì)兩細(xì)胞的懸浮液進(jìn)行離心，在緩中溶液中使細(xì)胞顆粒重新懸浮，并在用特異性放射免疫測(cè)定(DuPont)測(cè)定cAMP之前煮沸10分鐘。
實(shí)施例中最有效的化合物誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞和/或嗜曙紅細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度依賴性升高的濃度為0.1nM到1μM。
3、白細(xì)胞功能抑制研究了本發(fā)明化合物對(duì)嗜中性粒細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的超氧化物的產(chǎn)生、趨藥性和粘附力的影響。關(guān)于超氧化物的產(chǎn)生，離體白細(xì)胞只與二氫細(xì)胞松馳素B一起培養(yǎng)，在用FMLP激活之前，加入受試化合物。實(shí)施例中最有效的化合物引起超氧化物的產(chǎn)生、趨藥性和粘附力濃度依賴性抑制的濃度為0.1nM到1μM。
實(shí)施例中的化合物在濃度為0.01nM到10μM時(shí)，能夠抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的人外周血單核白細(xì)胞(PBM)對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)的合成。
4、副作用一般來(lái)講，在我們的試驗(yàn)中，給動(dòng)物使用藥理有效劑量時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物有毒副作用。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物及其鹽，溶劑化物，水合物，前藥和N-氧化物 式中＝W-是(1)＝C(Y)-，其中Y是鹵原子，或烷基，或基團(tuán)-XRa，其中X是-O-，-S(O)m-[其中m為零或?yàn)檎麛?shù)1或2]，或-N(Rb)-[其中Rb是氫原子或是可被任意選擇取代的烷基]，和Ra是氫原子或可被任意選擇取代的烷基，或是(2)＝N-；L是-XR，[其中R是可被任意選擇取代的烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基]，-C(R11)＝C(R1)(R2)或[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)，其中R11是氫原子或氟原子或是甲基，R1和R2可以相同或不同，各為氫或氟原子或可被任選取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、-CO2R8，[其中R8是氫原子或可被任選地取代的烷基、芳烷基或芳基]，-CONR9R10[其中R9和R10可以相同或不同，其定義同R8]，-CSNR9R10，-CN或-NO2，或者R1和R2和與它們相連的C原子連在一起形成可被任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，和n為零或整數(shù)1；Z是基團(tuán)(A)或(B) 或 其中R3是氫或氟原子，可被任選地取代的直鏈或支鏈烷基，或羥基；R4是氫原子或基團(tuán)-(CH2)t-Ar[其中t是0，1，2或3，Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N原子的雜原子]或基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′[其中L1是二價(jià)連接基團(tuán)，Ar′是Ar，-COAr，-SO2Ar，-SO2NHAr，-SO2N(Alk1)Ar[其中Alk1是直鏈或支鏈的C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈，這些鏈可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-O-或-S-原子或-S(O)p-(其中p是1或2)或-N(Rb)-基插入]，-SO2N[Ar]2，-CONHAr，-CON(Alk1)Ar-CON[Ar]2，-NAlK1SO2Ar，-NHSO2Ar，-N[SO2Ar]2，-NHSO2NHAr，-NAlk1SO2NHAr，-NHSO2N(Alk1)Ar，-NAlk1SO2NAlk1Ar，-NHSO2N[Ar]2，-NAlk1SO2N[Ar]2，-NHC(O)Ar，-NAlk1C(O)Ar，-N[C(O)Ar]2，-NHC(O)NHAr，-NAlk1C(O)NHAr，-NHC(O)N(Alk1)Ar，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar，-NHC(O)OAr，-NAlk1C(O)OAr，-C(S)NHAr，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)N[Ar]2，-NHC(S)Ar，-NAlk1C(S)Ar，-N[C(S)Ar]2，-NHC(S)NHAr，-NAlk1C(S)NHAr，-NHC(S)NAlk1Ar，-NAlk1C(S)Nalk1Ar，-SO2NHet[其中-NHet是可被任選地取代的C5-7雜環(huán)氨基，任選地含有一個(gè)或多個(gè)其它的-O-，或-S-原子或-N(Rb)-，-C(O)-或-C(S)-基團(tuán)]，-CONHet，-CSNHet，-NHSO2NHet，-NHC(O)NHet，-NHC(S)NHet，-SO2NH(Het')[其中Het’是可被任選地取代的C5-7單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)-O-，或-S-原子或-N(Rb)-基團(tuán)]，-CONH(Het’)，-CSNH(Het’)，-NHSO2NH(Het’)，-NHC(O)NHHet’，或-NHC(S)NHHet’]；R5是-(CH2)tAr或-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′基，但條件是如果R5是-(CH2)tAr基，＝W-是＝C(Y)-且L是-XR，則R4是基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’；R6是氫或氟原子，或可被任選取代的烷基；R7是氫或氟原子，或可被任選地取代的直鏈的或支鏈的烷基，或ORc基團(tuán)，其中Rc是氫原子或可被任選地取代的烷基或烯基，或烷氧烷基，烷?；柞；?，羧酰氨基或硫代羧酰氨基。
2.權(quán)利要求1所要求的化合物，其中＝W-是＝C(XRa)-基團(tuán)，L是-XR基。
3.權(quán)利要求1或2所要求的化合物，其中Z是基團(tuán)(A)，R3，R6和R7各是氫原子，R4是基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’，和R5是基團(tuán)-(CH2)tAr。
4.權(quán)利要求3所要求的化合物，其中R4的Ar是可被任選地取代的苯基，而R5的Ar是可被任選地取代的吡啶基。
5.權(quán)利要求4所要求的化合物，其中R4是-Ar-Ar，-Ar-O-Ar，-Ar-CH2-Ar，-Ar-(CH2)2Ar，-Ar-NHC(O)NHAr，-Ar-CH2NHC(O)NHAr，-Ar-COAr，-Ar-CH2COAr，-Ar-NHSO2NHAr，-Ar-CH2NHSO2NHAr，-Ar-NHSO2Ar，-Ar-CH2NHSO2Ar，-Ar-NCH3C(O)NHAr，-Ar-CH2NCH3C(O)NHAr，-Ar-NCH3SO2NHAr或-Ar-CH2NCH3SO2NHAr基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5所要求的化合物，其中R5是可被任選地取代的吡啶基。
7.權(quán)利要求1或2所要求的化合物，其中Z是基團(tuán)(B)，R4和R6各是氫原子，和R5是基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’。
8.權(quán)利要求7所要求的化合物，其中R5是基團(tuán)-Ar-(L1)n-Ar′。
9.下列化合物(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基苯基)苯乙基]}吡啶；(±)-4-[2-(4-芐氧苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]}吡啶；(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙基}吡啶；4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]-3-(苯乙基)吡啶的(E)和(Z)異構(gòu)體；(±)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-3-苯乙基吡啶；(±)-4-{2-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；(±)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基]-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-N’，N’-二甲氨基磺酰氨基苯基)苯氧基]乙基}吡啶；(±)-4-{2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-甲基磺酰氨基苯基)苯氧基]乙基}吡啶；(±)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4’-甲基-4-聯(lián)苯基)乙基]吡啶；(±)-N-{3-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4-吡啶基)乙基]苯基-甲基}-N’苯基脲；或每個(gè)異構(gòu)體或拆分的對(duì)映體，和它們的鹽，溶劑化物，水合物，前藥和N-氧化物。
10.含有下式(1)化合物及其鹽、溶劑化物、水合物、前藥和N-氧化物的藥用組合物 式中＝W-是(1)＝C(Y)-，其中Y是鹵原子，或烷基，或基團(tuán)-XRa，其中X是-O-，-S(O)m-[其中m是為0，1或2]，或-N(Rb)-[其中Rb是氫原子或是可被任選取代的烷基]，和Ra是氫原子或是可被任選地取代的烷基，或是(2)＝N-；L是-XR[其中R是可被任選地取代的烷基，烯基，環(huán)烷基或環(huán)烯基]，-C(R11)＝C(R1)(R2)或[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基團(tuán)，其中R11是氫原子或氟原子或是甲基，和R1和R2可以相同或不同，各為氫或氟原子或可被任選取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、-CO2R8，[其中R8是氫原子或可被任選地取代的烷基、芳烷基或芳基]，-CONR9R10[其中R9和R10可以相同也可以不同，其定義同R8]，-CSNR9R10，-CN或-NO2，或R1和R2和與它們相連的C原子一起形成可被任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，和n是0或1；Z是基團(tuán)(A)或(B) 或 其中R3是氫或氟原子，可被任意選擇取代的直鏈的或支鏈的烷基，或是羥基；R4是氫原子或基團(tuán)-(CH2)t-Ar[其中t是0，1，2或3，Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N原子的雜原子]或基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′[其中L1是二價(jià)連接基團(tuán)，Ar′是Ar，-COAr，-SO2Ar，-SO2NHAr，-SO2N(Alk1)Ar，[其中Alk1是直鏈或支鏈的C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈，這些鏈可任選地被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)-O-或-S-原子或-S(O)p-(其中p是1或2)或-N(Rb)-基插入]，-SO2N[Ar]2，-CONHAr，CON(Alk1)Ar-CON[Ar]2，-NAlk1SO2Ar，-NHSO2Ar，-N[SO2Ar]2，-NHSO2NHAr，-NAlk1SO2NHAr，-NHSO2N(Alk1)Ar，-NAlk1SO2NAlk1Ar，-NHSO2N[Ar]2，-NAlk1SO2N[Ar]2，-NHC(O)Ar，-NAlk1C(O)Ar，-N[C(O)Ar]2，-NHC(O)NHAr，-NAlk1C(O)NHAr，-NHC(O)N(Alk1)Ar，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar，-NHC(O)OAr，-NAlk1C(O)OAr，-C(S)NHAr，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)N[Ar]2，-NHC(S)Ar，-NAlk1C(S)Ar，-N[C(S)Ar]2，-NHC(S)NHAr，-NAlk1C(S)NHAr，-NHC(S)NAlk1Ar，-NAlk1C(S)Nalk1Ar，-SO2NHet[其中-NHet是可被任選地取代的C5-7雜環(huán)氨基，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)其他的-O-，或-S-原子或-N(Rb)-，-C(O)-，或-C(S)-基團(tuán)]，-CONHet，CSNHet，NHSO2NHet，NHC(O)NHet，NHC(S)NHet，SO2NH(Het’)[其中Het’是可被任選地取代的C5-7單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)-O-，或-S-原子或-N(Rb)-基團(tuán)]，-CONH(Het’)，CSNH(Het’)，NHSO2NH(Het’)，-NHC(O)NHHet’，或NHC(S)NHHet’]；R5是-(CH2)tAr或-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’基，但條件是如果R5是-(CH2)tAr基，=W-是＝C(Y)-，且L是-XR，則R4是基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’；R6是氫或氟原子，或可被任選取代的烷基；R7是氫或氟原子，或可被任選地取代的直鏈的或支鏈烷基，或ORc基團(tuán)，其中Rc是氫原子或可被任選地取代的烷基或烯基，或烷氧烷基，烷?；柞；?，羧酰氨基或硫代羧酰氨基。
11.式(1)化合物及其鹽、溶劑化物、水合物、前藥和N-氧化物的制備方法，所述式(1)如下 式中＝W-是(1)＝C(Y)-，其中Y是鹵原子，或烷基，或基團(tuán)-XRa，其中X是-O-，-S(O)m-[其中m為零或?yàn)檎麛?shù)1或2]，或-N(Rb)-[其中Rb是氫原子或是可被任意選擇取代的烷基]，和Ra是氫原子或可被任意選擇取代的烷基，或是(2)＝N-；L是-XR，[其中R是任選的取代的鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基]，-C(R11)＝C(R1)(R2)或[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)，其中R11是氫原子或氟原子或是甲基，R1和R2可以相同或不同，各為氫或氟原子或可被任選取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、-CO2R8，[其中R8是氫原子或可被任選地取代的烷基、芳烷基或芳基]，-CONR9R10[其中R9和R10可以相同或不同，其定義同R8]，-CSNR9R10，-CN或-NO2，或者R1和R2和與它們相連的C原子連在一起形成可被任選取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，和n為零或整數(shù)1；Z是基團(tuán)(A)或基團(tuán)(B) 或 其中R3是氫或氟原子，可被任選地取代的直鏈或支鏈烷基，或羥基；R4是氫原子或基團(tuán)-(CH2)t-Ar[其中t是0，1，2或3，Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N原子的雜原子]或基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′[其中L1是二價(jià)連接基團(tuán)，Ar′是Ar，-COAr，-SO2Ar，-SO2NHAr，-SO2N(Alk1)Ar[其中Alk1是直鏈或支鏈的C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈，這些鏈可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-O-或-S-原子或-S(O)p-(其中p是1或2)或-N(Rb)基插入]，-SO2N[Ar]2，-CONHAr，-CON(Alk1)Ar，-CON[Ar]2，-NAlk1SO2Ar，-NHSO2Ar，-N[SO2Ar]2，-NHSO2NHAr，-NAlk1SO2NHAr，-NHSO2N(Alk1)Ar，-NAlk1SO2NAlk1Ar，-NHSO2N[Ar]2，-NAlk1SO2N[Ar]2，-NHC(O)Ar，-NAlk1C(O)Ar，-N[C(O)Ar]2，-NHC(O)NHAr，-NAlk1C(O)NHAr，-NHC(O)N(Alk1)Ar，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar，-NHC(O)OAr，-NAlk1C(O)OAr，-C(S)NHAr，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)N[Ar]2，-NHC(S)Ar，-NAlk1C(S)Ar，-N[C(S)Ar]2，-NHC(S)NHAr，-NAlk1C(S)NHAr，-NHC(S)NAlk1Ar，-NAlk1C(S)Nalk1Ar，-SO2NHet[其中-NHet是可被任選地取代的C5-7雜環(huán)氨基，任選地含有一個(gè)或多個(gè)其它的-O-，或-S-原子或-N(Rb)-，-C(O)-或-C(S)-基團(tuán)]，-CONHet，-CSNHet，-NHSO2NHet，-NHC(O)NHet，-NHC(S)NHet，-SO2NH(Het’)[其中Het′是可被任選地取代的C5-7單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，可任選地含有一個(gè)或多個(gè)-O-或-S-原子或-N(Rb)-基團(tuán)]，-CONH(Het’)，-CSNH(Het’)，-NHSO2NH(Het’)，-NHC(O)NHHet’，或-NHC(S)NHHet’]；R5是-(CH2)tAr或-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar′基，但條件是如果R5是-(CH2)tAr基，=W-是＝C(Y)-且L是-XR，則R4是基團(tuán)-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’；R6是氫或氟原子，或可被任選取代的烷基；R7是氫或氟原子，或可被任選地取代的直鏈的或支鏈的烷基，或ORc基團(tuán)，其中Rc是氫原子或可被任選地取代的烷基或烯基，或烷氧烷基，烷?；柞；?，羧酰胺基或硫代羧酰胺基；所述方法包括在最后一步中a)將式(3)化合物 與(i)烯化劑偶聯(lián)，生成式(1)的L為-C(R11)＝C(R1)(R2)的化合物，其中R11是氫原子或是甲基，或(ii)有機(jī)金屬劑偶聯(lián)，隨后使該相應(yīng)得到的醇脫水得到式(1)的L為-C(R11)＝CH(R1)的化合物，其中R1是可被任選取代的烷基、烯基或炔基；b)使式(10)化合物與磷酸酯(R′O)(OR”)P(O)CH(R5)(R6)反應(yīng)得到式(1)的Z為基團(tuán)(B)的化合物，所述式(10)如下 c)將式(12)化合物偶聯(lián)， (i)當(dāng)式中Z1的定義與式(1)的Z相同，只是R4和/或R5之一是或兩者均是基團(tuán)-(CH2)tArE，其中E是硼酸-B(OH)2或是錫試劑Sn(R15)3，其中R15是烷基時(shí)，將該式(12)化合物在配位金屬催化劑的存在下，與試劑Ar′-(L1)n-L2偶聯(lián)，其中L2是離去基團(tuán)，得到R4和/或R5之一是或兩者均是基團(tuán)-(CH2)n-Ar-(L1)n-Ar’的式(1)化合物；或(ii)當(dāng)Z1的定義與式(1)中的Z相同，只是R4和/或R5之一是或兩者均是基團(tuán)-(CH2)tArXaH時(shí)，將該式(12)化合物與試劑Ar′(Alk5)tL1偶聯(lián)，得到R4和/或R5之一是或兩者均是基團(tuán)-(CH2)tArL1Ar’的式(1)化合物，其中L1是-Xa(Alk5)t-鏈；d)使式(13)化合物 (其中Hal是鹵原子如氯或溴原子)與重氮烷CH(R1)N2反應(yīng)，再在氧化銀或銀鹽的存在下，可任選地在堿存在下，與試劑R8OH或R9R10NH反應(yīng)，得到式(1)的L為-CH(R1)(R2)的化合物，其中R2為CO2R8或CONR9R10；e)使式(14)化合物 與試劑R5C(O)R6反應(yīng)，得到式(1)的＝W-是＝N-且R7是羥基的化合物；或f)互變式(1)的一種化合物得到另一種式(1)化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了通式(1)化合物及其鹽、溶劑化物，水合物、前藥和N-氧化物。在通式(1)中，=W-是(1)=C(Y)-，這里Y是鹵原子，或烷基或-XR
文檔編號(hào)C07C1/26GK1151732SQ95193740
公開(kāi)日1997年6月11日 申請(qǐng)日期1995年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月21日
發(fā)明者G·J·沃爾諾, R·P·亞歷山大 申請(qǐng)人:細(xì)胞技術(shù)療法有限公司