專利名稱：治療絕經(jīng)期疾病的甾族化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及使用甾族化合物制備治療或預防絕經(jīng)期疾病，特別是治療或預防骨質(zhì)疏松癥的藥物。
用于治療絕經(jīng)期疾病的本發(fā)明的許多甾族化合物本身是已知的。
例如，11β—烷基甾族化合物可見于美國專利3,983,144。據(jù)描述這些甾族化合物具有令人感興趣的抗生育活性。具有促蛋白合成活性、促成雄性性狀活性和孕前期活性的其它11β—烷基甾類化合物公開于美國專利3,325,520。用于控制月經(jīng)和排卵的相關孕前期化合物還可見于澳大利亞專利申請AL6614974，歐洲專利申請0,145,493和美國專利3,465,010。在甾類骨架的11位上具有不飽和烴基的甾族化合物可見于美國專利4,292,251(該專利公開了宮縮和排卵抑制活性)和上述歐洲專利申請0,145,493。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有通式I的化合物可用于治療或預防絕經(jīng)期疾病，特別是骨質(zhì)疏松癥 其中R1代表O，(H，OH)，或兩個氫原子；R2是羥基，可被選擇性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羥基選擇性取代；R4是CN或選自(1—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)鏈烯基、(2—6C)炔基和(2—6C)亞烷基的烴基之一，每個所說的烴基都可被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代；R5是氫或(1—6C)烷基。
最嚴重的絕經(jīng)期疾病之一是骨質(zhì)疏松癥，這種疾病專門侵襲婦女。本發(fā)明的目的是提供一種能夠預防骨質(zhì)疏松癥，有可能增強骨質(zhì)和進而治療更年期疾病的藥物。這些藥物的有效成分且具有強雌激素活性，和弱的或不存在的雄激素活性。優(yōu)選的藥物進一步具有有利的出血性能，不會誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生，并且具有有利的HDL/LDL(高/低密度脂)比值。
在一優(yōu)選的實施方案中，化合物具有通式I，其中R1代表O或兩個氫原子；R2是羥基；R3是乙炔基；R4選自甲基、(2—6C)炔基、(2—6C)亞烷基和(2—6C)烷基、(2—7C)烷氧基烷基、(1—6C)烷氧基或(2—6C)鏈烯基之一，它們可被鹵素選擇性取代；R5是氫或(1—6C)烷基。
更優(yōu)選的是使用具有通式I的甾族化合物，其中R1中O；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是乙基、2—氟乙基、乙炔基、可被氟選擇性取代的(2—6C)鏈烯基或可被氟選擇性取代的(2—6C)亞烷基；R5是氫或甲基。在優(yōu)選的實施方案中，R5是氫。
更優(yōu)選的是使用具有通式I的甾族化合物，其中R1是O；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是乙基或乙炔基；R5是氫。
本發(fā)明還涉及具有通式I的新的甾族化合物，其中R1代表O；R2是羥基，可選擇性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羥基選擇性取代；R4是CN、可被鹵素選擇性取代的(2—6C)烷基或可被鹵素選擇性取代的(2—6C)鏈烯基；R5是氫或(1—6C)烷基；或其中R1代表兩個氫原子；R2是可被選擇性醚化或酯化的羥基；R3是可被羥基選擇性取代的(2—6C)炔基；R4是CN或選自(2—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)炔基、(2—6C)炔基和(2—6C)亞烷基的烴基之一，每個所說的烴基都可被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代；R5是(1—6C)烷基。
其中R1是O；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是2—氟乙基或2—氟乙炔基；和R5是氫的通式I的甾族化合物是優(yōu)選的甾族化合物。
其它優(yōu)選的甾族化合物是通式I的甾族化合物，其中R1代表兩個氫原子；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是(2—6C)烷基、(2—6C)亞烷基或(2—6C)鏈烯基，每個所說的基團都可被氟選擇性取代；R5是甲基。
在R2的定義中，OH基可被醚化或酯化。術語“醚化”是指羥基被低級烷基，優(yōu)選具有1—6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、仲丁基等醚化。術語“酯化”是指羥基被低級烷?；瑑?yōu)選具有2—6個碳原子的烷?；?，如乙?；?、丙酰基等酯化。原則上講，只要當體內(nèi)服用該化合物時酯基可裂解，任何酯都可滿足需要。
式I定義中的(1—6C)烷基是具有1—6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。優(yōu)選烷基是甲基(特別是對于R5)和乙基(特別是對于R4)。術語“(2—6C)烷基”除甲基外具有相同含意。
(2—6C)鏈烯基是具有2—6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，如乙烯基、2—丙烯基和1，3—丁二烯基。
(2—6C)炔基是具有2—6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
(2—6C)亞烷基是具有2—6個碳原子的支鏈或非支鏈亞烷基，如亞乙基、亞丙基、2—甲基亞丙基等。
式I的定義中所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。氟是優(yōu)選的鹵素。
術語“(1—6C)烷氧基”是指烷氧基，其烷基部分是如前所定義的(1—6C)烷基。
術語“(2—7C)烷氧基烷基”是指可被如前所定義的(1—6C)烷氧基取代的如前所定義的(1—6C)烷基，碳原子總數(shù)為2～7。
本發(fā)明的新化合物可如下制備通式II的11—酮甾族化合物， 其中R1代表O；R2是可被選擇性醚化或酯化的羥基；R3是可被羥基選擇性取代的(2—6C)炔基；R5是氫或(1—6C)烷基；或其中R1表示兩個氫原子；R2是可被選擇性醚化或酯化的羥基；R3是可被羥基選擇性取代的(2—6C)炔基；R5是(1—6C)烷基；其活性基團被選擇性保護，與式R4’R4”CH—W維悌希(維悌希類)化合物縮合，其中R4’R4”C可形成R4基團，R4是可被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代的如前所定義的(2—6C)亞烷基，或與式R4”’Li的化合物縮合，其中R4”’是被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代的(2—6C)烷基或(2—6C)鏈烯基，其中反應性基團可被本領域中已知的保護基加以保護(見例如T.W.GreenProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，NY，1981)，W是Wittig，Wittig—Horner或Petenson類部分，隨后進行選擇性鹵化和脫水或水合，此后將所得化合物轉(zhuǎn)化為腈或與式R6W的維悌希(維悌希類)化合物縮合，其中W具有前面給出的含意，R6獨立地為氫、鹵素或(1—6C)烷基，隨后進行硼氫化反應，此后進行選擇性烷基化、鹵化或鹵化和脫氧鹵化或(部分)氫化，然后選擇性脫除存在的保護基。
適宜的試劑有三七基正膦如R4’R4”CH—P(Hal)Ph3等；適宜的Peterson試劑為，例如，三甲基硅烷試劑如R4’R4”C(MgHal)Si(CH3)3，其中Hal表示鹵素如氯或溴。
本發(fā)明的甾族化合物可用于防治因雌激素缺乏而誘發(fā)的疾病如絕經(jīng)期疾病，這一點在雌激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松測定中得到證實。在此測定中，將年幼的成熟Wistar雌性大鼠的卵巢切除，用試驗化合物處理1個月。1個月后，采血并按照Verhaeghe等人的方法(J.Endrocrinol.，120，143—151)測定鋰—肝素血漿中骨更新參數(shù)(骨鈣質(zhì))。在尸體解剖時，解剖右股骨并用X射線光密度分析法測定干骺端末端部分的骨密度。骨密度(以mm鋁當量表示)以相對于完整對照組的百分比表示，完整對照組的骨密度被定義為100％，卵巢切除對照組的骨密度被定義為0％。
骨鈣質(zhì)值被定義為100％(卵巢切除組)和0％(完整組)?；钚曰衔锟梢种乒歉?，因而骨鈣質(zhì)值低于100％。表I給出了此測定的結(jié)果。
表1
本發(fā)明的化合物可經(jīng)腸胃或腸胃外給藥，對于人體，以每kg體重0.001—10mg的日劑量為宜。與藥物上適宜的輔助劑混合，例如如在權威性參考文獻，Gennaro等人，Remington’s PharmaceuticalSciences，(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特別參見第8部分藥物制劑及其制備)中所述，可將化合物壓制成固體劑量單位，如丸劑、片劑或加工成膠囊劑或栓劑。通過藥物上適宜的液體，也可以將化合物制成溶液、懸浮液、乳液形式的注射制劑或制成噴霧劑，例如鼻噴霧劑應用。為了制成劑量單位，例如片劑，可使用常規(guī)的添加劑如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等。一般來說，不干擾活性化合物功能的任何藥物上可接受的添加劑均可使用。
可用于組合物中的適宜的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或以適宜量使用的它們的混合物。
本發(fā)明可用下列實施例來進一步說明。實施例1于0.5℃向115g(7α，11α)—11—羥基—7—甲基—雌—4—烯—3，17—二酮的5L丙酮溶液中滴加110ml 8N鉻酸。攪拌1小時后，加入50ml丙醇—2，15分鐘后部分濃縮混合物并用3L水稀釋。攪拌數(shù)小時后，過濾沉淀，溶于少量的二氯甲烷中并用硫酸鈉干燥，再經(jīng)蒸發(fā)有機溶劑后，得到107g三酮，即(7α)—7—甲基雌—4—烯—3，11，17—三酮。Rf＝0.54(甲苯—乙酸乙酯4—6V/V)。
將115g(7α)—7—甲基雌—4—烯—3，11，17—三酮、8g對—甲苯磺酸和40ml乙二硫醇于11無水乙醇中的混合物回流1小時。冷卻后，用11水稀釋混合物，并在冷卻下攪拌數(shù)小時。過濾沉淀，并用1N NaOH、水和冷甲醇洗滌。干燥后得到134g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮，Rf＝0.62(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
將由36g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮、300ml二氯甲烷、85ml原甲酸三乙酯、70ml乙二醇和2g對—甲苯磺酸組成的溶液攪拌7小時。然后用10％碳酸鈉溶液洗滌混合物，經(jīng)干燥、濃縮及通過硅膠柱后，得到44g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亞乙二氧基—7—甲基雌—4—烯，Rf＝0.65(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
將9.2g叔丁醇鉀、34.8g甲基三苯基溴化鏻于260ml甲苯中的混合物回流1小時。然后加入7.8g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亞乙二氧基—7—甲基雌—4—烯，并將混合物再煮沸2小時。冷卻反應后，水洗，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)層析后，得到6.1g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亞乙二氧基—7—甲基—11—亞甲基—雌—4—烯，Rf＝0.77(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
將6.1g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亞乙二氧基—7—甲基—11—亞甲基—雌—4—烯、90ml丙酮、50ml四氫呋喃和3ml 6N鹽酸的混合物于室溫下攪拌。1小時后通過加入700ml 5％碳酸鈉稀釋混合物，并攪拌1/2小時。過濾沉淀并干燥，得到5.4g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亞甲基—雌—4—烯—17—酮。Rf＝0.74(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
將乙炔氣通過50g叔丁醇鉀的500ml干四氫呋喃溶液。2小時后，于0℃向其中滴加30g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亞甲基—雌—4—烯—17—酮的400ml四氫呋喃溶液。再攪拌1小時后，將混合物倒入7l水中，并攪拌1/2小時。過濾沉淀并干燥，得到31g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基—11—亞甲基—19—降孕—4—烯—20—炔。Rf—0.64(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
于—50℃，向8g鈉于300ml液態(tài)氨的溶液中滴加16g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亞甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—17—醇的75ml四氫呋喃溶液。攪拌1小時后，通過加入10ml乙醇除去過量的鈉。蒸發(fā)氨后，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層，水洗并干燥。蒸發(fā)溶劑層，層析殘余物，得到5.4g(7α，17α)—7—甲基—11—亞甲基—17—降孕—4—烯—20—炔—17—醇。Rf＝0.59(甲苯—乙酸乙酯9/1)。實施例2將15g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亞甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—17—醇、300ml甲醇、20ml水、6g碳酸鈣和51ml甲基碘的混合物回流6小時。在Hy-flow上過濾后，將濾液濃縮，溶于二氯甲烷中，洗滌，干燥并蒸發(fā)。層析殘余物后得到6.5g(7α，17α)—17—羥基—7—甲基—11—亞甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮。Rf＝0.40(甲苯—乙酸乙酯9/1)。實施例3于0—5℃將110g三叔丁醇鋰氫化鋁分批加到134g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮的5L于四氫呋喃溶液中。攪拌3小時后，將混合物倒入10l冰水中，并通過加入1l2N鹽酸輕微酸化。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥后，用乙醚處理有機物，得到133g基本上純的(7α，17β)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基雌—4—烯—11—酮。Rf＝0.45(甲苯—乙酸乙酯6/4)。
于0℃向132g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基雌—4—烯—11—酮的800ml吡啶溶液中加入182ml三甲基甲硅烷基氯。攪拌1小時后，將混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)洗滌、干燥和蒸發(fā)溶劑后，將殘余物與甲苯共蒸發(fā)，然后用己烷處理，得到137g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯—11—酮。Rf＝0.63(甲苯—乙酸乙酯6/4)。
于0.5℃，向334g甲氧甲基三苯基氯化鏻的6L干醚懸浮液中滴加600ml 1.6M丁基鋰。攪拌1小時后，加入44.6g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯—11—酮的1.5L乙醚溶液，并攪拌混合物24小時。水洗并干燥有機溶液，將濃縮有機相后的殘余物在己烷—甲醇—水(1/0.7/0.3 V/V/V)之間分配，并攪拌15分鐘。干燥并濃縮己烷相，得到47g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—11—甲氧亞甲基—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯。Rf＝0.50(己烷—乙酸乙酯3/1)。
向265g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—11—甲氧亞甲基—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧—雌—4—烯的800ml丙酮溶液中加入80ml濃鹽酸，并將混合物于室溫下攪拌。1小時后，將混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。洗滌、干燥并蒸發(fā)有機溶劑后，將殘余物通過硅膠柱，并用二氯甲烷—丙酮9/1洗脫，得到63g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基—雌—4—烯—11—羧醛。Rf＝0.38(甲苯—乙酸乙酯7/3)。
向55g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛和165ml二氫吡喃的1100ml干四氫呋喃溶液中加入1.3g對—甲苯磺酸。攪拌2小時后，將混合物倒入5L 5％碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。濃縮有機相后分離(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氫吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛。
將1g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氫吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛和2g鹽酸羥胺于12ml吡啶中的混合物于80℃攪拌1小時。然后將其冷卻、倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)洗滌、干燥和濃縮后，得到0.9g非晶形(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氫吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛肟。Rf＝0.60(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
通過將0.8g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氫吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛肟在8ml乙酸酐中反應45分鐘進行肟的脫氫。觀察到17—四氫吡喃醚附帶地被乙酸基取代。將反應混合物倒入50ml冰水中并攪拌30分鐘。用2N氫氧化鈉中和并用乙酸乙酯萃取后，得到0.75g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—乙酰氧基—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.58(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
通過將0.75g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—乙酰氧基—7—甲基雌—4—烯—11—腈在20ml四氫呋喃和10ml水(含1g氫氧化鈉)的混合物中攪拌30分鐘，皂化乙酸基官能團。用乙酸乙酯稀釋并萃取混合物。干燥并蒸發(fā)后，得到0.50g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.34(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
向2g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基雌—4—烯—11—腈的600ml干二氯甲烷溶液中加入20g乙酸鈉，接著加入85g氯鉻酸吡啶鎓。攪拌3小時后，反應證明是完全的。通過加入40ml丙醇—2除去過量的氧化劑。于Hy-Flow上過濾混合物。濃縮及層析后，得到13g(7α，11β)—3，3—乙二硫代—17—酮—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.75(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
于0℃將乙炔氣通過10.5g叔丁醇鉀的60ml干四氫呋喃溶液1小時。然后滴加9.3g(7α，11β)—3，3—乙二硫代—17—氧代—7—甲基雌—4—烯—11—腈的100ml四氫呋喃溶液。于0—5℃攪拌1小時后將混合物倒入500ml飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)洗滌、干燥和濃縮后，得到9.5g(7α，11β，17α)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈。Rf＝0.28(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
將6.5g(7α，11β，17α)—3，3—乙二硫代—17—羥基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈、200ml甲醇、100ml四氫呋喃、2.4g碳酸鈣、8.5ml水和35ml甲醇的混合物回流數(shù)小時，并不時地加入甲醇，直至起始物消失后，冷卻混合物，過濾并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析，得到215g純的(7α，11β，17α)—17—羥基—7—甲基—3—氧代—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈。M.P.234℃。Rf＝0.33(甲苯—乙酸乙酯7/3)。實施例43，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—亞甲基—雌—5—烯中11—亞甲基官能團的硼氫化按如下方式進行于0℃向2.18ml 10M氫化硼—二甲基亞砜復合物的10ml干四氫呋喃溶液中加入2.7ml環(huán)辛二烯。再回流1小時后，加入2.7g 3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—亞甲基—雌—5—烯的30ml四氫呋喃溶液。攪拌混合物16小時后，依次用10ml 10％氫氧化鈉和10ml 30％過氧化氫處理。攪拌4小時后，將混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。通過層析進行最終純化后，得到2g(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—(羥甲基)—雌—5—烯。Rf＝0.25(甲苯—乙酸乙酯1/1)。
向20g氯鉻酸吡啶鎓的200ml二氯甲烷懸浮液中加入9.3g(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—(羥甲基)—雌—5—烯的100ml二氯甲烷溶液。攪拌1小時后，通過加入40g亞硫酸氫鈉的200ml水溶液除去過量的氧化劑，然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。干燥并濃縮有機相后，通過層析純化殘余物，得到5.4g(11β)—3，3，17.17—雙(亞乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛。Rf＝0.50(己烷—乙酸乙酯1/1)。
將1.6M丁基鋰的己烷(44ml)溶液滴加至24.4g氯甲基三苯基氯化鏻的500ml乙醚懸浮液中。攪拌15分鐘后，滴加5.4g(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛的30ml四氫呋喃溶液。12小時后，將混合物倒入0.5L水中并分離出有機相，洗滌、干燥并濃縮。層析殘余物后得到3.7g E/Z(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯。Rf＝0.4(己烷—乙酸乙酯7/3)。
于-45℃向氨基化鋰懸浮液(由920mg鋰于130ml液態(tài)氨中制得)中加入3.6g(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯的30ml四氫呋喃溶液。攪拌1小時后，通過加入15g氯化銨除去過量試劑，然后蒸發(fā)氨。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。有機相經(jīng)干燥、濃縮和層析后，產(chǎn)生1.8g(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯；M.P.200℃。Rf＝0.45(己烷-—乙酸乙酯7/3)。
將8g(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯、200ml丙酮、100ml甲醇和100ml四氫呋喃的混合物用5ml6N鹽酸處理，并攪拌過夜。經(jīng)碳酸氫鈉處理和濃縮后，層析殘余物，得到5.1g(11β)—11—乙炔基—雌—4—烯—3，17—二酮。Rf＝0.48(己烷—乙酸乙酯1/1)。
將2.7g叔丁醇鉀于12ml四氫呋喃和5ml叔丁醇中的混合物置于氮氣環(huán)境下，并于0℃鼓入乙炔氣1.5小時。然后加入1.85g(11β)—11—乙炔基—雌—4—烯—3，17—二酮的5ml四氫呋喃懸浮液，并繼續(xù)攪拌1小時。用水(200ml)稀釋混合物，用2N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮。層析殘余物層得到1.6g(11β，17α)—11—乙炔基—17—經(jīng)基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.168℃。Rf＝0.60(己烷—乙酸乙酯1/1)。實施例5向4ml甲硼烷二甲硫(10M于四氫呋喃)的20ml四氫呋喃溶液中滴加5ml 1，5—環(huán)—辛二烯。攪拌1小時后，滴加5g 11β—乙烯基—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—雌—5—烯(可通過選擇性Lindlar氫化(11β)—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯獲得)的25ml四氫呋喃溶液。再攪拌1小時后，加入20ml 15％氫氧化鈉水溶液和20ml 30％過氧化氫。過夜攪拌后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。所得有機物用層析純化，得到3.4g 11β—(2—羥乙基)—3，3，17，17—雙亞乙二氧基—雌—5—烯；M.P.190℃。
于-30℃向5g 11β—(2—羥乙基)—3，3，17，17—雙亞乙二氧基—雌—5—烯的7ml四氫呋喃溶液中加入500mg 2，6—二—叔丁基吡啶和800mg三氟甲磺酸酐。再于-30℃攪拌15分鐘后，加入10ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液，于室溫下攪拌混合物2小時，然后倒入30ml 10％碳酸氫鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物，并通過層析純化有機物，得到600mg 11β—(2—氟乙基)—3，3，17，17—雙亞乙二氧基—雌—5—烯；M.P.196℃。
向580mg 11β—(2—氟乙基)—3，3，17，17—雙亞乙二氧基—雌—5—烯于3ml丙酮和3ml四氫呋喃混合物中的溶液中加入6ml 3M鹽酸。攪拌2小時后，加入碳酸氫鈉和水，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑后的殘余物用二異丙醚處理，得到400mg 11β—(2—氟乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮；M.P.85℃。
將乙炔氣通入0.7g叔丁醇鉀的5ml四氫呋喃和1ml叔丁醇溶液中。15分鐘后，加入400mg 11β—(2—氟乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮的5ml四氫呋喃溶液。再攪拌15分鐘后，將溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。所分離的有機物經(jīng)柱層析純化和用乙醚處理后，產(chǎn)生320mg(11β，17α)—11—(2—氟乙基)—17—羥基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.212℃。實施例6于—50℃向二異丙基氨基化鋰(由250mg二異丙胺和1.6ml1.6M丁基鋰—己烷溶液制得)的3ml四氫呋喃溶液中加入600mg二氟甲基二苯基氧化膦的2ml四氫呋喃溶液。攪拌15分鐘后，加入800mg(11β)—3，3，17，17—雙—(亞乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛的3ml四氫呋喃溶液，并將混合物于室溫下攪拌過夜。將反應產(chǎn)物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。層析有機物后得到465mg 11β—(2，2—二氟乙烯基)—3，3，17，17—雙—(亞乙二氧基)—雌—5—烯；M.P.180—181℃。
用2ml 4N鹽酸處理430mg上述產(chǎn)物在3ml丙酮和2ml四氫呋喃混合物中的溶液。攪拌2小時后，用固體碳酸氫鈉中和混合物，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。所得有機物自二異丙醚中結(jié)晶后，產(chǎn)生270mg 11β—(2，2—二氟亞乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮；M.P.150℃。
向0.48g叔丁醇鉀于5ml四氫呋喃和0.5ml叔丁醇混合物中的溶液中通入乙炔氣。15分鐘后，加入250mg 11β—(2，2—二氟亞乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮的3ml四氫呋喃溶液，15分鐘后用水使混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用二異丙醚處理所分離的有機物，得到160mg(11β，17α)—11—(2，2—二氟乙烯基)—17—羥基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.196℃。實施例7在硅膠柱上分離11β—3，3，17，17—雙—(亞乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—4—烯的E/Z混合物，得到純的E—異構體(m.p.143℃)和Z—異構體(m.p.182℃)。用3ml濃鹽酸處理3g(E)11β—3，3，17，17—雙(亞乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯的20ml丙酮溶液1小時，然后用碳酸氫鈉溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，得到所需二酮(11β，E)—11—(2—氯乙烯基)—雌—4—烯—3，17—二酮(2.3g)。
將該產(chǎn)物溶于10ml四氫呋喃中，并滴加至乙炔化鉀于14ml四氫呋喃和3ml叔丁醇混合物中的溶液中(乙炔化鉀是通過將乙炔氣通入2.9g叔丁醇鉀于上述叔丁醇—四氫呋喃混合物中的溶液中而制得)。攪拌1/2小時后，用水驟冷混合物，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機物經(jīng)層析純化后產(chǎn)生1.9g(11β，E，17α)—11—(2—氯乙烯基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.180℃實施例8類似地，可制得下列產(chǎn)物<
實施例9制備具有下列組成的片劑(11β，17α)—17—羥基—11—乙基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮2.5mg淀粉 10mg棕櫚酸抗壞血酸基酯0.2mg硬脂酸鎂 0.5mg乳糖 足量至100mg通過混合乳糖與部分淀粉制備基本顆粒。將剩余的淀粉與水混合成漿狀并加至混合物中。將它們粒化并干燥。將這些基本顆粒與棕櫚酸抗壞血酸基酯和活性成分混合，篩分，與硬脂酸鎂充分混合，然后制成片劑。實施例10用(11β，17α)—11—乙炔基—17—羥基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮作為活性成分，制備出與實施例9具有相同組成的片劑。實施例11通過以下方式，用(7α，11β，17α)—11—亞甲基—17—羥基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔作為活性成分制備出與實施例9具有相同組成的片劑首先將活性成分與10％乳糖和棕櫚酸抗壞血酸基酯混合，然后將此混合物與乳糖、淀粉和淀粉漿混合，干燥混合物，與硬脂酸鎂皮分混合并制成片劑。實施例12制備具有如下組成的膠囊
(11β，17α)—11—乙基—17—羥基—19—降孕——4—烯—20—炔—3—酮2.5mg淀粉 10mg棕櫚酸抗壞血酸基酯0.2mg硬脂酸鎂 0.5mg微晶纖維素足量至100mg按實施例9所述方式將上述組分彼此混合，粒化并填入明膠膠囊中。
權利要求
1. 具有通式I的甾族化合物在制備用于治療或預防絕經(jīng)期疾病的藥物中的應用 其中R1代表O，(H，OH)，或兩個氫原子；R2是羥基，可被選擇性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羥基選擇性取代；R4是CN或選自(1—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)鏈烯基、(2—6C)炔基和(2—6C)亞烷基的烴基之一，每個所說的烴基都可被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代；R5是氫或(1—6C)烷基。
2. 根據(jù)權利要求1的應用，其中絕經(jīng)期疾病是骨質(zhì)疏松癥。
3. 根據(jù)利要求1或2的應用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1代表O或兩個氫原子；R2是羥基；R3是乙炔基；R4選自甲基、(2—6C)炔基、(2—6C)亞烷基和(2—6C)烷基、(2—7C)烷氧基烷基、(1—6C)烷氧基或(2—6C)鏈烯基之一，它們可被鹵素選擇性取代；R5是氫或(1—6C)烷基。
4. 根據(jù)權利要求1或2的應用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1是O；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是乙基、2—氟乙基、乙炔基、可被氟選擇性取代的(2—6C)鏈烯基或可被氟選擇性取代的(2—6C)亞烷基；R5是氫或甲基。在優(yōu)選的實施方案中，R5是氫。
5. 根據(jù)權利要求1或2的應用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1是O；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是乙基或乙炔基；R5是氫。
6. 具有通式I的甾族化合物，其中R1代表O；R2是羥基，可選擇性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羥基選擇性取代；R4是CN、可被鹵素選擇性取代的(2—6C)烷基或可被鹵素選擇性取代的(2—6C)鏈烯基；R5是氫或(1—6C)烷基。
7. 權利要求6的甾族化合物，其中R1是O；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是2—氟乙基或2—氟乙炔基；和R5是氫。
8. 具有通式I的甾族化合物，其中R1代表兩個氫原子；R2是可被選擇性醚化或酯化的羥基；R3是可被經(jīng)基選擇性取代的(2—6C)炔基；R4是CN或選自(2—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)炔基、(2—6C)炔基和(2—6C)亞烷基的烴基之一，每個所說的烴基都可被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代；R5是(1—6C)烷基。
9. 權利要求8的甾族化合物，其中R1代表兩個氫原子；R2是羥基；R3是乙炔基；R4是(2—6C)烷基、(2—6C)亞烷基或(2—6C)鏈烯基，每個所說的基團都可被氟選擇性取代；R5是甲基。
10. 一種制備權利要求6或8的甾族化合物的方法，其特征在于通式II的11—酮甾族化合物 其中R1代表O；R2是可被選擇性醚化或酯化的羥基；R3是可被羥基選擇性取代的(2—6C)炔基；R5是氫或(1—6C)烷基；或其中R1表示兩個氫原子；R2是可被選擇性醚化或酯化的羥基；R3是可被羥基選擇性取代的(2—6C)炔基；R5是(1—6C)烷基；其活性基團被選擇性保護，與式R4’R4”CH—W維悌希(維悌希類)化合物縮合，其中R4’R4”C可形成R4基團，R4是可被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代的如前所定義的(2—6C)亞烷基，或與式R4”’Li的化合物縮合，其中R4”’是被鹵素、羥基或(1—6C)烷氧基選擇性取代的(2—6C)烷基或(2—6C)鏈烯基，其中反應性基團可被本領域中已知的保護基加以保護，W是Wittig，Wittig—Horner或Petenson類部分，隨后進行選擇性鹵化和脫水或水合，此后將所得化合物轉(zhuǎn)化為腈或與式R6W的維悌希(維悌希類)化合物縮合，其中W具有前面給出的含意，R6獨立地為氫、鹵素或(1—6C)烷基，隨后進行硼氫化反應，此后進行選擇性烷基化、鹵化或鹵化和脫氧鹵化或(部分)氫化，然后選擇性脫除存在的保護基。
11. 一種藥物組合物，該組合物包括權利要求6～9任一項的甾族化合物和藥物上適宜的輔助劑。
全文摘要
具有通式(I)的甾族化合物在制備用于治療或預防絕經(jīng)期疾病，特別是骨質(zhì)疏松癥中的應用。式(I)中R
文檔編號C07J51/00GK1117735SQ94191126
公開日1996年2月28日 申請日期1994年2月4日 優(yōu)先權日1993年2月8日
發(fā)明者H·J·J·盧貞, L·P·C·肖特, J·M·L·范德沃福-比特 申請人:阿克佐諾貝爾公司