專利名稱：：治療絕經(jīng)期的deha組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了新的給藥方式和給予脫氫表雄酮(DHEA)，以便利用雄激素的積極效果(例如在陰道層固有膜(laminapropia)和/或鞘肌層中)，不會(huì)導(dǎo)致不希望有的全身性雌激素效果。除了DHEA之外，可以使用其它性留體前體物(例如，脫氫表雄酮-硫酸鹽，雄-5-烯-33，173-二醇，和4-雄甾烯-3，17-二酮)。相關(guān)技術(shù)的背景許多激素相關(guān)的療法是已知的。例如，許多方法全身性地和/或給靶組織提供性甾體雌激素或雄激素。除了直接給予雄激素和/或雌激素之外，可以在所給定組織中轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に睾?或雄激素的性留體前體物也用于許多癥狀。在一些環(huán)境下，雄激素和雌激素可能是有利的，但在其它環(huán)境下，可能是不利的。這尤其取決于靶向組織、患者呈現(xiàn)的具體需要和可以影響非靶向組織的程度。一些療法盡管是靶向療法，但在身體其它地方可能還具有不合需要的活性(例如，在局部給予藥物的情況下，仍然導(dǎo)致藥物或其一種代謝物出現(xiàn)系統(tǒng)性提高)。此外，始終還沒有充分地理解作用機(jī)理，尤其是雄激素和雌激素的相對(duì)作用。本發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是使用具體劑量、制劑和給藥模式，以便更好地達(dá)到性留體的有利效果，并且更好地避免其不合需要的副作用。在一方面，本發(fā)明提供了治療絕經(jīng)后女性中與激素不平衡有關(guān)的陰道疾病或癥狀和/或降低獲得其的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯_30，170-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且不會(huì)使雌二醇水平增加到高于在正常絕經(jīng)后女性中所測(cè)定的值。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得該癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-30，170-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性甾體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且不會(huì)使雌二醇循環(huán)水平增加到高于在正常絕經(jīng)后女性中所測(cè)定的值，以便避免乳房和子宮癌的危險(xiǎn)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得該癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-30，170-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性留體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且進(jìn)一步包括作為組合治療的一部分給予治療有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，以便避免通常在絕經(jīng)后女性中出現(xiàn)的乳房和子宮癌的危險(xiǎn)，和防止骨骼損失、油脂積聚和II型糖尿病。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療陰道固有層或鞘肌層的癥狀的方法，該方法包括給予陰道3-13mg日劑量的DHEA。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3日，17二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，并且進(jìn)一步包含選自下列的可藥用賦形劑、稀釋劑或載體C12-C18飽和脂肪酸甘油三酯與可變部分相應(yīng)偏甘油酯的(硬脂(hardfat)，Wit印sol)，黃油，油酸、棕櫚酸和硬脂酸的混合甘油三酸酯(可可脂)，部分氫化的棉子油(Cotomar)，氫化脂肪醇和酯(DehydagBaseI,BaseII或BaseIII，還可以包含C12-C16飽和脂肪酸的甘油酯)，源于棕櫚、棕仁、和椰油油劑的甘油三酯與自乳化單硬脂酸甘油酯和聚烴氧基硬脂酸甘油酯(FattibasehHexarideBase95，椰油和棕櫚油的高熔點(diǎn)餾分(Hydrokote)，重排氫化植物油(S-70-XX95和S-070-XXA)，源于天然植物油的單_、二_、三酸甘油酯的低溫共熔混合物(Suppocire)Jegester甘油三酯，Tween61，來源于椰子油的甘油三酯(Wecobee)，可可脂，半合成的甘油酯(Japocire，Ovucire)，飽和脂肪酸的甘油三_、二-和一酯的混合物(MassaEstarinum)，和上述的組合(參見Allen等人2008)。本發(fā)明還包括包含液體的任何賦形劑，其中液體能溶解DHEA及其它前體物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了陰道栓劑，相對(duì)于栓劑的總重量，其包含0.25-2.00%重量的DHEA，更特別是0.5%重量DHEA，并且進(jìn)一步包含親脂性的賦形劑。特別合適的賦形劑是wit印solH-15。通過提供所需要的雄激素效果(沒有雌激素的全身性效果)，可以避免雌激素的全身性副作用例如增加乳房和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)，這種危險(xiǎn)存在于現(xiàn)行的、基于雌激素的局部療法和全身性雌激素替代療法(Labrie，Cusan等人，Menopause,inpress)。除了給予前體物的其它形式之外，本發(fā)明還提供了用優(yōu)選的賦形劑和優(yōu)選的前體物濃度配制的陰道栓劑和陰道乳膏劑。優(yōu)選陰道給藥，這是因?yàn)榫植孔饔每梢詫?duì)目標(biāo)陰道層提供所需要的雄激素效果，而且劑量比其它方式給藥時(shí)的劑量低得多。對(duì)于給藥方法之間的已知的變化情況，通過改變上述劑量和濃度，還可以使用其它給藥方式。臨床醫(yī)師應(yīng)該按照各別患者的響應(yīng)來恰當(dāng)?shù)馗淖儎┝?。在?yōu)選實(shí)施方案中，性留體前體物是DHEA。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1顯示了DHEA和5-二醇的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=9或10)。圖2顯示了Testo和DHT的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天的血清水平(n=8)。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=8至9)。在安慰劑組中，排除一個(gè)患者的Testo水平，這是因?yàn)闊o法解釋的Testo的高水平(在任何其它留體中沒有反映)。圖3顯示了Ei和E2的血清水平，該血清水平是在40-75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=9或10)。圖4顯示了EfS和DHEA-S的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=9或10)。圖5顯示了4-二酮和ADT-G的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經(jīng)后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=9或10)。圖6顯示了3a-二醇-3G和3a-二醇-17G的血清水平，該血清水平是在40-75歲絕經(jīng)后女性中每天給予一次包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天的血清水平。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=9或10)。圖7顯示了DHEA、5_二醇、DHEA_S、4_二酮、Testo和DHT的平均24小時(shí)血清濃度(AUCV^m/24)，該濃度是在每天給予一次包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天測(cè)定的。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=8至10)。在安慰劑組中，排除一個(gè)患者的Testo水平(該組的n=8)。將在30-35歲絕經(jīng)前女性中測(cè)定的血清甾體濃度加入作為參比。數(shù)據(jù)用平均值來表示(n=47)，同時(shí)表示了5%和95%(虛線)。*，p<0.05，**，p<0.01，實(shí)驗(yàn)(第7天)對(duì)安慰劑(第7天)。圖8顯示了ADT_G、3a-二醇-3G、3a-二醇-17G、E”E2和E「S的平均24小時(shí)血清濃度(AUCV&m/24)，該濃度是在每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第1天或第7天測(cè)定的。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(n=9或10)。將在30-35歲絕經(jīng)前女性中測(cè)定的血清留體濃度加入作為參比。數(shù)據(jù)用平均值來表示(ri=47)，同時(shí)表示了5%和95%(虛線)。*，p<0.05，**，p<0.01，實(shí)驗(yàn)(第7天)對(duì)安慰劑(第7天)。圖9顯示了雄激素代謝物ADT_G、3a-二醇-17G的總和的血清水平變化，是在陰道內(nèi)給予增加劑量的DHEA之后的陰道萎縮的絕經(jīng)后女性中測(cè)定的。數(shù)據(jù)用相同留體代謝物的血清水平(在年輕的成年(30-35歲)循環(huán)的絕經(jīng)前女性中觀測(cè))的百分比來表示。如下獲得轉(zhuǎn)化水平接受0.5%、1.0%和1.8%DHEA劑量的女性中的ADT_G、3a-二醇-3G和3a-二醇-17G的血清水平總和，除以在絕經(jīng)前女性中所測(cè)定的值(數(shù)據(jù)源于Labrie等人，2006)。還表示了作為對(duì)比相對(duì)于正常絕經(jīng)前女性的血清DHEA變化，以便分別表示轉(zhuǎn)化效率(00)...............；和_雄激素代謝物和DHEA的基礎(chǔ)水平。圖10顯示了成熟指數(shù)(A)和陰道pH值(B)，是在每天給予40-75歲絕經(jīng)后女性包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后第1天和第7天測(cè)定的。數(shù)據(jù)用平均值士SEM表示(n=9或10)。*，p<0.05，#，p<0.01，第7天的數(shù)據(jù)對(duì)第1天的數(shù)據(jù)。圖11顯示了給絕經(jīng)后女性單一口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮(DHEA)(A)和雄-5-烯-30，170-二醇(5-二醇)(B)的時(shí)間過程。圖12顯示了給絕經(jīng)后女性單一口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄烯二酮(4-二酮)(A)和睪酮(B)的時(shí)間過程。圖13顯示了給絕經(jīng)后女性單一口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雌酮(仏)(A)和170-雌二醇(E2)(B)的時(shí)間過程。圖14顯示了給絕經(jīng)后女性單一口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEA-S)(A)和雌酮硫酸鹽(ErS)(B)的時(shí)間過程。圖15顯示了給絕經(jīng)后女性每天口服給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄酮葡糖苷酸(ADT-G)(A)和雄留酮(androstoneMa，170_二醇_葡糖苷酸(3a-二醇-G)(B)的時(shí)間過程。圖16顯示了給絕經(jīng)后女性每天口服給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮(DHEA)(A)和雄-5-烯-30，170-二醇(5-二醇)(B)的時(shí)間過程。在給藥的第14天進(jìn)行測(cè)定。圖17顯示了給絕經(jīng)后女性每天口服給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄烯二酮(4-二酮)(A)和睪酮(B)的時(shí)間過程。在給藥的第14天進(jìn)行測(cè)定。圖18顯示了給絕經(jīng)后女性每天口服給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雌酮(ED(A)和雌二醇(E2)的時(shí)間過程。在給藥的第14天進(jìn)行測(cè)定。圖19顯示了給絕經(jīng)后女性每天口服給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEA-S)(A)和雌酮硫酸鹽(ErS)(B)的時(shí)間過程。在給藥的第14天進(jìn)行測(cè)定。圖20顯示了給絕經(jīng)后女性每天口服給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄酮葡糖苷酸(ADT-G)(A)和雄留烯_3a，170_二醇-G(3a-二醇_G)(B)的時(shí)間過程。在給藥的第14天進(jìn)行測(cè)定。圖21顯示了DHEA和它的代謝物(給藥的第14天)的AUCQ_24小時(shí)值與治療前基本值的比例。相應(yīng)的數(shù)值可以在表5中得到。圖22顯示了在絕經(jīng)后女性中每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道基底旁層細(xì)胞的百分比的效果。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖23顯示了在絕經(jīng)后女性中每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道表層細(xì)胞的百分比的效果。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖24顯示了在絕經(jīng)后女性中每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道pH值的效果。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖25顯示了每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道萎縮癥狀(女性本身斷定為最討厭的的癥狀)的嚴(yán)重程度的變化的效果。將值與第1天的值進(jìn)行比較，并用平均值士SEM來表示。圖26顯示了每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道分泌物的變化的效果(通過陰道檢查進(jìn)行評(píng)價(jià))。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖27顯示了每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道色澤的變化的效果(通過陰道檢查進(jìn)行評(píng)價(jià))。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖28顯示了每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道上皮完整性的變化的效果(通過陰道檢查進(jìn)行評(píng)價(jià))。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖29顯示了每天陰道內(nèi)施用0.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對(duì)陰道上皮厚度的變化的效果(通過陰道檢查進(jìn)行評(píng)價(jià))。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示。圖30顯示了DHEA、5-二醇、DHEA-S,EUE2和E1-S的平均24小時(shí)血清濃度(AUC0-24h/24)，是在每天給予一次包含0.5%DHEA的陰道卵型藥丸之后的第1和7天測(cè)定的。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(η=10)。將在30-35歲絕經(jīng)前女性(η=47)以及在55-65歲絕經(jīng)后女性(η=369)中測(cè)定的血清留體濃度加入作為參考數(shù)據(jù)，其用平均值和5%和95%(虛線)來表示。*，ρ<0·05，#，ρ<0.01，實(shí)驗(yàn)對(duì)基線。(數(shù)據(jù)來源于Labrie，Cusan等人2008)。圖31顯示了4-二酮、睪酮、DHT、ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的平均24小時(shí)血清濃度(AUCch24Iw/24)，是在每天給予一次包含0.5%DHEA的陰道卵型藥丸之后的第1和7天測(cè)定的。數(shù)據(jù)用平均值士SEM來表示(η=10)。將在30-35歲絕經(jīng)前女性(η=47)和在55-65歲絕經(jīng)后女性(η=369)中測(cè)定的血清留體濃度加入作為參考數(shù)據(jù)，其用平均值和5%和95%(虛線)來表示。*，ρ<0.05，實(shí)驗(yàn)對(duì)基線。(數(shù)據(jù)來源于Labrie，Cusan等人2008)。本發(fā)明的詳細(xì)說明下面列出的是用簡(jiǎn)易格式引用的、本文所討論文章的列表Allen，LoydVJr,WorthenDennisB，andMinkBill，inSuppositories，第3章，27-49頁(yè)，由PharmaceuticalPress,London,UK出版，2008。Archer，D.F.(2007).”Drospirenone-containinghormonetherapyforpostmenopausalwomen.Perspectiveoncurrentdata"JReprodMed52(2Suppl)159-64.Ayton,R.A.,G.M.Darling,^A(1996).“Acomparativestudyofsafetyandefficacyofcontinuouslowdoseoestradiolreleasedfromavaginalringcomparedwithconjugatedequineoestrogenvaginalcreaminthetreatmentofpostmenopausalurogenitalatrophy.“BrJObstetGynaecol103(4):351_8。Bachmann,G.,R.A.Lobo,等人(2008).“Efficacyoflow-doseestradiolvaginaltabletsinthetreatmentofatrophicvaginitis:arandomizedcontrolledtrial."ObstetGynecol111(1):67_76。Bachmann,G.A.，Μ.Notelovitz,等人(1992).“Long-termnon-hormonaltreatmentofvaginadryness.“JClinPractSex8。Baker，V.L.andR.B.Jaffe(1996).“Clinicalusesofantiestrogens.“ObstetGynecolSurv51:45_590Ε.E.Baulieu，G.Thomas，S.Legrain，N.Lahlou，M.Roger，B.Debuire,V.Faucounau,L.Girard，M.P.Hervy,F.Latour,M.C.Leaud，A.Mokrane,H.Pitti-Ferrandi,C.Trivalle,0.deLacharriere，S.Nouveau,B.Rakoto-Arison,J.C.Souberbielle，J.Raison，Y.LeBouc，A.Raynaud,X.GirerdandF.Forette，Dehydroepiandrosterone(DHEA)，DHEAsulfate，andaging-contributionoftheDHEAgeStudytoasociobiomedicalissue，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(2000)，pp.4279-4284。Baxendale,P.M.,M.J.Reedi^A(1981).“Inabilityofhumanendometriumormyometriumtoaromatizeandrostenedione.“JSteroidBiochem14(3):305_6oBelanger,B.Candas,A.Dupont,LCusan,P.Diamond，J.LGomezandF.Labrie,Changesinserumconcentrationsofconjugatedandunconjugatedsteroidsin40_to80-year-oldmen，J.Clin.Endocrinol.Metab.79(1994)，pp.1086-1090。Belanger,G.Pelletier,F.Labrie,0.BarbierandS.Chouinard，InactivationofandrogensbyUDP-glucuronosyltransferaseenzymesinhumans，TrendsEndocrinol.Metab.14(2003)，pp.473—479。Beral，V.(2003).”Breastcancerandhormone-replacementtherapyintheMillionWomenStudy.“Lancet362(9382):419_27。Beral，V.，D.Bul1，等人(2005).“Endometrialcancerandhormone-replacementtherapyintheMillionWomenStudy.“Lancet365(9470)1543-51οBerger，L.，Μ.E卜Alfy，等人(2005).〃Effectsofdehydroepiandrosterone,PremarinandAcolbifeneonhistomorpho1ogyandsexsteroidreceptorsintheratvagina."JSteroidBiochemMolBiol96(2):201-15。Bulun，S..Ε.,Z.Lin,等人(2005).〃Regulationofaromataseexpressioninestrogen-responsivebreastanduterinediseasefrombenchtotreatment.“PharmacolRev57(3):359_83。J.E.Buster，P.R.Casson,A.B.Straughn，D.Dale，E.S.Umstot，N.ChiamoriandG.E.Abraham，Postmenopausalsteroidreplacementwithmicronizeddehydroepiandro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Egn等人1993；Colditz,Hankinson等人1995；CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer1997；Hulley2002；Beral2003；Chlebowski,Hendrix等人2003；HolmbergandAnderson2004；Lyytinen,Pukkala等人2006；Corrao,Zambon等人2008；Holmberg,Iversen等人2008；Li,Plummer等人2008)、卵巢癌(Garg，Kerlikowske等人1998；Coughlin，Giustozzi等人2000；Lacey,Mink等人2002；Riman，Dickman等人2002；Rodriguez，Patel等人2002；Rossouw，Anderson等人2002；Lyytinen，Pukkala等人2006)以及子宮內(nèi)膜癌(單獨(dú)的雌激素)(Gambrel1，Massey等人1980；Persson,Adami等人1989；Voigt,Weissetal.1991Jick,Walker等人1993；Grady,Gebretsadik等人1995；Beral,Bull等人2005)的危險(xiǎn)。按照Women'sHealthInitiativeStudy(Rossouw,Anderson等人2002)的公開內(nèi)容具有最大的影響，由此對(duì)現(xiàn)有的絕經(jīng)癥狀治療的安全性產(chǎn)生了懷疑(Archer2007)。雖然開發(fā)了陰道內(nèi)制劑，可以避免全身性接觸雌激素，但長(zhǎng)時(shí)間的系列研究已經(jīng)一致地證明，所有陰道內(nèi)雌激素制劑可以導(dǎo)致比較高的血清雌激素水平(直接測(cè)定或通過其系統(tǒng)效果測(cè)定)(EnglundandJohanssonl978；Rigg,Hermann等人1978；Martin,Yen等人1979；Furuhjelm,Karlgren等人1980；Deutsch,Ossows等人1981；Mandel，Geola等A1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling^A1996；Dugal,Hesla等人2000；Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001；Notelovitz,Funk^A2002；Ponzone,Biglia^A2005；ffeisberg,Ayton^A2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann，Lobo等人2008)。證明血清雌激素水平顯著提高的這些數(shù)據(jù)明顯地表明，使用陰道內(nèi)雌激素制劑還潛在地與增加乳房和子宮癌的危險(xiǎn)有關(guān)(KvorningandJensen1986；Mattson，Culberg等人1989；Rosenberg,Magnusson等人2006；N.Α.M.S.2007)。事實(shí)上，關(guān)于陰道雌激素制劑對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激效應(yīng)，受到的關(guān)注已經(jīng)得到正式提高(N.Α.M.S.2007)。陰道內(nèi)給予雌激素之后，大部分先前測(cè)定的血清雌二醇(E2)水平使用了放射免疫測(cè)定技術(shù)，其缺乏特異性、準(zhǔn)確性、可靠性和敏感性(Rinaldi^echaud等人2001)。陰道內(nèi)給予兩種最通常使用的雌激素制劑之后，我們使用GLP(GoodLaboratoryPractice)-驗(yàn)證質(zhì)譜試驗(yàn)來測(cè)定血清雌激素(Labrie，Cusan等人2008)。這種研究可以確切地表明，E2丸劑(25ygE2/天)和結(jié)合雌激素乳膏劑(Ig(含有0.625mg結(jié)合雌激素)/天)(經(jīng)過一周的每天治療之后)，在絕經(jīng)后女性中導(dǎo)致血清E2大約增加5倍。這種數(shù)據(jù)表明，在陰道中局部施加雌激素的效果未必會(huì)被限制在陰道中，而是具有先前所預(yù)期的系統(tǒng)作用(EnglundandJohansson1978；Rigg，Hermann等人1978；Martin，Yen等人1979；Furuhjelm，Karlgren等)κ1980；Deutsch,Ossowski等)κ1981；Mande1,Geola^A1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling^A1996；Dugal,Hesla^A2000；Rioux,Devlin等)κ2000；Manonai,Theppisai等)κ2001；Notelovitz,Funk等)κ2002；Ponzone,Biglia等人2005；ffeisberg,Ayton等人2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann,Lobo等人2008)。除了上述指出的對(duì)全身和局部給予雌激素的安全性關(guān)注之外，最近的數(shù)據(jù)還明顯地表明，女性不只是在絕經(jīng)期時(shí)缺乏雌激素，而且雌激素還從30歲開始逐漸地被在特定的周圍靶組織中產(chǎn)生的雄激素所剝奪，通過脫氫表雄酮(DHEA)胞內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化為雄激素和/或雌激素(Labrie,Belanger等人1988；Labrie1991；Labrie,Luu-The等人2003；Labrie,Luu-The等人2005)。事實(shí)上，在30歲時(shí)可以看到，血清DHEA和DHEA-硫酸鹽從峰值逐漸地降低(Orentreich，Brind等人1984；Labrie,Belanger等人1997；Labrie,Luu-The等人2003)，在絕經(jīng)期時(shí)，降低到60%(Labrie,Belanger等人2006)。關(guān)于雄激素在女性中的作用，重要的是有關(guān)女性分泌的雄激素為在男性中所觀察到的雄激素的50%的敘述(Labrie,Belanger等人1997；Labrie,Luu-The等人2005)。由于血清DHEA是主要的雄激素源，其在女性中起到一系列生理作用(Labrie，Luu-The等人2003；Labrie2007)，所以，在絕經(jīng)期時(shí)出現(xiàn)循環(huán)DHEA降低60%會(huì)導(dǎo)致總雄激素水平同樣降低60%(Labrie,Belanger等人2006)，結(jié)果在骨骼、肌肉、皮膚、乳腺陰道、腦中以及在葡萄糖、胰島素和脂類代謝上出現(xiàn)低男化性能的潛在征和癥狀(Labrie，Luu-The等人2003；Labrie2007)。在雄激素靶組織之中，最近的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，在大鼠中給予DHEA之后，陰道對(duì)雄激素敏感，不但對(duì)陰道的表觀上皮層具有有利效果，而且對(duì)固有層中和鞘肌上的膠原纖維具有有利的效果(Berger，El-Alfy等人2005)?；谖覀兊呐R床前(Sourla，F(xiàn)lamand等人1998；Berger，El-Alfy等人2005)和臨床(Labrie，Diamond等人1997；Labrie，Cusan等人2008)研究的數(shù)據(jù)，表明了經(jīng)過皮膚或局部給予DHEA對(duì)陰道的有利效果，所提供的臨床試驗(yàn)是預(yù)期的、隨機(jī)化的和安慰劑_對(duì)照的研究，該研究每天陰道內(nèi)三個(gè)劑量的DHEA(給予12周)，以對(duì)于表層和基底旁層細(xì)胞、陰道PH值和陰道萎縮的最討厭癥狀的變化的效果作為主要目的。該數(shù)據(jù)明顯地表明，在矯正陰道萎縮的所有體征和癥狀方面，局部給予DHEA是非常有效和快速的，在不會(huì)導(dǎo)致血清雌激素或雄激素顯著變化的DHEA劑量下，在2周時(shí)，達(dá)到接近最大的效果，同時(shí)所有其它甾體無變化，或較好地在正常絕經(jīng)后女性中所發(fā)現(xiàn)的范圍之內(nèi)。當(dāng)在陰道中局部給予DHEA時(shí)，在陰道中達(dá)到局部產(chǎn)生的雌激素和雄激素的有利效果，同時(shí)不會(huì)將雌二醇或睪酮顯著地釋放到血液里(Labrie，Cusan等人J.Ster.Biochem.Mol.Biol.Inpress)。在通過胞內(nèi)分泌過程由DHEA形成雄激素和/或雌激素的過程中，任何組織是不可預(yù)測(cè)的，這是因?yàn)轫憫?yīng)依賴于特定存在于每個(gè)組織的每個(gè)細(xì)胞中的酶催機(jī)制的活性。由此，由DHEA在一個(gè)組織中產(chǎn)生的雄激素和雌激素不可能預(yù)知在另一個(gè)組織中可以產(chǎn)生類似雄激素和雌激素的程度。臨床試驗(yàn)ERC_210(實(shí)施例3)的結(jié)果第一次明顯地表明，在絕經(jīng)后女性中矯正陰道萎縮的所有癥狀和體征方面，局部給予DHEA(作為激素前體物代替治療(HPRT))是高效和快速的。最重要的是，這種效果在0.5%DHEA的劑量時(shí)達(dá)到，而且不會(huì)提高活性雌激素或雄激素的血清水平，血清DHEA和其任何代謝物沒有變化或變化最小(較好地保持在正常絕經(jīng)后女性中所測(cè)定值的范圍內(nèi))(Labrie，Cusan等人2008)。盡管75%的絕經(jīng)后女性患有陰道萎縮(WinesandWillsteed2001；N.Α.Μ.S.2007)，并由此在其一生的大部分時(shí)間期間影響她們的生活質(zhì)量，但只有20%尋求治療(PanditandOuslander1997)。害怕與雌激素血液水平提高有關(guān)的乳腺癌是主要原因。由于分泌到系統(tǒng)循環(huán)中的雌激素僅僅來源于卵巢，并且在絕經(jīng)期時(shí)結(jié)束，所以給予絕經(jīng)后女性雌激素不大會(huì)出現(xiàn)生理問題。在WHI的結(jié)果中，科學(xué)挑戰(zhàn)是探索替代性的激素療法類型和制劑，要求其提供雌激素的所有絕經(jīng)期優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)改善女性的生活質(zhì)量，使危險(xiǎn)最小化、益處最大化(Archer2007)。由于基于非雌激素的治療沒有顯現(xiàn)出有說服力的效果(Nelson,Vesco等人2006；Suckling,Lethaby等人2006)，女性和她們的醫(yī)生仍然沒有陰道萎縮的安全治療方法。各種形式的雌激素可有效治療外陰陰道的萎縮(PanditandOuslander1997；Utian，Shoupe等人2001)。事實(shí)上，陰道E2片劑已經(jīng)顯現(xiàn)了與E2環(huán)(Weisberg，Ayton等人2005)以及結(jié)合雌激素乳膏劑(Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001)相似的效果。這種新HPRT與下述情況矛循，在用陰道內(nèi)E2或結(jié)合雌激素治療之后，通過質(zhì)譜測(cè)定的血清E2增加5倍(Labrie，Cusan等人2008)。關(guān)于血清雌激素變化的這些最近數(shù)據(jù)證實(shí)了長(zhǎng)系列的研究表明所有陰道內(nèi)雌激素制劑可導(dǎo)致血清雌激素濃度提高(直接通過放射免疫分析測(cè)定或通過其系統(tǒng)效果測(cè)定)(EnglundandJohansson1978；Rigg,Hermann等人1978；Martin,Yen等人1979；Furuhjelm,Karlgren等人1980；Deutsch,Ossowski等人1981；Mandel,Geola^A1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996；Dugal，Hesla等人2000；Rioux，Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001；Notelovitz,Funk等人2002；Ponzone,Biglia等人2005；Weisberg,Ayton等人2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann，Lobo等人2008)。關(guān)于陰道雌激素的最常見的不利事件報(bào)道是陰道出血和乳房疼痛，兩者都是血清雌激素提高的副作用(Suckling，Lethaby等人2006)。對(duì)于E2環(huán)、結(jié)合雌激素乳膏劑以及E2片劑，也已經(jīng)報(bào)道了這些副作用(Ayton，Darlingetal.1996；Weisberg，Ayton等人2005)。如上所述，還存在關(guān)于陰道雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激效應(yīng)的關(guān)注(N.Α.M.S.2007)。在9%采用陰道片劑24周的女性中報(bào)道出現(xiàn)了子宮出血、乳房疼痛和會(huì)陰疼痛，同時(shí)在陰道結(jié)合雌激素乳膏劑組中，有34%具有相同的癥狀(Rioux，Deviin等人2000)。(Suckling,Lethaby等人2006)報(bào)道，在不同的陰道雌激素制劑之間沒有差別。眾所周知，在絕經(jīng)后女性中，萎縮性陰道炎可以通過治療乳腺癌的芳香酶抑制劑的使用而被惡化或誘導(dǎo)。事實(shí)上，這些藥物通過降低E2在所有組織中的生物合成(由此提高絕經(jīng)期癥狀的頻率和嚴(yán)重程度)，可以對(duì)乳腺癌發(fā)揮它們的益處(Fallowfield，Cella等人2004；Morales,Neven等人2004)。在最近的研究中，使芳香酶抑制劑治療的七個(gè)乳腺癌患者接受Vagifem(25μg的日劑量，接受2周，而后每周兩次)，在2周時(shí)，血清E2從3pmol/1的中間值升高至72pmol/l(范圍3至232)(Kendall,Dowsett等人2006)。雖然在7-10周測(cè)定的值是137和219pmol/l，但血清E2水平通常而后降低到40pmol/l的值，或更小。接受普雷馬林乳膏劑的患者在2周時(shí)具有83pmol/l的血清E2水平。應(yīng)該提及的是，在患者就診時(shí)進(jìn)行E2測(cè)定的血液取樣，該時(shí)間不大可能與給予Vagifem之后的最高E2水平對(duì)應(yīng)。由此，更可能的是，(KendalLDowsett等人2006)中報(bào)道的值低估了(甚至到了未知的程度)陰道內(nèi)給予Vagifem丸劑或普雷馬林乳膏劑之后的血清E2的真實(shí)升高程度。作者推斷，與芳香酶抑制劑一起使用Vagifem是不恰當(dāng)?shù)?。在用芳香酶抑制劑治療的乳腺癌女性中獲得的這些發(fā)現(xiàn)，提出了在絕經(jīng)后女性中關(guān)于使用任何陰道以及任何口服或透皮雌激素制劑的嚴(yán)重問題。用各種陰道雌激素制劑治療之后，造成血清E2的比較高的上升，從而導(dǎo)致乳腺癌危險(xiǎn)增加，這是一個(gè)已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)的問題(Rosenberg，Magnusson等人2006)。盡管出現(xiàn)了少量狀況并進(jìn)行了少量隨訪(在1472個(gè)女性之中隨訪了4.7%的亞組)的研究，在使用陰道雌激素的女性亞組中的健康存活率沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上顯著的差別(Dew，Wren等人2003)，但當(dāng)芳香酶抑制劑的治療目標(biāo)精確地是達(dá)到E2生物合成的最大抑制時(shí)，在乳腺癌治療期間升高血清E2水平似乎是不適當(dāng)?shù)幕虿豢山邮艿?。在?duì)于Vagifem的早期研究中，當(dāng)以25μg劑量給予E2片劑時(shí)，導(dǎo)致80pmol/l的血清EjK平，在14小時(shí)和以后，該值低于50pmol/l(KvorningandJensen1986)。在對(duì)于Vagifem的更近的研究中，對(duì)于25μg劑量，測(cè)定的最大和平均24小時(shí)血清E2濃度分別是180士99pmol/l和84pmol/l，而對(duì)于10μg劑量，測(cè)定該值分別為81士62pmol/l和40pmol/KNotelovitz,Fimk等人2002)。其它陰道雌激素片劑和乳膏劑已導(dǎo)致甚致更高的血清雌激素水平(Schiff，Tulchinsky等人1977；Rioux,Devlin等人2000)。對(duì)于10μg和25μgE2陰道片劑，血清E2從大約35pmol/l的基本值分別增至大約90和160pmol/l的最大值(NilssonandHeimer1992)。對(duì)于用Vagifem，已經(jīng)報(bào)道血清氏在第1天具有51士34pg/ml的Cmax，該值實(shí)際上在第14天(47士21pg/ml)和84天(49±27pg/ml^c^it(Vagifem,PhysicianPackageInsert1999)。在另一個(gè)研究中，用25μgVagifem治療52周之后，報(bào)道的E2的血清水平保持無變化(從10.3士21.5pg/ml至9.9pg/ml)(Bachmann,Lobo等人2008)。這種數(shù)據(jù)可以通過最可能在應(yīng)用Vagifem之后3或4天進(jìn)行的血液取樣的事實(shí)來解釋。同樣重要的是，在該研究中，治療前血清E2水平提高最可能與所使用的基于免疫的試驗(yàn)缺乏特異性有關(guān)，這是由于在絕經(jīng)后女性中通過質(zhì)譜測(cè)定的正常E2血清水平低兩至三倍(Labrie，B6langer等人2006)。在一個(gè)早期研究中，口服和陰道給予1.25mg普雷馬林，在給藥之后的24小時(shí)期間，可導(dǎo)致E2和雌酮的血清水平分別達(dá)到至少100pg/ml和1000pg/ml，該水平稍微高于陰道給藥之后的水平。在大部分受試者中，血清促性腺激素水平降低(EnglimdandJohansson1978)。(Rigg，Hermann等人1978)報(bào)道了類似的數(shù)據(jù)。在最近的研究中，每天口服或陰道內(nèi)給予0.625mg普雷馬林3個(gè)月之后，血清E2水平分別增至83.1和58.6pg/ml(Long,Liu等人2006)，由此說明，在陰道內(nèi)和口服雌激素給藥之后出現(xiàn)非常重要的系統(tǒng)接觸，這是由于與口服組合的雌激素相比，陰道內(nèi)給藥之后血清氏只低了36%。在對(duì)普雷馬林陰道乳膏劑的12周研究中，每天給予2g劑量，一周三次，孕激素試驗(yàn)之后，21%的女性有出血現(xiàn)象(Nachtigall1995)。此外，在這些女性中，12%顯現(xiàn)了子宮內(nèi)膜厚度增加(利用回波描記術(shù))。已經(jīng)報(bào)道，血清E^E2或E1S水平?jīng)]有增加(借助于陰道環(huán))(Nachtigall1995；Gupta,Ozel等人2008)，盡管在60歲以上的女性中觀察到E1S和E2顯著提高(Naessen,Rodriguez-Macias等人2001)。在最近研究的ESTring組中，在第24周，血清E2從16士22pmol/l升高至49士64pmol/l(Weisberg，Ayton等人2005)。另一方面，在Vagifem組中，血清E2從15士33pmol/l升高至36士51pmol/l。盡管如此，這些作者報(bào)道說，血清E2保持在正常絕經(jīng)后女性中所測(cè)定值的范圍之內(nèi)，或接近該值。在用ESTring或Vagifem治療48周時(shí)，30-32%的女性出現(xiàn)尿頻癥狀，36-39%女性出現(xiàn)尿急，18-33%出現(xiàn)性交疼痛現(xiàn)象(ffeisberg,Ayton等人2005)。三個(gè)研究證明，在90天周期期間，除血清雌激素猝發(fā)之外，E2陰道環(huán)可以是低血清E2,達(dá)到在正常循環(huán)女性中所看到的較低區(qū)域，或在嵌入環(huán)之后的第一個(gè)0.5-8小時(shí)期間，達(dá)到100至200pmoles/L(Holmgren，Lindskog等人1989；Schmidt,Andersson等人1994)(BakerandJaffe1996)。每天通過陰道內(nèi)途徑遞送7.5μgE2具有系統(tǒng)性效果，這可以通過整個(gè)臀部和腰脊椎的骨骼礦物質(zhì)密度顯著升高的觀察結(jié)果得到證明(用這種氏的陰道內(nèi)劑量治療2年之后)(Salminen，Saaf等人2007)。如上所述，還存在關(guān)于陰道雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激效應(yīng)的關(guān)注(N.Α.M.S.2007)。用25μg陰道內(nèi)E2(Vagifem)治療32個(gè)女性12周之后，一個(gè)患者出現(xiàn)簡(jiǎn)單的增生，但不是異型性增生(Bachmarm，Lobo等人2008)。在涉及80個(gè)女性的24周研究中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)子宮內(nèi)膜增生的病例(Rioux，Devlin等人2000)，在另一個(gè)31個(gè)女性的52周研究中，兩個(gè)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生(MettlerandOlsen1991)。在對(duì)于普雷馬林陰道乳膏劑(2g的劑量，一周三次)的12周研究中，孕激素試驗(yàn)之后，21%的女性感受到出血現(xiàn)象(Nachtigall1995)。這些女性中，12%顯現(xiàn)了子宮內(nèi)膜厚度增加(利用回波描記術(shù))。使用0.3mg劑量的結(jié)合雌激素(陰道內(nèi)給予，一周三次)可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，但很罕見，因?yàn)樵?0個(gè)病例中，只有一個(gè)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生(Nachtigall1995)。持續(xù)釋放雌二醇環(huán)(ESTring)可導(dǎo)致與0.625mg普雷馬林乳膏劑相似的子宮內(nèi)膜增生(Ayton，Darling等人1996)，但比1.25mg普雷馬林乳膏劑所造成的增生程度小(Nachtigall1995)。事實(shí)上，已經(jīng)證明，陰道環(huán)(ESTring)和結(jié)合雌激素乳膏劑(普雷馬林乳膏劑)兩者都可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生(Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996)。對(duì)于氏環(huán)，發(fā)現(xiàn)兩例中度子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜息肉增殖(Nachtigall1995)，而對(duì)于結(jié)合雌激素乳膏劑，在結(jié)合雌激素乳膏劑相對(duì)于E2片劑的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)兩例增生(一個(gè)是簡(jiǎn)單的增生一個(gè)是復(fù)雜的增生，沒有異型性增生)(RioUX，Devlin等人2000)。與雌三醇陰道片劑相似，E2陰道片劑與子宮內(nèi)膜增生有關(guān)(Dugal,Hesla等人2000；Manonai,Theppisai等人2001)，但程度小于結(jié)合雌激素乳膏劑(Manonai，Theppisai等人2001)。與口服或經(jīng)皮HRT或ERT相比，在局部陰道內(nèi)用藥之后，盡管血清雌激素水平升高程度較低，但乳腺癌的危險(xiǎn)仍然是一個(gè)問題，并且懷疑陰道內(nèi)雌激素的安全性(Suckling，Lethaby等人2006；N.Α.M.S.2007)。事實(shí)上，陰道內(nèi)給藥之后，與口服或經(jīng)皮給藥途徑相比，盡管血清雌激素升高程度較低，但顯著地高于正常絕經(jīng)后水平(對(duì)于所有的陰道內(nèi)雌激素制劑)(Ponzone,Biglia等人2005)。除了與給予雌激素有關(guān)的乳腺癌危險(xiǎn)升高之外，重要的是，還應(yīng)該記住，在沒有陰道萎縮的絕經(jīng)后女性(估計(jì)占絕經(jīng)后人群的25%)和其余患有陰道萎縮的絕經(jīng)后女性(占75%)之間的真實(shí)的激素差別(Winesandffillsteed2001；N.Α.M.S.2007)與系統(tǒng)循環(huán)中的雌激素分泌無關(guān)，這是因?yàn)樵诮^經(jīng)期時(shí)，所有女性的卵巢雌激素分泌都已經(jīng)停止。因此，在大部分絕經(jīng)后女性中，缺乏雌激素分泌不是出現(xiàn)陰道萎縮癥狀的有效解釋。然而，隨著絕經(jīng)期時(shí)卵巢功能的終止，性留體形成并沒有停止。在我們所了解的女性內(nèi)分泌生理學(xué)的最新進(jìn)展表明，絕經(jīng)期之后，腎上腺分泌的DHEA是僅僅在靶組織中產(chǎn)生的性留體的唯一渠道(Labriel991)。與卵巢來源的雌激素(在一般循環(huán)中分泌，此處可以測(cè)定)相反，DHEA是在周圍組織中按照各個(gè)組織中睪丸類固醇合成酶的表達(dá)水平、以各種速率轉(zhuǎn)化的非活性前體物。胞內(nèi)分泌過程使活性性留體在組織內(nèi)部局部形成，同時(shí)在循環(huán)中不顯著地釋放活性留體(Labrie，Dupont等人1985；Labrie，B6langer等人1988；Labrie1991；Labrie,Luu-The等人2005)。然而，DHEA的分泌隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，在絕經(jīng)期時(shí)，觀察到降低60%(Labrie,Luu-The等人2003；Labrie,Belanger等人2005；Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2006；Labrie,Luu-The等人2006；Labrie2007)。在有癥狀和無癥狀的絕經(jīng)后女性之間的唯一差別是通過腎上腺分泌的DHEA數(shù)量或陰道組織對(duì)DHEA的敏感性。不同女性的敏感性差別很可能與針對(duì)各個(gè)組織中各個(gè)細(xì)胞類型具有特異性的酶催組織的活性水平相關(guān)，達(dá)到的相關(guān)程度不詳(Labrie1991;Labrie，B6langer等人2005)。由于有這種認(rèn)識(shí)，DHEA、而不是雌激素是絕經(jīng)后女性的生理激素代替治療。正如在我們先前研究(Labrie1991；Labrie，Luu-The等人2003;Labrie，Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2007)中所表明的那樣，補(bǔ)充生理數(shù)量的外源DHEA可以使雄激素和/或雌激素的生物合成僅僅存在于合適的靶組織中，靶組織包含所需的胞內(nèi)分泌的睪丸類固醇合成酶(Labrie，Luu-The等人2005)。在周圍靶組織中，由DHEA局部合成的活性雄激素和雌激素在形成它們的相同細(xì)胞中發(fā)揮它們的作用。最重要的是，活性性甾體極少滲透到循環(huán)中，由此解釋了在循環(huán)雌激素或雄激素沒有顯著變化的陰道中所觀察到的明顯有利效果(Labrie，Cusan等人2008)。在靶組織中，雌激素和雄激素的這種局部生物合成、發(fā)揮作用和失活，可以消除其它組織與過量性甾體的接觸，由此消除了由于雌激素接觸增加而產(chǎn)生提高的不合需要副作用的危險(xiǎn)，包括乳房、卵巢和子宮癌(Gambrell，Massey等人1980；Persson,Adami等人1989；Steinberg，Thacker等人1991；Voigt,Weiss等人1991；Sillero-Arenas,Delgado-Rodriguez等人1992；Colditz,Egn等人1993；Jick,Walker等人1993；Colditz,Hankinson等人1995；Grady,Gebretsadik等人1995；CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer1997；Garg,Kerlikowske等人1998；Coughlin,Giustozzi等人2000；Hulley2002；Lacey，Mink等人2002；Riman,Dickman等人2002；Rodriguez,Patel等人2002；Rossouw,Anderson等人2002；Beral2003；Chlebowski,Hendrix等)κ2003；HolmbergandAnderson2004；Beral,Bull等)κ2005；Lyytinen,Pukkala等人2006；Corrao,Zambon等人2008；Holmberg,Iversen等人2008；Li,Plummer等人2008)?，F(xiàn)在公認(rèn)pH值變化是有效的參數(shù)，其反映了陰道萎縮治療的有利效果。用25PgE2進(jìn)行陰道內(nèi)治療12周之后，與安慰劑組的21%相比，pH值小于5.O的患者百分比是51%(Bachmann,Lobo等人2008)。然而，在基線時(shí)，兩個(gè)相應(yīng)組的11.2%和13%的女性具有低于5.0的pH值。在臨床試驗(yàn)ERC-210(實(shí)施例3)中，在治療開始的時(shí)候，沒有患者具有低于5.O的pH值，在12周時(shí)，在0%、0.25%,0.5%禾口1.0%DHEA組中，分別有12%,36%,46%和48%的患者具有低于5.O的pH值。在臨床試驗(yàn)ERC_210(實(shí)施例3)中，DHEA對(duì)陰道上皮細(xì)胞的成熟的效果特別快速用0.5%DHEA卵型藥丸，在2周時(shí)，已經(jīng)觀察到對(duì)基底旁層細(xì)胞的最大效果的79%，而在相同的時(shí)間間隔，觀察到對(duì)表層細(xì)胞所產(chǎn)生的最大刺激效果的48%。另一方面，在4周時(shí)，達(dá)到了0.5%DHEA對(duì)表層細(xì)胞百分比的最大效果的85%。類似地，在2周時(shí)，觀察到了0.5%DHEA對(duì)最討厭癥狀的最大效果的63%，在4周時(shí)達(dá)到87%。此外，與安慰劑組的48.8%相比，在12周時(shí)，在0.5%DHEA組中，僅僅報(bào)道17.8%的女性的最討厭癥狀沒有變化。DHEA對(duì)基底旁層細(xì)胞的快速效果是因?yàn)槭褂萌齻€(gè)DHEA劑量治療一個(gè)月時(shí)，基底旁層細(xì)胞的％減少到20%以內(nèi)。對(duì)表層細(xì)胞的％的效果也非?？焖?，使用高(1%)DHEA劑量2周時(shí)，看到100%的效果。在對(duì)陰道雌激素乳膏劑或片劑的研究中，在2周時(shí)，觀察到12周時(shí)所測(cè)定效果的大約50%(Rioux,Devlin等人2000)。這種數(shù)據(jù)表明，DHEA效果的快速性不次于、并且可能優(yōu)于陰道E2和結(jié)合雌激素制劑的效果。在口服雌激素的效果研究中，在71個(gè)絕經(jīng)后女性中，每天給予0.3mg口服合成的結(jié)合雌激素，可以將基底旁層細(xì)胞從23%降低至2.3%，同時(shí)表層細(xì)胞從2.提高至15.9%(Marx,Schade等人2004)。在比較0.3mg與0.625mg劑量的結(jié)合馬雌激素的研究中(Utian，Shoupe等人2001)，證明0.625mg劑量對(duì)表層細(xì)胞的％具有更大的效果。在最近的研究中，在雌激素治療組中，陰道成熟值(VMV)從27.45(在基線處)提高至56.85(ρ<0.0001)(Simon，Reape等人2007)。在雌激素治療組中，表層細(xì)胞的百分比增加17.15(相對(duì)于基線)，同時(shí)，基底旁層細(xì)胞的百分比減少41.66%。在相同的研究中，在雌激素組中，陰道PH值從基線處的6.74降低至5.05(降低1.69或24%)。與安慰劑組中的最討厭癥狀的嚴(yán)重程度從2.59降低至1.84(-0.75)相比，在雌激素組中，從2.58降低至1.04(-1.54)。用雌激素所觀察到的這種數(shù)據(jù)與下列可比在臨床試驗(yàn)ERC-210(實(shí)施例3)中，觀察到在0.5%DHEA組中，在12周時(shí)，最討厭癥狀的嚴(yán)重程度降低1.56，在安慰劑組降低0.67。在12周時(shí)，11%的ESTring受試者和24%的Vagifem受試者保持萎縮性的上皮細(xì)胞。在48周時(shí)，相應(yīng)的值是8%和14%(Weisberg，Ayton等人2005)。用Vagifem或ESTring治療48周，在33%的女性中還存在陰道干燥(Weisberg，Ayton等人2005)。另一方面，用ESTring和Vagifem治療之后，分別有15%和20%的女性仍然存在外陰搔癢，同時(shí)，用ESTring和Vagifem治療之后，分別還有33%和28%的女性出現(xiàn)性交疼痛現(xiàn)象。孕激素試驗(yàn)之后，在Vagifem組中有7%出血現(xiàn)象，而在ESTring組中有0%。每天給予0.625mg普雷馬林(口服或陰道內(nèi)(乳膏劑))，3個(gè)月之后，觀察到性交疼痛分別改善了70.6%和75%(Long，Liu等人2006)。在該研究中可以推斷，Ig的0.625mg普雷馬林是治療性功能障礙的最小劑量。在接受25PgE2(陰道內(nèi))的女性中，治療12個(gè)月之后，性交疼痛占病例的12.4%(Simunic,Banovic等人2003)。根據(jù)患者判斷的局部E2片劑的治療成功率是84.5%，根據(jù)醫(yī)生判斷的是86.(Simunic,Banovic等人2003)。Bachman等人，1992(Bachmann，Notelovitz等人1992)已經(jīng)報(bào)道，口服雌激素替代治療的40-50%女性具有陰道干燥現(xiàn)象。如先前所報(bào)道，用DHEA治療12個(gè)月之后(Labrie，Diamond等人1997)，臨床試驗(yàn)ERC-210(實(shí)施例3)證明，陰道內(nèi)給予激素前體物DHEA3個(gè)月之后，對(duì)子宮內(nèi)膜組織無效，如在治療12周前后所獲得的子宮內(nèi)膜活檢的組織病理試驗(yàn)所示。這些發(fā)現(xiàn)與人類子宮內(nèi)膜中缺乏芳香酶活性的狀況一致(Baxendale，Reed等人1981；Bulun,Lin等人2005)。通過充分了解臨床觀察，也強(qiáng)烈地支持這些發(fā)現(xiàn)盡管整個(gè)一生連續(xù)分泌DHEA，但子宮內(nèi)膜萎縮是絕經(jīng)期后的特征(Labrie，Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2006)。在人類子宮內(nèi)膜中，缺乏將DHEA轉(zhuǎn)化為雌激素所必需的睪丸類固醇合成酶與子宮內(nèi)膜的生理作用一致，當(dāng)它的功能基本上由卵巢和胎盤源的激素控制時(shí)，其僅僅在生殖年齡期間是活性的。絕經(jīng)期之后，子宮內(nèi)膜沒有生理作用，在卵巢的雌激素分泌終止之后，其可以調(diào)整雌激素的任何持續(xù)作用。相應(yīng)地，由DHEA合成雌激素所需要的酶不在子宮內(nèi)膜(該組織充分地取決于卵巢源的雌激素)中表達(dá)。已經(jīng)知道，長(zhǎng)時(shí)間單獨(dú)給予雌激素可以刺激子宮內(nèi)膜增生(Smith，Prentice等人1975)，而與雌激素組合給予孕酮可以抑制雌激素的刺激效應(yīng)(FeeleyandWells2001)。因?yàn)樾奂に厥荏w在人類子宮內(nèi)膜和基質(zhì)中表達(dá)(Mertens，Heineman等人1996)，所以研究雄激素效果的臨床研究證明，相對(duì)高劑量的睪酮在絕經(jīng)后女性對(duì)子宮內(nèi)膜無效(睪酮十一烷酸鹽，40mg，每隔一天)(Zang，Sahlin等人2007)。在接受雌二醇戊酸酯(2mg/天)的女性中，治療3個(gè)月時(shí)，Ki標(biāo)志提高50%，而同時(shí)給予睪酮使增生降低至28%。Ki67標(biāo)志僅僅在接受雌激素的兩個(gè)組中提高，但通過在基質(zhì)中加入睪酮，可以將其降低。盡管對(duì)女性的子宮內(nèi)膜增生沒有刺激效應(yīng)，但睪酮似乎可以產(chǎn)生在子宮內(nèi)膜中產(chǎn)生一些抗雌激素效果。盡管FDA指南鼓勵(lì)投資者開發(fā)雌激素和孕酮的最低劑量和接觸量，但我們必須認(rèn)識(shí)到，盡管雌激素在矯正陰道萎縮癥狀和血管收縮癥狀方面是有效的，但全身性雌激素不是可使25%絕經(jīng)后女性避免中度到嚴(yán)重的陰道萎縮癥狀的生理性激素。這些女性在她們所有絕經(jīng)后歲月中仍然保持相對(duì)的無癥狀。在絕經(jīng)后女性(有癥狀的和無癥狀的)中，性甾體的唯一來源是由于腎上腺DHEA的局部雌激素和雄激素生物合成(通過胞內(nèi)分泌學(xué)機(jī)理)。用DHEA替代是唯一可為患有絕經(jīng)后癥狀的女性提供對(duì)她們的癥狀負(fù)責(zé)的不足數(shù)量的DHEA的生理學(xué)方法。利用稱為激素前體物代替治療(HPRT)的方法，陰道萎縮和血管收縮癥狀將得到矯正，不會(huì)比由于接觸較高DHEA和通過胞內(nèi)分泌過程所產(chǎn)生的性留體而沒有陰道萎縮癥狀的同樣絕經(jīng)后女性的危險(xiǎn)更大。優(yōu)選，按照本發(fā)明給予的性留體前體物以下列劑量范圍給予(1)當(dāng)陰道內(nèi)給予時(shí)，在每天0.5至IOOmg之間(優(yōu)選每天3至50mg，最優(yōu)選在每天3和13mg之間)；⑵當(dāng)在皮膚上給藥時(shí)，劑量范圍在每天15至200mg之間(優(yōu)選每天30mg至IOOmg)；(3)當(dāng)口服給予時(shí)，劑量范圍在每天10至200mg之間(優(yōu)選每天25mg至IOOmg)，例如每天75mg；或(4)當(dāng)腸胃外給藥時(shí)(即肌內(nèi)或皮下)，劑量范圍在每天1.0至25mg之間(優(yōu)選每天3.25至20mg)。在用于陰道給予的藥物組合物中，相對(duì)于組合物的總重量，優(yōu)選，DHEA或其它前體物的濃度在0.1和10%重量之間，更優(yōu)選在0.2和3.0%之間，尤其在0.25和2.0%之間。例如，每天給予一次含有0.5%DHEA(按全部組合物的重量)的1.3毫升(mL)陰道栓劑，優(yōu)選提供6.5mg/天的DHEA?？梢允褂么蠡蛐〉乃▌?，濃度可以不同，同時(shí)使劑量保持在所需要的范圍。在用于皮膚上給藥的藥物組合物中，相對(duì)于組合物的總重量，優(yōu)選，DHEA或其它前體物的濃度在0.1和10%重量之間，更優(yōu)選在0.2和2.0%之間，尤其在0.3和1.5%之間。在用于口服的藥物組合物中，相對(duì)于組合物的總重量，優(yōu)選，DHEA或其它前體物的濃度在5和98%重量之間，更優(yōu)選在10和50%之間，尤其在15和40%之間。在用于腸胃外給藥(即肌內(nèi)或皮下)的藥物組合物中，優(yōu)選，DHEA或其它前體物濃度在0.2mg/mL和25mg/mL之間，更優(yōu)選在0.65和15mg/mL之間，尤其在2mg/mL和IOmg/mL之間。本發(fā)明效果的實(shí)施例實(shí)施例1臨床試驗(yàn)ERC-213在患有陰道一期萎縮的絕經(jīng)期后女性中陰道栓劑給藥之后的DHEA生物利用率，隨機(jī)化的，安慰劑對(duì)照每天給予DHEA栓劑(給予一周)的藥物動(dòng)力學(xué)和局部作用該研究的主要目的是在每天陰道內(nèi)應(yīng)用四個(gè)不同DHEA濃度的栓劑之后評(píng)價(jià)DHEA和其代謝物的系統(tǒng)生物利用率。該研究是隨機(jī)化的、安慰劑對(duì)照的和雙盲的試驗(yàn)，10個(gè)受試者/arm。由此，使四十個(gè)絕經(jīng)后女性每天隨機(jī)接受下列DHEA濃度的栓劑的劑量0.0%,0.5%(6.5mgDHEA/栓劑)U.0%(13mgDHEA/栓劑)或1.8%(23.4mgDHEA/栓劑)。在治療前以及治療7天之后測(cè)定成熟指數(shù)以及陰道pH值，以便在短周期內(nèi)獲得DHEA的局部效果的指標(biāo)。如圖1B、表1和表2所說明，每天陰道內(nèi)應(yīng)用1.3ml栓劑(包含0.5%、1.0%和1.8%DHEA)可導(dǎo)致血清DHEA的遞增，分別具有下列AUCch24小時(shí)值24.8士4.8ng.h/ml，56.2士8.9ng.h/ml(p<0.05)，76.2士10.3ng.h/ml(ρ<0.01)禾口114.3士9.97ng.h/ml(ρ<0.01)。由此，與對(duì)照物相比，在0.5%、1.0%和1.8%的DHEA劑量時(shí)，分別提高127%、207%和361%。如對(duì)所有其它甾體所觀察的，在第1和7天，觀察到類似的AUCch24w的值。事實(shí)上，在用最高劑量治療之后，DHEA的4.76士0.42ng/ml的平均血清值(表2)與四十七個(gè)(47)30-35歲絕經(jīng)前正常女性中所測(cè)定的4.47士2.19ng/ml的值相似(Labrie，Belanger等人2006)。在使用任何劑量DHEA之后的血清DHEA保持在正常絕經(jīng)前女性的限度之內(nèi)，如圖7A所說明。正如先前所觀察的那樣，在口服或經(jīng)皮給予DHEA之后(Labrie，B6langer等人2007)，血清5-二醇遵循幾乎可與DHEA疊加的圖象，雖然看到低得多的濃度。事實(shí)上，在第7天，在0.5%、1.0%和1.8%DHEA劑量下，AUCch24小時(shí)值從安慰劑組中的5.60士0.60ng.h/ml分別增至9.83士1.14(ρ<0.05),13.8士1.87(ρ<0.01)和21.0士1.66(ρ<0.01)(ID,表1)。與對(duì)照組相比，這種變化與提高75%、147%和276%對(duì)應(yīng)。每天陰道內(nèi)給予DHEA之后(在24小時(shí)期間)，在第7天，只有1.8%DHEA劑量導(dǎo)致血清5-二醇的提高超過正常絕經(jīng)前女性中所測(cè)定的值(圖7B)。在0.5%劑量時(shí)，血清Testo的AUCQ_24/j、時(shí)值沒有顯著的變化(2.79士0.30ng.h/ml，相對(duì)于安慰劑組中的2.58士0.33ng.h/ml)(附圖2B)。在1.0%和1.8%劑量時(shí)，測(cè)定的AUCch24*時(shí)值為4.54士0.9lng.h/ml(ρ<0.05)禾口5.97士0.69ng.h/ml(ρ<0·01)(表1)。這些值分別轉(zhuǎn)化為下列的平均血清Testo水平0.11士0.01(N.S.)、0.12士0.01(N.S.)、0·19士0.04(ρ<0.05)和0.25士0.03(ρ<0.01)ng/ml。即使使用最高的1.8%DHEA劑量時(shí)，血清Testo水平保持在絕經(jīng)前女性的正常范圍(測(cè)定值為0.18士0.07ng/ml(0.06-0.31，5th-95th百分位))之內(nèi)(Labrie，B6langer等人2006)(圖7E)。另一方面，1.0%劑量(0.18士0.07ng/ml)正好與正常絕經(jīng)前女性中所測(cè)定的值(即0.19士0.4)對(duì)應(yīng)(圖7E)。如圖2C和D，在第7天，血清DHT從安慰劑組中的0.58士0.07ng.h/ml的AUC0-24小時(shí)值，分別升高至0.5%、1.0%和1.8%DHEA組中的0.93士0.11(N.S.)、1.31士0.26(ρ<0.05)和1.93士0.23(ρ<0.01)ng.h/ml。這些值與0.02士0.01、0.04士0.01、0.05士0.01和0.08士0.01ng/ml的平均血清DHT水平對(duì)應(yīng)(表2)，由此，在最高DHEA劑量下，達(dá)到在絕經(jīng)前女性中觀察到的0.07士0.03ng/ml的正常血清DHT水平(Labrie，Belanger等人2006)(圖7F)。在安慰劑組中，在第7天，測(cè)定平均血清El水平為12.6士1.41ng/ml(表2)，而在0.5%DHEA劑量下時(shí)沒有顯著的變化(15.4士2.04ng/ml)。在1.0%和1.5%DHEA劑量時(shí)，觀察到分別增至24.1士3.54ng/ml(ρ<0.01)和25.O士2.85ng/ml(ρ<0.01)。在3B中說明了對(duì)應(yīng)的AU(V24/W值，并且在表1中標(biāo)明。在安慰劑和0.5%DHEA組中，測(cè)定的平均血清E2水平分別為2.77士0.29pg/ml和4.04士0.69pg/ml(N.S.)(表2)。在接受1.0%和1.8%DHEA劑量的女性中，在第7天，測(cè)定平均血清E2濃度為6.01士1.31pg/ml(p<0.05)和5.68士0.84pg/ml(ρ<0.05)，與安慰劑相比，分別絕對(duì)提高3.18和2.85pg/ml。在安慰劑和0.5%DHEA組中，對(duì)于血清E1-S,觀察到類似的測(cè)定值，分別具有0.12士0.02ng/ml和0.13ng/ml(N.S.)的平均血清水平(表2)。在1.0%禾口1.8%DHEA組中，測(cè)定的值分別為0.18士0.03ng/ml和0.25士0.25ng/ml。只有1.8%DHEA組顯示了統(tǒng)計(jì)上的差別(ρ<0.01)(相對(duì)于安慰劑組)。正如在4B和D中看到的那樣，對(duì)于El-S和DHEA-S，也可以看到類似的模式。在安慰劑組中，測(cè)定的血清DHEA-S的AUCch24值為8.35士2.22ng.h/ml，在0·5%DHEA組(N.S.)中，為13.3士3.16ng.h/ml。對(duì)于兩個(gè)更高的DHEA劑量，測(cè)定的AUCch24小時(shí)值分別為16.5士2.71ng.h/ml(N.S.)和19.3士3.59ng.h/ml(ρ<0.05)(圖4D，表1)。在所有的DHEA劑量下，這些DHEA-S的值低于在絕經(jīng)前女性中所觀察到的(平均1.27士0.62ng/ml)(7C)血清DHEA-S水平。如圖5B所說明，在給予DHEA之后第7天，在安慰劑和0.5%DHEA組中，測(cè)定的血清4_二酮的AUCch24小時(shí)值分別為6.34士0.80和8.71士0.84ng.h/ml(N.S.)。在兩個(gè)更高DHEA劑量下，4-二酮的AUCch24小時(shí)值分別略微地升高至11.1士1.51(ρ<0.01)和11.9士0.81(ρ<0.01)ng.h/ml。如7D和表2所示，血清4-二酮的所有這些值遠(yuǎn)低于在正常絕經(jīng)前女性中所觀察到的平均血清4-二酮濃度。事實(shí)上，最高DHEA劑量導(dǎo)致0.50士0.03ng/ml的平均血清4-二酮濃度，而在30-35歲循環(huán)女性中的平均值是0.96士0.35ng/ml(Labrie,Belanger等人2006)(附錄2)，由此只達(dá)到在絕經(jīng)前女性中所觀察到的血清4-二酮水平的50%?？紤]到測(cè)定ADT-G、3a-二醇-3G和3α-二醇-17G的血清水平的關(guān)鍵作用(Labrie,Belanger等人2006)，在5D和表2中可以看到，ADT-G的血清水平從安慰劑組中的6.97士1.20ng/ml的平均值升高至0.5%DHEA組中的19.2士3.99ng.h/ml(ρ<0.01)。在1.0%和1.8%DHEA組中，測(cè)定的值分別為19.7士2.48和25.7士2.88ng.h/ml(對(duì)于兩個(gè)DHEA治療組，ρ<0.01，相對(duì)于安慰劑)。對(duì)于次要的雄激素代謝物3α-二醇-3G和3α-二醇-17G,也可以看到類似的變化(6B、6D、8B和8C，表1和表2)。重要的是，如圖8所示，應(yīng)該表明，即使使用最高劑量的DHEA，ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的平均血清水平仍然是36%、11%和6%，低于在絕經(jīng)前女性中所測(cè)定的平均血清水平。如表2所示，給予1.3ml栓劑(包含1.8%DHEA(23.4mgDHEA))的第7天，經(jīng)過24小時(shí)周期測(cè)定的雄激素代謝物葡糖苷酸的和只有28.2ng/ml，而在30-35歲絕經(jīng)前女性中，同樣代謝物的平均血清濃度是42.8ng/ml(Labrie,Belanger等人2006)(附錄2)。相應(yīng)地，使用最高DHEA劑量，導(dǎo)致相當(dāng)于正常循環(huán)年輕女性中所測(cè)定的全部雄激素代謝物的值的僅僅65.7%0另一方面，0.5%和1.0%DHEA劑量分別導(dǎo)致21.02ng和21.53ng的雄激素代謝物的和，由此，僅僅與在絕經(jīng)前女性中所觀察到的值的49.0%和50.2%相當(dāng)。我們先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，每天口服IOOmgDHEA會(huì)產(chǎn)生絕經(jīng)前女性中所測(cè)定水平的74%(Labrie,Belanger等人2007)。我們先前已經(jīng)注意到，口服或經(jīng)皮給予DHEA之后，血清DHEA的變化大約是100%，高于對(duì)通過血清ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的變化所反映的甾體形成中的變化的估計(jì)(Labrie，Belanger等人2007)。如圖9所示，平均血清DHEA水平從安慰劑組的絕經(jīng)前女性中所觀察值的23%分別達(dá)到接受0.5%、1.0%和1.8%DHEA劑量的女性中的52%、71%和106%。圖9的數(shù)據(jù)表明，陰道內(nèi)給予DHEA之后，血清中DHEA的變化也是對(duì)雄激素形成中的變化的過高估計(jì)，并且在雌激素形成中可能更高，這可以通過血清El-S的甚至更小變化來說明(表1)。事實(shí)上，在1.0%劑量下，與絕經(jīng)前女性中所測(cè)定的值相比，血清雄激素代謝物提高31.6%，而血清DHEA升高49.1%(過高估計(jì)了55%)。在最高DHEA劑量下，血清雄激素代謝物提高47.1%，而血清DHEA提高83.5%(過高估計(jì)了77%)。表1每天陰道內(nèi)給予患有陰道萎縮的40-75歲絕經(jīng)后女性DHEA栓劑的第1和7天，DHEA和它的11個(gè)代謝物的曲線下的面積值(AUCch24Iw)a一個(gè)患者的數(shù)據(jù)被排除表2每天陰道內(nèi)給予患有陰道萎縮的40-75歲絕經(jīng)后女性DHEA栓劑的第1和7天，DHEA和它的11個(gè)代謝物的平均血清留體水平如下獲得該值第1和7天測(cè)定的AUCch24^值除以24，由此得到在24小時(shí)周期內(nèi)的各個(gè)留體的平均血清濃度。加入在30-35歲絕經(jīng)前女性中測(cè)定的血清留體濃度作為參比。從該組中排除一個(gè)患者(Labrie，B6langer等人2006)然而，應(yīng)該提及的是，如表3所示，在安慰劑組中，存在許多留體的治療前的值更低的強(qiáng)烈傾向。這與安慰劑組中DHEA,DHEA-S、4-二酮、Testo,DHT、E2,ADT-G和3α-二醇-17G的特別低的值有關(guān)。因?yàn)樵诮o予0.5%和1.0%劑量DHEA之后所觀察到的所有平均血清留體值保持在正常絕經(jīng)前女性中所測(cè)定值的范圍之內(nèi)，或充分低于該值，所以對(duì)矯正這種明顯的偏差沒有進(jìn)行嘗試。有興趣提及的是，在每天給予0.5%DHEA栓劑的第7天測(cè)定的所有留體的平均24小時(shí)血清水平，幾乎正好與正常55-至65-歲女性中所測(cè)定的值對(duì)應(yīng)，而1.0%DHEA栓劑產(chǎn)生的值在55至65歲正常女性中所觀察的范圍之內(nèi)(Labrie，Belanger等人2006)。因?yàn)樾奂に卮x物是外源DHEA轉(zhuǎn)化為活性雄激素的最可靠的測(cè)定方法，所以，所提供的數(shù)據(jù)表明，在目前研究中，使用最高劑量DHEA符合血清留體水平的FDA要求，其在正常絕經(jīng)前女性中所測(cè)定水平的正常范圍之內(nèi)。表3每天陰道內(nèi)給予升高劑量的DHEA的第1和7天的基礎(chǔ)血清留體水平，數(shù)據(jù)用ng/ml表達(dá)(E1和E2(pg/ml)和DHEA-S(μg/ml)除外)甾體安慰劑DHEA0.5%DHEA1.0%DHEA1.8%DHEA第1天0.72士0.141.09士0.240.94士0.190.99士0.15第7天0.69士0.141.29士0.261.43士0.191.83士0.135-二醇第1天0.22士0.020.26士0.030.26士0.050.25士0.02第7天0.22士0.020.31士0.050.36士0.050.46士0.04DHEA-S第1天0.372士0.1020.543士0.1570.572士0.1440.447士0.094第7天0.368士0.1000.592士0.1600.717士0.1250.805士0.1434-二酮第1天0.18士0.020.21士0.030.23士0.040.22士0.03第7天0.16士0.020.25士0.030.34士0.060.38士0.03睪酮第1天0.10士0.010.09士0.010.12士0.030.15士0.03(Testo)第7天0.09士0.010.10士0.010.18士0.030.23士0.03DHT第1天0.024士0.0030.026士0.0030.037士0.0100.029士0.002第7天0.023士0.0020.035士0.0040.047士0.0100.062士0.006E1第1天11.98士1.6511.83士1.2814.72士2.7913.59士1.88第7天11.71士1.1913.53士1.6622.15士3.2123.77士3.35E2第1天3.00士0.443.13士0.374.30士1.383.42士0.62第7天2.75士0.283.94士0.655.98士1.266.00士1.10E1-S第1天0.137士0.0240.133士0.0290.117士0.0160.164士0.033第7天0.143士0.0250.151士0.0340.203士0.0160.259士0.049ADT-G第1天7.42士1.4813.65士3.7111.49士2.109.44士1.23第7天6.72士1.1717.02士4.3916.34士2.3019.26士1.963α-二醇-3G第1天0.50a0.61士0.070.71士0.140.58士0.05第7天0.50a0.75士0.110.96士0.250.96士0.153α-二醇17G第1天0.50a0.84士0.160.85士0.220.65士0.06第7天0.50a0.95士0.161.18士0.301.27士0.19a:對(duì)于所有的受試者，甾體水平低于定量分析的限制(定量分析的限制=0.50ng/mL)。每天給予DHEA栓劑僅僅一周之后，在0.5%、1.0%和1.8%DHEA組中，成熟指數(shù)分別提高107%(ρ<0.01),75%(ρ<0.05)和150%(ρ<0.01)(圖10Α)。在第1天和第7天之間，在安慰劑組中沒有觀察到變化。另一方面，在0.5%、1.0%和1.8%DHEA組中，陰道PH值分別從6.29士0.21降低至5.75士0.27(ρ<0.05)、從6.47士0.23降低至5.76士0.22(ρ<0.01)和從6.53士0.25降低至5.86士0.28(ρ<0.05)(圖10Β)。在安慰劑組中沒有觀察到陰道PH值的變化。實(shí)施例2在絕經(jīng)后女性中，口服和經(jīng)皮給予脫氫表雄酮的生物利用率和代謝1.簡(jiǎn)介在動(dòng)物種中，人以及其它靈長(zhǎng)類是獨(dú)特的物種，具有可分泌大量非活性前體物甾體DHEA的腎上腺，尤其是DHEA-S，其可以在周圍組織中轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕奂に睾?或雌激素(Labrie,1991；Labrie,Belanger等人1995；Labrie,Luu-The等人1997；Labrie,Simard等人1996;Labrie，Luu-The等人2005;Labrie，Poulin等人2006andSimpson2000)。事實(shí)上，在成年男性和女性中，血漿DHEA-S水平比睪酮水平高100-500倍，比雌二醇的水平高1000-10，000倍，由此提供了大量的底物貯備，在周圍胞內(nèi)分泌組織(其具有將DHEA轉(zhuǎn)化為活性性留體所必需的酶催機(jī)構(gòu))中轉(zhuǎn)化為雄激素和/或雌激素(Labrie1991,andLabrie,Luu-The等人2005)。事實(shí)上，術(shù)語(yǔ)“胞內(nèi)分泌”在1988年首先出現(xiàn)(Labrie，B6langer等人，1988)，用于描述在相同細(xì)胞中所進(jìn)行的活性留體的合成，在細(xì)胞中，活性留體發(fā)揮它們的作用，在失活之前，沒有或極少釋放到細(xì)胞外間隙和體(general)循環(huán)中(Labrie，1991)。在老年化期間，通過腎上腺形成的DHEA-S明顯減少(BSlanger等人，1994；VermeulenandVerdonck，1976；Migeon等人，1957)，導(dǎo)致在周圍靶組織中所形成的雄激素和雌激素顯著下降，這種情況潛在地與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，例如胰島素耐受性(Schriock等人1988和Coleman等人1982)和肥胖癥(Nestler等人1988；MacEwen和Kurman,1991，Tchernof等人1995)。此外，更多的注意力已經(jīng)開始考慮給予絕經(jīng)后女性DHEA的益處，尤其是口服(VillarealandHolloszy,2004；Baulieu等人，2000；Morales，等人1994；Kawano等人2003)和經(jīng)皮(Diamond等人，1996和LabrieDiamond等人1997)給藥之后對(duì)骨骼、皮膚、陰道、葡萄糖和胰島素代謝、油脂質(zhì)量以及康樂的益處。由此，變得特別重要的是，獲得更多關(guān)于這兩種給藥途徑之后的DHEA的生物利用率、藥物動(dòng)力學(xué)和代謝的準(zhǔn)確知識(shí)。因?yàn)槲覀円呀?jīng)證明，使用藥理學(xué)劑量的DHEA(經(jīng)皮給予，給予2周)，測(cè)定的血清睪酮(testo)和雌二醇(E2)水平不能提供雄激素和雌激素的真實(shí)胞內(nèi)匯聚成的可靠評(píng)價(jià)(Labrie,Belanger等人，1997；Labrie,Belanger等人，2006禾口Labrie，Belanger,等人，2007b)，所以我們比較了DHEA的血清水平和與活性雄激素和雌激素和其代謝物最密切相關(guān)的九個(gè)留體的血清水平。每天給予DHEA(口服途徑以及經(jīng)皮途徑，DHEA乳膏劑或凝膠)的第一天和2周之后，進(jìn)行血清留體水平的24小時(shí)變化的詳細(xì)分析。2.受試者和方法IRB批準(zhǔn)之后，三十六個(gè)健康的60-70歲絕經(jīng)后女性參與該研究，并且給予她們書面同意書。體重在正常體重的士20%范圍之內(nèi)(按照MetropolitanLifeTables)。受試者不能患有顯著的代謝性或內(nèi)分泌病癥、冠心病或高血壓癥。在篩選之前6個(gè)月之內(nèi)，女性沒有用雄激素或促蛋白合成類固醇進(jìn)行治療。在方案的篩選階段期間，所有的參與人擁有醫(yī)療史、完整的身體檢查和血清生物化學(xué)特性，包括脂質(zhì)、全部血球數(shù)、尿分析和詳細(xì)的血清激素測(cè)定。3.研究設(shè)計(jì)、治療和測(cè)定該研究是隨機(jī)化的、開放標(biāo)記試驗(yàn)，12個(gè)受試者/arm。獲得書面同意書并且發(fā)現(xiàn)女性合格之后，使每個(gè)受試者隨機(jī)接受DHEA(乳膏劑、凝膠或口服)。每天早餐之前(14天)，在臨床研究時(shí)，使受試者接受4g10%DHEA凝膠或4g10%DHEA乳膏劑(施加在總面積30cmX30cm的大腿上)，或在早餐之前口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊。在篩選時(shí)和在應(yīng)用DHEA之前，在給藥的第一天，以及第2、4、7、10和14天，08:00-09:00進(jìn)行采血。給予DHEA之后，在第一和第十四天，在0.5小時(shí)、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)獲得血樣。4.血清留體分析通過氣相色譜/質(zhì)譜(DHEA，5_二醇，4_二酮，睪酮，E1和E2)(使用電子轟擊或化學(xué)電離)和通過液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜(使用電噴霧離子源)(DHEA-Sj1-SjDT-G和3α-二醇-G)，測(cè)定DHEA、DHEA-S、雄-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)、睪酮、雄烯二酮(4-二酮)、17β-雌二醇(Ε2)、雌酮(E1)、雌酮硫酸鹽(E1-Sh雄酮葡糖苷酸(ADT-G)和雄甾烷_3*，17β-二醇葡糖苷酸(3α-二醇-G)，如(Labrie,Belanger等人2006；Labrie,Belanger,等人2007b和Swanson等人2007)所描述。5.計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析在第1和14天，在0小時(shí)和24小時(shí)之間，測(cè)定每個(gè)甾體的血清濃度曲線下面的面積(AUCch2Ow)。通過線型梯形法計(jì)算曲線下的面積(獨(dú)立模型)。DHEA凝膠、DHEA乳膏劑和DHEA膠囊的相對(duì)生物利用率以log轉(zhuǎn)化的AUC值中的均差為基準(zhǔn)。用SAS軟件(SASInstitute,Cary,NC,USA)進(jìn)行所有的計(jì)算。6.結(jié)果口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊，導(dǎo)致血清DHEA從2.3士0.3ng/ml提高至1小時(shí)時(shí)的15.6士2.5ng/ml的最大值，而后逐漸降低至6小時(shí)時(shí)的5.7士0.5ng/ml，而后是直至24小時(shí)的平臺(tái)期(圖11A)。當(dāng)將4g10%DHEA凝膠或乳膏劑施加在30cmX30cm面積的大腿皮膚上時(shí)，血清DHEA水平僅僅在12小時(shí)才開始提高，在24小時(shí)時(shí)，分別達(dá)到8.2士2.0和8.0士1.2nmol/l的值(圖11A)。在皮膚上第一次應(yīng)用前體物甾體之后，在研究的任何時(shí)間間隔，直至24小時(shí)，對(duì)于DHEA的血清水平來說，在乳膏劑或凝膠之間沒有顯著差異。當(dāng)?shù)谝淮慰诜o予DHEA之后測(cè)定血清5-二醇時(shí)，5-二醇的濃度從0.31士0.03ng/ml的治療前濃度提高至1小時(shí)時(shí)的1.19士0.13ng/ml的最大值，而后緩慢且逐漸降低，在24小時(shí)時(shí)達(dá)到0.79士0.05ng/ml(圖11B)。在同一圖中可以看到，通過乳膏劑或凝膠經(jīng)皮膚給予DHEA之后，5-二醇的血清水平的提高更加緩慢得多，在24小時(shí)時(shí)，達(dá)到第一個(gè)統(tǒng)計(jì)上顯著不同的值1.00士0.14ng/ml(對(duì)于乳膏劑)和0.72士0.14ng/ml(對(duì)于凝膠)?？诜﨑HEA之后，在1小時(shí)，血清4_二酮從0.6士0.lng/ml提高至9.5士2.2ng/ml的最大值，而后快速降低，此后，在8小時(shí)和24小時(shí)之間，達(dá)到大約1.2ng/ml的平臺(tái)期的值(圖12A)。另一方面，在給予DHEA乳膏劑或凝膠之后，在24小時(shí)才觀察到血清4-二酮的第一次顯著提高，對(duì)于乳膏劑和凝膠的值分別為0.9士0.1和0.8士0.lng/ml。對(duì)于血清睪酮，也可以觀察到類似的模式。事實(shí)上，口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊之后，在1小時(shí)時(shí)，血清睪酮從0.38士0.03ng/ml提高至0.79士0.14ng/ml的最大值。這種升高之后，在6小時(shí)快速降低至0.30士0.08ng/ml，而后是直到24小時(shí)為止的平臺(tái)期(圖12B)。當(dāng)施加DHEA乳膏劑或凝膠時(shí)，在24小時(shí)觀察到第一次提高，值大約為0.45ng/ml。如圖13A和B所示，通過口服或經(jīng)皮途徑第一次給予DHEA，在第一個(gè)24小時(shí)期間，對(duì)E1或E2的血清水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)上顯著的效果。另一方面，在口服兩個(gè)50mgDHEA膠囊之后，血清DHEA-S與DHEA和5-二醇相比，模式是類似的(盡管有略微延遲)(圖14A)。由此，在1小時(shí)，血清DHEA-S從0.4士0.1μg/ml提高至7.7士1.0μg/ml，在2小時(shí)，達(dá)到8.4士0.6μg/ml的最大值，逐漸減少到24小時(shí)時(shí)的2.7士0.3μg/ml。給予DHEA乳膏劑或凝膠之后，在第一個(gè)24小時(shí)期間，沒有觀察到血清DHEA-S的顯著變化。另一方面，在第一次給藥之后，在第一個(gè)24小時(shí)期間，血清El-S沒有變化。在1小時(shí)，血清ADT-G(雄激素的主要代謝物)從14士3ng/ml提高至760士150ng/ml，在2小時(shí)，提高至790士140ng/ml，然后逐漸降低至12小時(shí)時(shí)的92士5ng/ml和24小時(shí)時(shí)的70士5ng/ml(圖15A)。另一方面，在2小時(shí)，血清3α-二醇-G從2.2士0.5ng/ml提高至14.5士2.Ong/ml(圖15B)。然而，此后觀察到3α-二醇-G的降低比ADT-G的降低慢得多，在口服DHEA之后2小時(shí)和24小時(shí)之間，僅僅觀察到降低大約40%。在皮膚上施加4g10%DHEA之后，血清ADT-G或3α-二醇-G直至24小時(shí)也沒有顯著的變化(圖15Β)。當(dāng)在每天給藥的第14天重復(fù)測(cè)定相同動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)，能夠看出，給予兩個(gè)50mgDHEA膠囊，在1小時(shí)，可以導(dǎo)致從4.2士0.4ng/ml的劑量前值達(dá)到14.8士4.4ngDHEA/ml的最大濃度，而后逐漸降低，在24小時(shí)達(dá)到4.5士0.4ng/ml(圖16A)。另一方面，當(dāng)給予DHEA乳膏劑或凝膠時(shí)，在24小時(shí)周期期間沒有觀察到顯著的變化，在施加乳膏劑之后，血清DHEA保持在lOng/ml和15ng/ml之間，施加凝膠之后，血清DHEA保持在7ng/ml和llng/ml之間。類似地，當(dāng)在治療的第14天測(cè)定血清5-二醇時(shí)，在1小時(shí)，這種甾體的血清濃度從0.46士0.04ng/ml提高至1.37士0.21ng/ml，此后緩慢降低，達(dá)到24小時(shí)時(shí)的0.64士0.06ng/ml(圖16B)。正如對(duì)DHEA所觀察的那樣，在24小時(shí)周期期間，血清5-二醇大致保持穩(wěn)定在1.5-1.9ng/ml(施加乳膏劑之后)和1.0-1.3ng/ml(施加凝膠之后)。當(dāng)在給藥的第14天測(cè)定血清4-二酮時(shí)，在1小時(shí)，這種留體的血清濃度從1.3士0.2ng/ml提高至9.8士1.7ng/ml的最大值，而后在6小時(shí)時(shí)快速降低至1.5士0.Ing/ml，在24小時(shí)測(cè)定時(shí)，值為1.2士0.lng/ml(圖17A)。在皮膚上施加DHEA乳膏劑或凝膠之后，在2小時(shí)，血清4-二酮非顯著性地提高至大致2.5ng/ml，此后，值保持在1.0-1.6ng/ml的平臺(tái)期，直至24小時(shí)(圖17A)。在口服IOOmgDHEA之后的第14天，在1小時(shí)時(shí)，血清睪酮從0.31士0.04ng/ml提高至0.83士0.1lng/ml的最大值，而后逐漸降低至24小時(shí)時(shí)的0.37士0.04ng/ml(圖17B)。在施加DHEA乳膏劑或凝膠之后，在24小時(shí)周期期間，睪酮的血清水平無變化(大約0.3ng/ml)，該值沒有顯著地不同于治療前的值。正如第一天所觀察的那樣，在通過口服或經(jīng)皮途徑每天給予DHEA之后的第14天，在24小時(shí)期間，Ej圖18A)或E2(圖18B)的血清水平?jīng)]有顯著的變化。在1小時(shí)，血清DHEA-S從1.95士0.15μg/ml的劑量前水平增至8.3士0.4μg/ml，在24小時(shí)時(shí)逐漸地降低至2.6士0.3μg/ml(圖19A)。在皮膚上施用DHEA之后，沒有觀察到血清DHEA-S的顯著變化。另一方面，在每天口服或經(jīng)皮途徑給予DHEA之后的第14天，在24小時(shí)期間，血清E1-S沒有變化(圖19B)。與第1天相比，雖然在第14天以高水平開始，但在1小時(shí)時(shí)，血清ADT-G快速地從66士lng/ml提高至996士105ng/ml，而后逐漸地降低至116ng/ml(在12小時(shí))和91士15ng/ml(在24小時(shí))(圖20A)。在皮膚上施用DHEA之后，血清ADT-G水平?jīng)]有出現(xiàn)顯著的變化。另一方面，每天口服IOOmgDHEA之后的第14天，血清3α-二醇-G從12士2.5ng/ml提高至29.4士5.5ng/ml(在2小時(shí))，而后慢慢地降低，達(dá)到13士3.Ong/ml(在24小時(shí))。經(jīng)皮給予DHEA之后，沒有觀察到血清3α-二醇-G的顯著變化(圖20Β)。為了獲得更確切的DHEA和其代謝物的積聚的測(cè)定數(shù)據(jù)，我們接下來將在給藥的第1和14天所測(cè)定的血清甾體濃度的曲線下的面積腳^“㈣值)進(jìn)行比較?？梢詮膱D11、圖12、圖13、圖14、圖15、圖16、圖17、圖18、圖19和圖20預(yù)知，由于這些甾體的一些積聚，在通過口服途徑給予DHEA的第1天和第14天，所有甾體(除了雌激素的代謝物(E1-S)和雄激素的代謝物(ADT-G和3α-二醇-G)之外)的AUC^w值是類似的(表4)。另一方面，在經(jīng)皮給予DHEA之后，由于在給予乳膏劑或凝膠之后DHEA的吸收較慢，與給藥的第一天相比，在第14天分別觀察到高出155%和86%的DHEAAUCch24小時(shí)值。除了E1A2和睪酮(其表明沒有)之外，對(duì)所有其它留體也觀察到了更高的值。表4.在給藥的第1天和第14天測(cè)定的AUCch24值以及它們的比例在括號(hào)內(nèi)的值表示％變化系數(shù)。通過口服途徑給予DHEA(2X50mg膠囊)，或?qū)?g10%DHEA乳膏劑或4g10%凝膠施加在皮膚上。正如在表5和圖21中所明顯看到的那樣，與劑量前水平相比，在給藥的第14天測(cè)定的血清El、E2或睪酮的AUCV^m值沒有顯著的變化。然而，對(duì)于兩個(gè)其它甾體，觀察到了顯著的提高。由此，在每天口服給予lOOmgDHEA(給予2周)之后，與治療前的值相比，在給予留體之后的24小時(shí)期間所測(cè)定的DHEA的濃度曲線下面積提高167%，同時(shí)觀察到5-二醇、4-二酮、DHEA-SjfSJDT-G和3a-二醇-G相應(yīng)提高138%、238%、873%、60%、1820%和874%o表5.治療前和第14天，DHEA和其代謝物的AUQ^_值38通過口服途徑或經(jīng)皮途徑(乳膏劑或凝膠)給予DHEA。通過用包含篩選的治療前基礎(chǔ)血清甾體水平乘以24小時(shí)，計(jì)算基線AUC0-24小時(shí)倌。除DHEA和5_二醇之外，給予DHEA乳膏劑或凝膠之后，觀察到較少的增加。事實(shí)上，和對(duì)照組相比，在施加DHEA乳膏劑之后，DHEA-S的AUCV^m值僅僅提高104%，而4-二酮、E「S、ADT-G禾P3a-二醇-G的AUCQ_24小時(shí)值分別提高了77%、72%、234%和145%。另一方面，DHEA和5-二醇的AUC值分別提高了406%和363%(表5，圖21)。對(duì)于DHEA凝膠，觀察到類似的但稍低一些的增加，與對(duì)照物相比，其中血清4-二酮、DHEA-SjfSjDT-G和3a-二醇-G的AUQ^小時(shí)值分別提高了65%、91%、96%、56%和30%，而DHEA和5-二醇的AUCV^m值分別提高了249%和238%。我們的最新發(fā)現(xiàn)(Labrie，Belanger等人，2007b)已經(jīng)表明，在外原性給予DHEA之后，觀察到的血清DHEA變化至少為性留體形成中的真實(shí)變化的100%過高估計(jì)(overestimate)。作為這些數(shù)據(jù)的支持，圖21表明，給予DHEA乳膏劑或凝膠之后，血清DHEA的變化明顯是對(duì)所有測(cè)定留體(除5-二醇(DHEA的直接代謝物)之外)的血清水平變化的過高估計(jì)。對(duì)于DHEA乳膏劑，與提高406%(相對(duì)于所觀察的血清DHEA的治療前水平)相比，血清4-二酮、DHEA-SAUDT-G禾P3a-二醇-G的AUCQ_24小時(shí)值的變化僅僅是77%、104%、72%、234%和145%。對(duì)于雄激素，現(xiàn)在非常確實(shí)的是，在人類中，尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B7(UGT2B7)、UGT2B15和UGT2B17是對(duì)所有雄激素和其代謝物的葡萄糖醛酸化負(fù)責(zé)的三種酶(Belanger等人2003)。所有人類UDT-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的這種最新完成的鑒別和表征，在女性和男性中，可以使用雄激素的葡糖苷酸衍生物作為全部雄激素性活性的標(biāo)記物39(Labrie,Belanger等人2006；Labrie,Belanger,等人2007bandSwanson等人2007)。相應(yīng)地，由于全部雄激素代謝為ADT-G和3a-二醇-G，當(dāng)在ADT-G和3a-diol-G中加入變化時(shí)，對(duì)經(jīng)皮給予DHEA轉(zhuǎn)化為活性雄激素的效果百分比的評(píng)價(jià)被估計(jì)為52%(與406%的DHEA變化相比，權(quán)重值為211%)。類似地，在給予DHEA凝膠之后，血清DHEA的249%提高僅僅分別轉(zhuǎn)化為血清4-二酮、DHEA-S、E1-S1、ADT-G和3a-二醇-G的AUCQ_24d、時(shí)值的65%、91%、96%、56%禾口30%提高。在口服DHEA之后，因?yàn)樵谀c管和肝臟中的高水平的葡萄糖醛酸化解釋了ADT-G和3a-二醇-G的高血清水平(B6langer等人2003)，口服DHEA之后，血清E1-S相對(duì)小的提高(60%)(與血清DHEA提高167%相比)表明了轉(zhuǎn)化為雌激素的36%相對(duì)效果。如先前Pff7j\(Labrie,Belanger等人，1997；Labrie,Belanger^A2006；Labrie,Belanger,2007b)，本數(shù)據(jù)表明，給予絕經(jīng)后女性的DHEA主要轉(zhuǎn)變成雄激素，而不是轉(zhuǎn)變成雌激素。討論所提供的數(shù)據(jù)明顯地表明，在用DHEA乳膏劑或凝膠長(zhǎng)期治療期間，所有留體的濃度快速地達(dá)到平臺(tái)期，任何留體的血清濃度沒有可檢測(cè)的變化(在每天給皮膚施加DHEA期間測(cè)定)。相應(yīng)地，從第一次經(jīng)皮給予DHEA之后24小時(shí)開始，所有留體的濃度保持在相同水平，由此表明，每天給皮膚施加DHEA可以使DHEA和所有其代謝物保持穩(wěn)定的血清水平。在絕經(jīng)后女性中，已經(jīng)知道，與通常Cycling絕經(jīng)前女性中的情況相比，血清DHEA的24小時(shí)變化相對(duì)很小(Lui和Laughlin,1990)。所提供的數(shù)據(jù)還表明，每天口服DHEA之后，DHEA或其代謝物沒有顯著積聚。此外，通過口服或經(jīng)皮途徑給予DHEA之后，它的代謝在數(shù)量上是類似的，數(shù)量上的差別可以通過口服之后的腸道_肝臟代謝來解釋。相對(duì)于經(jīng)皮給藥，在口服之后，血清DHEA-S、ADT_G禾P3a-二醇-G的AUCQ_24小時(shí)值升高，同時(shí)DHEA和5-二醇的々肌^+㈣值降低，這表明通過胃腸道和/或第一次通過肝的代謝，不但導(dǎo)致DHEA較高水平地轉(zhuǎn)化為DHEA-S(通過DHEA-磺基轉(zhuǎn)移酶的活性)(Luu_The等人，1995)，而且導(dǎo)致DHEA高水平地代謝為雄激素和導(dǎo)致它們的滅活(通過肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性)(B6langer等人2003；Turgeon等人，2001和Hum等人，1999)。事實(shí)上，如表1所示，在口服lOOmgDHEA的第14天，接觸144ngh/ml(AUC0_24/>W)的DHEA可以分別導(dǎo)致ADT-G和3a-二醇-G的AUCQ_24d、時(shí)值為5607ngh/ml和453ngh/ml。另一方面，經(jīng)皮給予10%DHEA乳膏劑之后，DHEA、ADT-G和3a-二醇-G的AUC值分別是273ngh/ml、977ngh/ml和114ngh/ml。由此，口服之后，lngh/mlDHEA與雄激素的兩個(gè)代謝物(ADT-G+3a-二醇-G)的組合的42.lngh/ml的AUC值對(duì)應(yīng)，而在施加DHEA乳膏劑之后，lngh/mlDHEA暴露與兩個(gè)雄激素代謝物的和的4.Ongh/ml對(duì)應(yīng)。這種數(shù)據(jù)表明，與經(jīng)皮給予之后相比，至少在使用劑量時(shí)，通過口服途徑給予DHEA可以使DHEA以10倍高的水平轉(zhuǎn)化為ADT-G和3a-二醇-G。當(dāng)對(duì)給予DHEA凝膠之后所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行相同的計(jì)算時(shí)，接觸lngh/ml的DHEA伴隨有2.7ngh/ml的AUCQ_24小時(shí)值(對(duì)于ADT-G+3a-二醇-G)，由此表明，在口服和經(jīng)皮給予DHEA之間具有甚至更高的比例。如表4所示，口服DHEA之后，雖然lngh/ml的DHEAAUC0_24小時(shí)值導(dǎo)致DHEA-S的660ngh/ml的AUCV&m值，但在施加前體物甾體乳膏劑或凝膠之后，觀察到73ngh/1和99ngh/1的對(duì)應(yīng)值。由此，在試驗(yàn)條件下，在同樣接觸循環(huán)DHEA之后，與經(jīng)皮給予DHEA相比，口服之后循環(huán)中的DHEA-S數(shù)量高6.7-9.0倍(血清々肌^⑽值)。所提供的數(shù)據(jù)表明，通過胃腸道和肝的DHEA對(duì)血清DHEA-S、ADT-G和3a-二醇-G水平有類似的效應(yīng)。雖然差別較低，但與經(jīng)皮給予前體物留體相比，口服DHEA之后，還可以觀察到比較高水平的血清4-二酮。由此，口服DHEA之后，DHEAAUCQ_24小時(shí)的lngh/ml值導(dǎo)致0.3ngh/ml的4-二酮的AUCV^m值，而給予DHEA乳膏劑和凝膠之后，分別觀察到0.08ngh/ml和0.lingh/ml的值。正如在循環(huán)中所測(cè)定的那樣，與經(jīng)皮給予DHEA相比，口服之后，DHEA轉(zhuǎn)化為4-二酮的量高出2.70-3.76倍。表5的數(shù)據(jù)表明，與治療前基礎(chǔ)水平相比，每天口服lOOmgDHEA之后，DHEAAUCQ_24小時(shí)值比對(duì)照物提高了167%，而每天經(jīng)皮給予4gl0%DHEA乳膏劑和凝膠可以分別使血清DHEA水平提高406%和249%。因?yàn)?00mgDHEA施加在皮膚上(與口服途徑的lOOmg相比)，并且假定是線性的，所提供的數(shù)據(jù)表明，與使用DHEA乳膏劑和凝膠相比，口服途徑的效果分別提高2.9和4.8倍。在絕經(jīng)后女性中所進(jìn)行的又一個(gè)研究中，口服150mg和300mg微粉化DHEA，在300mg劑量之后，可分別導(dǎo)致大約1.5mg/ml、15ng/ml和2.75ng/ml的最大血清DHEA-S、DHEA和睪酮濃度，而在150mgDHEA劑量之后，分別導(dǎo)致10ug/ml、12ug/ml和1.6ng/ml的濃度(Buster等人1992)。這些早期試驗(yàn)結(jié)果表明，血清DHEA-S提高20倍僅僅導(dǎo)致血清睪酮提高6.9倍，而血清DHEA提高至11.6倍。此外，當(dāng)將測(cè)定的血清睪酮值調(diào)節(jié)至三分之一時(shí)(考慮到放射免疫分析中的三分之二非特異性結(jié)合)，在給予150mgDHEA劑量之后的12小時(shí)期間，血清睪酮水平保持在生理學(xué)水平之內(nèi)(Buster等人1992)。對(duì)于5-二醇，也可以看到在口服和經(jīng)皮途徑之間所觀察到的血清DHEA的類似差別，5-二醇由170-羥留醇脫氫酶直接從DHEA轉(zhuǎn)化而來(Labrie，Luu-The，等人2000)。事實(shí)上，口服lOOmgDHEA之后，盡管5-二醇AUCQ_24/W值提高了大約138%(與對(duì)照物相比)，但施加400mgDHEA乳膏劑和凝膠之后測(cè)定的值分別提高363%和218%。如上所述，與其它靈長(zhǎng)類相比，人是獨(dú)特的，其具有可分泌大量前體物留體DHEA和DHEA-S的腎上腺，DHEA和DHEA-S轉(zhuǎn)變?yōu)?-二酮，然后在周圍胞內(nèi)分泌組織中轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У男奂に睾?或雌激素(Labrie,1991；Labrie，B6langer，等人1995；Labrie等人1996；Labrie,Luu_The，等人1997；Simpson,2000；Labrie,Luu_the，等人2005；Labrie,Poulin,等人2006和Labrie，BSlanger，等人1998)。由此，顯著的是，除了具有非常完善的內(nèi)分泌和旁分泌系統(tǒng)之外，人類可以在周圍組織中形成大量性留體(Labrie，1991)和(BSlanger，等人，1998)。事實(shí)上，在低級(jí)哺乳動(dòng)物中，盡管卵巢和睪丸是雄激素和雌激素的唯一渠道，但在人類和高級(jí)靈長(zhǎng)類中的情況則非常不同，在人類和高級(jí)靈長(zhǎng)類中，活性性留體大部分或完全在周圍組織中進(jìn)行局部合成，由此給靶組織提供控制，針對(duì)局部要求來調(diào)整性甾體的形成和代謝。在6-8歲的兒童中，在腎上腺機(jī)能初現(xiàn)期間，腎上腺分泌DHEA和DHEA-S增加，并且在20和30歲之間達(dá)到循環(huán)DHEA-S的最大值。此后，血清DHEA和DHEA-S水平顯著地降低(B6langer等人1994)。事實(shí)上，在70歲時(shí)，血清DHEA-S水平減少到其峰值的大約20%，而在85-90歲以前，可以減少95%(B6langer等人1994)和(Migeon等人，1957)。在老年期間，通過腎上腺形成的DHEA和DHEA-S減少70-95%，這導(dǎo)致在周圍靶組織中顯著地降低了雄激素和雌激素的形成(Labrie，BSlanger等人，2006)。在周圍組織中性留體形成的這41種明顯降低可能與系列疾病的發(fā)病原理有關(guān)，這種疾病與老年化有關(guān)。如前所述，在周圍靶組織中，DHEA和DHEA-S轉(zhuǎn)化為活性雄激素和/或雌激素取決于各個(gè)細(xì)胞類型中的各種睪丸類固醇合成與代謝酶的表達(dá)水平(Labrie，1991)。在該領(lǐng)域中，編碼睪丸類固醇合成酶(其負(fù)責(zé)將DHEA和DHEA-S轉(zhuǎn)化為雄激素和/或雌激素)的大部分組織特異性基因的結(jié)構(gòu)解釋已經(jīng)得到了快速發(fā)展(Labrie，B6langer等人1995；Labrie,Luu-The等人1997；Labrie，Simard等人1996；Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Poulin等人Labrie,Luu-The,等人2000,Labrie,Sugimoto,等人1992,Labrie,Simard等人1992；Luu-The，等人1995；和Labrie，Durocher等人1995)。該數(shù)據(jù)表明，在正常女性中存在比較高水平的雄激素代謝物(Labrie，Belanger,等人1997；Labrie，B6langer等人，2006；Labrie，和B6langer，等人，2007b)強(qiáng)烈地說明雄激素在女性中起到較大的生理作用，但還是低估了這種作用。在從20-30歲至40-50歲年齡的女性中，血清DHEA降低44.5%(Belanger等人，2006)可以很好地解釋在絕經(jīng)期之前骨骼損失的現(xiàn)象。事實(shí)上，在四十年代就已經(jīng)開始報(bào)道年齡相關(guān)的骨骼損失，在絕經(jīng)期之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了骨骼更新的變化(Mazess1982；Riggs，等人1981，和Johnston等人1985)。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，與絕經(jīng)前相比，在更年期女性的所有檢驗(yàn)位點(diǎn)，骨骼密度降低(Steinberg，等人，1989)。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，通過腎上腺的前體物雄激素分泌的變化比卵巢雌激素分泌(其在絕經(jīng)期時(shí)突然停止)的減少提前了10-20年(Labrie，B6langer，等人2006)。重要的是應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在21歲和50歲之間，不但血清DHEA和DHEA-S降低50%，而且還觀察到血清睪酮的類似降低(Zumoff等人1995)。這種數(shù)據(jù)可以充分說明，利用雄激素或其前體物的激素代替治療應(yīng)該在絕經(jīng)期的早期開始，以便補(bǔ)償雄激素前體物分泌(通過腎上腺)的早期降低和血清睪酮的平行降低(Labrie，2006)。在周圍靶組織中合成的活性雄激素和雌激素在起源細(xì)胞中發(fā)揮它們的活性，并且出現(xiàn)極少的活性性留體的擴(kuò)散，由此導(dǎo)致在循環(huán)中的極低水平。事實(shí)上，正如先前所觀察的(Labrie，B6langer等人，1997)和目前研究所證實(shí)的那樣，給予DHEA的最顯著效果可以在DHT代謝物的葡糖苷酸衍生物的循環(huán)水平上看到，即ADT-G和3a-二醇_G，同時(shí)，睪酮、E1或E2的血清水平?jīng)]有顯著的變化或僅僅具有微小的變化。這些活性留體在周圍胞內(nèi)分泌組織中局部產(chǎn)生，該組織具有合適的睪丸類固醇合成酶，以便用腎上腺前體物DHEA和DHEA-S合成DHT，還具有將DHT轉(zhuǎn)化為非活性的代謝物ADT和3a-二醇(它們通過葡萄糖醛酸化被進(jìn)一步修飾)的酶(B6langer等人2003)。在最近的研究中，每天口服50mgDHEA對(duì)血清睪酮或DHT沒有顯著的效果，而DHEA和ADT-G提高至類似的程度(80-90%)(Arlt等人2001)。在另一個(gè)研究中，在絕經(jīng)后女性中，每天口服25mgDHEA,口服6個(gè)月之后，DHEA-S的劑量前血清水平從0.55yg/ml提高至大約1.4iig/ml(Casson等人1998)。然而，最后給予DHEA之后23小時(shí)測(cè)定的血清DHEA和睪酮水平?jīng)]有顯著變化。另一個(gè)研究表明，DHEA的50mg日口服劑量可以使血清雄激素水平在絕經(jīng)前范圍內(nèi)(Buster等人1992)。所提供的數(shù)據(jù)明顯表明，在特異性周圍胞內(nèi)分泌組織中，DHEA和DHEA-S轉(zhuǎn)化為活性雄激素和/或雌激素，其可以在它們的合成位點(diǎn)發(fā)揮它們的生物學(xué)效果，沒有或僅僅有少量活性留體釋放到循環(huán)中。相應(yīng)地，睪酮、E1或E2的血清水平變化不能用作DHEA轉(zhuǎn)化為雄激素或雌激素的參數(shù)(Labrie，B6langer等人，2006)。事實(shí)上，活性留體在相同的細(xì)胞中代謝，在其中將它們合成，并且對(duì)非活性的葡糖醛酸化和硫酸化的代謝物發(fā)揮它們的作用，該代謝物最后擴(kuò)散在胞外腔隙中，并且可以在循環(huán)中測(cè)定(Labrie，BSlanger等人2006；Labrie5Belanger等人1997和Labrie，B6langer等人2007)。測(cè)定雄激素的結(jié)合代謝物是精確估計(jì)女性中全部雄激素水平的唯一方法。非常可能的是，雌激素也存在相似情況，盡管有待建立確切評(píng)價(jià)雌激素代謝的藥物動(dòng)力學(xué)的方法和其代謝物的鑒別法。實(shí)施例3臨床實(shí)驗(yàn)ERC-210陰道內(nèi)DHEA、陰道萎縮的生理學(xué)治療受試者和方法該研究是III期、預(yù)期的、多中心的、隨機(jī)化的、安慰劑對(duì)照的和雙盲的試驗(yàn)，50個(gè)受試者/arm(總共200個(gè)受試者)。由此，使200個(gè)絕經(jīng)后女性隨機(jī)每天接受下列DHEA濃度的卵型藥丸0·0%,0.25%(3.25mgDHEA)、0·5%(6.5mgDHEA)或1·0%(13mgDHEA)，用涂藥器進(jìn)行陰道內(nèi)施加。該研究分為兩個(gè)階段，即篩選階段和隨后的12周期間的治療周期。下列是包括的標(biāo)準(zhǔn)-滿足a或b或c的絕經(jīng)后女性a.至少一年沒有經(jīng)血，或；b.女性FSH水平彡40mlU/mL(在第1天前的60天內(nèi))，沒有經(jīng)血時(shí)間超過6個(gè)月，但少于12個(gè)月，或切除子宮的女性，其在子宮切除的時(shí)候處于絕經(jīng)前；c.雙向卵巢切除術(shù)之后的六周或六周以上進(jìn)行篩選觀察。-已經(jīng)自我鑒定至少具有一種中度至嚴(yán)重的下列癥狀的女性·陰道干燥(沒有、輕微的、中度或嚴(yán)重)?！り幍篮?或外陰發(fā)炎/發(fā)癢(沒有、輕微的、中度或嚴(yán)重)?！づc性活動(dòng)有關(guān)的陰道疼痛(沒有、輕微的、中度或嚴(yán)重)。在治療開始的時(shí)候，女性應(yīng)該鑒定哪一種癥狀是她最討厭的癥狀。跟蹤這種癥狀的變化，并且用來評(píng)價(jià)治療效果。-在40和75歲之間的女性。-情愿參與該研究，并且簽訂知情同意書。-具有低成熟指數(shù)的女性(在陰道涂片上，沒有大于指南部分的5%的表層細(xì)胞)。-陰道pH值高于5的女性。_在研究開始的9個(gè)月之內(nèi)進(jìn)行正常的乳房造影術(shù)。-正常乳房檢查。-在(第1天的)最近12個(gè)月之內(nèi)具有正常PAP涂片(其包括炎性變化)。對(duì)于切除子宮的女性，PAP涂片由至少一個(gè)載物片組成。-以前或目前沒有麻醉品成癮性或酒精中毒。-按照體重指數(shù)(BMI)(WHO)，體重在理想體重的18.5至35范圍內(nèi)。-肝臟或腎沒有缺陷，或沒有已知的影響藥物或類固醇代謝的病癥。-正?；€血液病、臨床化學(xué)和尿分析。-HIV1/HIV2和乙型肝炎與丙型肝炎的血清為陰性。排除的標(biāo)準(zhǔn)是-未確診的異常生殖器出血。_先前診斷的癌，皮膚癌除外(非黑素瘤)。-在篩選階段活檢表現(xiàn)出的子宮內(nèi)膜增生，或子宮內(nèi)膜癌。-實(shí)際的血栓栓塞性疾病或其歷史。-顯著的代謝或內(nèi)分泌病。-臨床上顯著的胃腸、肝臟或膽囊疾病。-通過常規(guī)治療不能控制的周期性偏頭痛。-通過常規(guī)治療不能控制的糖尿病。-先前激素治療的顯著的并發(fā)癥。-在研究之前(篩選)3個(gè)月之內(nèi)使用單獨(dú)雌激素注射藥物療法或孕酮植入物。-在研究之前6個(gè)月之內(nèi)使用雌激素顆粒或孕酮注射藥物。-在基線評(píng)價(jià)之前8周內(nèi)口服雌激素、孕酮或接觸DHEA或進(jìn)行子宮內(nèi)的孕酮治療。-在基線評(píng)價(jià)之前4周內(nèi)使用陰道激素制品(環(huán)、乳膏劑或凝膠劑)或單獨(dú)的透皮雌激素或雌激素/孕酮制品?；颊呖梢匀缦逻M(jìn)行廓清，但在所需的廓清周期之后，必須回答關(guān)于陰道萎縮的問卷·對(duì)于先前的口服雌激素、DHEA和/或孕酮治療，至少八周的廓清周期?！?duì)于先前的透皮激素治療，至少四周廓清周期?！?duì)于陰道干燥的局部遞送激素代替治療，至少四周廓清周期?！?duì)于先前的雌激素顆粒治療或孕酮注射藥物療法，至少6個(gè)月?！?duì)于先前的子宮內(nèi)孕酮治療，需要八周或更長(zhǎng)時(shí)間?！?duì)于先前的孕酮植入物和單獨(dú)雌激素注射藥物療法，需要6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。-在篩選之前3個(gè)月之內(nèi)，用雄激素或促蛋白合成類固醇預(yù)先治療。-在研究開始的六周內(nèi)口服皮質(zhì)類甾醇治療。-沒有長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類留醇(容許周期性鼻噴入或局部用于皮膚、眼睛或耳朵)。_心力衰竭或明顯的冠心病。-等于或高于160/95mmHg的高血壓癥，或不能通過標(biāo)準(zhǔn)治療來控制。-確定的臨床上顯著抑郁或確定的嚴(yán)重精神病歷史。-在篩選的30天之內(nèi)，給予任何研究的藥物。-臨床上相關(guān)的異常血清生物化學(xué)或血液學(xué)。-基線子宮頸細(xì)胞學(xué)表明的輕度鱗狀上皮內(nèi)病變(LGISIL)或惡化病變。_一天吸煙超過10支。-妨礙雌激素代謝的藥物(例如，酮康唑，甾體形成或作用抑制劑)。-與甾體受體相互作用的SERMs或藥物。-已知存在子宮纖維瘤或在婦科檢驗(yàn)中能夠觸摸到。-凝血病癥或使用抗凝血?jiǎng)┧幬锆煼?。?shí)驗(yàn)室試驗(yàn)對(duì)所有的受調(diào)查者進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，即血液病學(xué)(包括全部血球數(shù)和凝血)、血液化學(xué)和尿分析試驗(yàn)。只在沒有經(jīng)血(>6個(gè)月，但<12個(gè)月)或在子宮切除的時(shí)候處于絕經(jīng)前的女性中必須測(cè)定血清FSH。在分子內(nèi)分泌學(xué)的實(shí)驗(yàn)室(CHUL研究中心)，利用質(zhì)譜測(cè)定DHEA、DHEA-S、雄-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)、二氫睪丸酮(DHT)、睪酮(testo)、雄烯二酮(4-二酮)、雌酮(E1)、雌二醇(E2)、E「S、雄酮葡糖苷酸(ADT-G)、雄甾烷-3α，17β-二醇_3G(3α-二醇-3G)和3α-二醇-17G的血清甾體水平，如下所述(Labrie,Belanger等人2006；Labrie,Belanger等人2007；Labrie,Cusan等人2008)。陰道DH倌和細(xì)胞學(xué)對(duì)于成熟指數(shù)和PapanicolaoiKPAP)涂片，由對(duì)治療方案不知情的相同細(xì)胞病理學(xué)家(Dr.RobertDube,Departmentofcytology-pathology,Enfant-JesusHospital,QuebecCity,Canada)來檢驗(yàn)所有樣品。完成100個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)，以便將細(xì)胞歸類為表層(S)、中間層(I)和基底旁層(P)鱗狀細(xì)胞類型(Meisels1967；Wied1993)。用Ayre刮勺的圓頭來刮陰道側(cè)壁的中間三分之一，獲得陰道涂片。然后將物質(zhì)施加于載玻片上，并立即用Spray-Cyte固定。將這些樣品送到中心實(shí)驗(yàn)室，測(cè)定成熟指數(shù)。如下測(cè)定陰道pH值用鉗子將pH值指標(biāo)條直接施加于陰道的側(cè)壁。對(duì)于Papanicolaou涂片-如果在最后12個(gè)月沒有完成，從子宮頸內(nèi)膜、外宮頸和陰道穹窿獲得樣品，并立即用細(xì)胞噴涂器(cytospray)固定。用Ayre刮勺收集樣品。子宮內(nèi)膜活體檢杳在篩選時(shí)和在研究終止的當(dāng)月完成子宮內(nèi)膜活組織檢查。所有活檢是在中心實(shí)驗(yàn)室中由相同病理學(xué)家檢驗(yàn)的(Dr.RobertDube,Departmentofcytology-pathology,Enfant-JesusHospital,QuebecCity,Canada)。陰道檢杳在2、4、8和12周的相同時(shí)間間隔，在各個(gè)位點(diǎn)負(fù)責(zé)該研究的婦科醫(yī)生或醫(yī)生進(jìn)行陰道檢驗(yàn)，以便評(píng)價(jià)陰道萎縮主要癥狀的嚴(yán)重程度(沒有，輕微，中度或嚴(yán)重，分別使用0、1、2和3的值進(jìn)行分析)，即陰道分泌物、陰道色澤、陰道上皮細(xì)胞的完整性和陰道上皮表面的厚度。正如在圖26至29中所看到的那樣，可以看到陰道萎縮的所有四種癥狀的時(shí)間依賴性、劑量相關(guān)性和統(tǒng)計(jì)上顯著的改善。事實(shí)上，婦科醫(yī)生和/或醫(yī)生觀察的有利效果幾乎可以與女性對(duì)其最討厭癥狀的自我記錄的效果相重疊。在篩選時(shí)和然后在第1天和在2、4、8和12周進(jìn)行陰道檢查。按照下列嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)陰道分泌物、陰道色澤、陰道上皮完整性和陰道上皮表面厚度沒有，輕微，中度或嚴(yán)重。嚴(yán)重程度的定義如下a)陰道分泌物沒有萎縮在陰道壁上注意到正常清潔的分泌物。輕微分泌物的表層發(fā)硬，用窺鏡嵌入困難。中度沒有充分覆蓋整個(gè)陰道穹窿，窺鏡嵌入時(shí)需要潤(rùn)滑，以防止疼痛。嚴(yán)重沒有分泌物，發(fā)炎，潰爛，窺鏡嵌入時(shí)需要潤(rùn)滑，以防止疼痛。b)陰道上皮完整性沒有萎縮正常。輕微刮擦?xí)r，陰道表面出血。中度輕輕觸摸時(shí)，陰道表面出血。嚴(yán)重在觸摸之前，陰道表面具有出血斑，并且輕輕觸摸時(shí)出血。c)陰道上皮面厚度沒有萎縮穹窿規(guī)則并且有彈性。輕微陰道穹窿的規(guī)則性差，具有一些彈性。中度陰道穹窿平滑，具有一些彈性。嚴(yán)重平滑，沒有彈性，陰道的上部1/3收縮，或陰道彈性喪失(膀胱突出和直腸突出)。d)陰道色澤沒有萎縮粉紅色。輕微色澤較淺。中度色澤發(fā)淡。嚴(yán)重透明，沒有色澤，或發(fā)炎。Mt制作概要表格，其可以表明觀察次數(shù)，平均值或幾何平均值(視情況而定)，標(biāo)準(zhǔn)偏差，標(biāo)準(zhǔn)平均誤差，95%雙側(cè)置信區(qū)間(Cl)，連續(xù)變量的中間值、最低值和最大值，和每個(gè)類型分類數(shù)據(jù)的百分比。在0.05的雙側(cè)顯著性水平下進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，除非另有說明。概要的類型通常由DHEA治療的劑量水平、0%(安慰劑)、0.25%、0.5%和1.0%DHEA組成。分析的主要端點(diǎn)由下列組成在中度至嚴(yán)重癥狀(作為受試者最討厭的癥狀，由受試者鑒定)中，具有統(tǒng)計(jì)上顯著的改善。癥狀嚴(yán)重程度基于嚴(yán)重程度漸增的癥狀沒有，輕微，中度或嚴(yán)重。分別使用值0、1、2和3來分析這些額定值；所有的受試者必須具有至少一種基準(zhǔn)癥狀，即2或3等級(jí)的癥狀。研究中的癥狀是陰道干燥、陰道和/或外陰發(fā)炎/發(fā)癢和與性活動(dòng)有關(guān)的陰道疼痛。基底旁層細(xì)胞統(tǒng)計(jì)上顯著地減少，表層細(xì)胞統(tǒng)計(jì)上顯著地增加。以百分比來測(cè)定數(shù)據(jù)。還計(jì)算成熟值。陰道pH值統(tǒng)計(jì)上顯著地降低。分析人群意向-治療(ITT)人群由治療的受試者組成，其具有基線和至少一種基線后效果評(píng)價(jià)?？赡芙邮苠e(cuò)誤治療的受試者以隨機(jī)化的形式進(jìn)行分析。認(rèn)為這種分析人群是主要的分析人群。在這種人群中，錯(cuò)過基線后觀察的受試者具有轉(zhuǎn)入效果分析的最后的值。符合方案(PP)人群由治療人群組成，這種治療人群在整個(gè)12周的時(shí)點(diǎn)完成了研究，并且沒有損害效果數(shù)據(jù)的主要方案違規(guī)。主要方案違規(guī)可以在不知情的研究中斷之前來確定，基于數(shù)據(jù)列表的評(píng)述和方案偏差的監(jiān)控記錄。在PP人群中，受試者必須在對(duì)該受試者的方案規(guī)定期間內(nèi)接受至少90%的所需數(shù)量的研究治療，基于受試者每天的數(shù)據(jù)。在PP人群中，受試者必須依從探訪窗口計(jì)劃14天的士3天，和4、8和12周的士7天。在治療的PP人群中，分析受試者(接受錯(cuò)誤治療，但可以明確地確定所接受的治療)，條件是它們沒有損害其數(shù)據(jù)的其它違規(guī)。對(duì)于效果數(shù)據(jù)分析來說，PP人群是支持性的人群。安全人群定義為接受試驗(yàn)制品(任何劑量的DHEA或安慰劑)給予的所有受試者，和可提供任何安全信息的所有受試者。所有的安全數(shù)據(jù)分析基于這種人群。分析基于實(shí)際上接受的治療。效果評(píng)價(jià)主要對(duì)ITT人群進(jìn)行效果分析，符合方案人群將提供支持性的效果分析。主要研究目的是在患有陰道萎縮的絕經(jīng)后女性中，評(píng)價(jià)陰道粘膜參數(shù)對(duì)DHEA局部作用的劑量_反應(yīng)，具體測(cè)定可對(duì)滑液鞘產(chǎn)生最大效果的DHEA的最小劑量。致力于該目標(biāo)的共同主要效果端點(diǎn)是基底旁層細(xì)胞的減少，陰道PH值的降低，表層細(xì)胞增加(總的來說，這些端點(diǎn)可以表示為生理參數(shù))和受試者自我記錄的最討厭的癥狀，包括陰道干燥，陰道和/或外陰發(fā)癢/發(fā)炎，和與性活動(dòng)有關(guān)的陰道疼痛(總的來說，這些端點(diǎn)可以表示為生理參數(shù))。除了這些主要端點(diǎn)之外，還計(jì)算成熟值。自我記錄的癥狀分?jǐn)?shù)采用下列值沒有，輕微，中度或嚴(yán)重，分別使用0、1、2或3的值進(jìn)行分析。所有的端點(diǎn)相對(duì)于安慰劑必須顯示統(tǒng)計(jì)上顯著的效果，因此，對(duì)于多個(gè)端點(diǎn)，不需要統(tǒng)計(jì)上的調(diào)節(jié)。分析的主要時(shí)點(diǎn)是12周評(píng)價(jià)，同時(shí)提供2、4和8周的額外數(shù)據(jù)。基線至基線后評(píng)價(jià)的變化以及與安慰劑的差別將用于分析。MM因?yàn)榛着詫蛹?xì)胞通常是在患有至少一種中度至嚴(yán)重陰道萎縮癥狀的絕經(jīng)后女性的陰道涂片中的主要類型，所以，可以在圖22和表6中看到，在治療的2周，最低劑量的DHEA(0.25%)將基底旁層的％降低29.5士0.51%(從56.0至26.5%)，而對(duì)于0.5%和1.0%DHEA劑量，在相同的時(shí)間間隔，分別觀察到降低37.8士0.46%和36.6%。在12周治療的標(biāo)準(zhǔn)期間，對(duì)于0.25%、0.5%和1.0%DHEA劑量，分別觀察到39.5士0.57%(ρ<0.000001)、45·6士0·55%(ρ<0.000001)和45.2士0.53%(ρ<0.000001)的降低，而在安慰劑組中，在任何時(shí)間間隔，沒有觀察到顯著的效果。盡管在12周時(shí)在安慰劑組中沒有看到對(duì)表層細(xì)胞％變化的顯著效果(表6)，但在0.25%、0.5%和1.0%DHEA組中，分別提高了3.96士0.10%(ρ=0.0002)、6.71士0.14%(ρ=0.00001)和5.92士0.12%(ρ=0.00001)。還可以看到，在0.5%DHEA劑量時(shí)，在2周時(shí)達(dá)到48.0%的最大效果，同時(shí)在4和8周，達(dá)到84.8%和99.0%的最大效果。在1.0%DHEA劑量時(shí)，在2周已經(jīng)達(dá)到最大效果。圖23說明了在不同DHEA劑量和時(shí)間間隔時(shí)的表層細(xì)胞的％的絕對(duì)值。在安慰劑組中，在12周時(shí)，陰道ρΗ值從6.52士0.13單位降低了0.47士0.11(表6，圖24)，同時(shí)，在0.25%,0.50%和1.0%DHEA治療組中，觀察到分別從6.49士0.12單位降低了1.12士0.11(ρ=0.0005)，從6.56士0.13ρΗ單位降低了1.35士0.3，從6.56士0.13ρΗ單位降低了1.35士0.13，和從6.34士0.3ρΗ單位降低了1.39士0.14(表7)。在相同的表中還可以看到，在0.5%DHEA劑量時(shí)，治療2和4周，對(duì)ρΗ值分別達(dá)到最大效果的70.6%和94.1%(降低1.36個(gè)ρΗ單位)。另一方面，低的0.25%DHEA劑量在12周時(shí)只達(dá)到0.5%DHEA的最大效果的83.0%。在0.50%和1.0%DHEA劑量之間，在4、8和12周時(shí)，沒有觀察到PH值變化的顯著差異(表7)。圖24說明了在不同DHEA劑量和時(shí)間間隔時(shí)的絕對(duì)ρΗ值。所有的女性在登記時(shí)必須具有一或多種陰道萎縮的下列癥狀(自己評(píng)價(jià)為中度至嚴(yán)重)干燥，陰道或外陰發(fā)炎/發(fā)癢或性活動(dòng)時(shí)陰道疼痛。自我鑒定的癥狀記錄為沒有，輕微，中度或嚴(yán)重，分別使用0、1、2和3的值進(jìn)行分析。正如在表8中所說明的那樣，在12周間隔時(shí)，在安慰劑組中，最討厭癥狀的嚴(yán)重程度降低了0.67士0.15，在0.25%DHEA組中降低1.27士0.16(ρ=0.004，相對(duì)于安慰劑)，在接受0.5%DHEA的組中降低1.56士0.15(ρ<0.0001，相對(duì)于安慰劑)，在接受更高的1.ODHEA劑量的組中降低1.37士0.14(ρ=0.0008，相對(duì)于安慰劑)。圖25說明了在不同DHEA劑量和時(shí)間間隔時(shí)的最討厭癥狀的改善程度。將陰道干燥、與性活動(dòng)有關(guān)的疼痛和陰道和/或外陰發(fā)炎/發(fā)癢確定為基線時(shí)的最討厭癥狀。在安慰劑組中，陰道干燥解釋說明了由參與人所記錄的改善％。如圖25所說明，在0.25%DHEA劑量時(shí)，最討厭癥狀的改善已經(jīng)高度顯著地有了差別(ρ=0.004)。在0.25%、0.5%和1.0%組中，在12周時(shí)，分?jǐn)?shù)1沒有變化或惡化的女性的百分比從安慰劑組中的53.5%分別降至27.5%、17.8%和19.6%(表9)。在安慰劑所治療女性的21.8%當(dāng)中，觀察到嚴(yán)重程度的類型改善了2或3個(gè)類別，而接受0.25%,0.5%和1.0%DHEA制劑的女性中的50.0%、53.3%和47.9%報(bào)告了這種重要的改善。與相同DHEA治療組中的7.5%、20%和10.9%相比較，在安慰劑組中，只有4.6%的女性從嚴(yán)重降低至沒有。在2、4、8和12周的相同時(shí)間間隔，在各個(gè)研究位點(diǎn)負(fù)責(zé)該臨床試驗(yàn)的婦科醫(yī)生或醫(yī)生進(jìn)行陰道檢驗(yàn)，以便評(píng)價(jià)陰道萎縮癥狀的嚴(yán)重程度(沒有，輕微，中度或嚴(yán)重，分別使用0、1、2和3的值進(jìn)行分析)，即陰道分泌物、陰道色澤、陰道上皮細(xì)胞的完整性和陰道上皮表面的厚度。正如在圖26至29中所看到的那樣，可以看到陰道萎縮的所有四種癥狀的時(shí)間依賴性和劑量相關(guān)性以及高度統(tǒng)計(jì)上顯著的改善。事實(shí)上，婦科醫(yī)生或醫(yī)生觀察的有利效果幾乎可以與女性對(duì)其最討厭癥狀的自我記錄的效果、對(duì)陰道基底旁層和表層細(xì)胞和PH值(其是DHEA作用的目標(biāo)參數(shù))的效果相重疊。圖30和31說明了DHEA和其11種代謝物的平均24小時(shí)血清甾體水平(由治療的第1和7天所測(cè)定的AUCch24值來計(jì)算)(得自于最近的研究)(Labrie，Cusan等人2008)。能夠看出，只有血清DHEA和5-二醇(和4-二酮，在第1天)顯著地提高，但仍顯然在絕經(jīng)后女性中所測(cè)定的極限值范圍內(nèi)(Labrie，BSlanger等人2006)。沒有顯著地影響血清雌激素(EUE2和E1S)以及血清雄激素(testo和DHT)。表6在用提高劑量的DHEA進(jìn)行局部治療期間，從第1天開始，基底旁層和表層細(xì)胞的％變化**平均值士SEMFL270608-1表7在用提高劑量的DHEA進(jìn)行局部治療期間，從第1天開始，陰道PH值的變化**平均值士SEMFL270608-2表8在用提高劑量的DHEA進(jìn)行局部治療期間，從第1天開始，陰道萎縮的最討厭癥狀的變化**平均值士SEMFL270608-3表9用％(安慰劑)、0.25%、0.50%和1.0%DHEA治療12周，從第1天開始的最討厭癥狀的變化*。類型(嚴(yán)重一中度一輕微一沒有)1的變化定為-1，而類型2的變化定為-2，F(xiàn)L270608-4藥物組合物實(shí)施例下面列出的(舉例而非限制)是一些藥物組合物，其使用優(yōu)選的活性性留體前體物DHEA。按照本文所討論的內(nèi)容，活性組分的濃度可以在寬范圍內(nèi)變化?？梢园ǖ钠渌M分的數(shù)量和類型在本領(lǐng)域是眾所周知的。實(shí)施例A陰道或口服片劑實(shí)施例B1.3ml陰道栓劑DHEA栓劑是使用Whit印solH-15基料(得自于Medisca，Montreal,Canada)制作的?？梢允褂萌魏纹渌H脂性的基料，例如但不限于黃油，可可脂，Cotomar,Dehydag基料，F(xiàn)attibase,HexarideBase95,Hydrokote,Suppocire,Wecobee,可可月旨，Japocire,Ovucire,MassaEstarinum或上述的其它組合。實(shí)施例C陰道或局部乳膏劑陰道或口服膠囊在上述制劑中，其它性留體前體物可以代替DHEA。可以包含一種以上的前體物，在這樣的情況下，優(yōu)選，組合的重量百分?jǐn)?shù)是上面實(shí)施例中所給出的單一前體物的重量百分?jǐn)?shù)。已經(jīng)按照優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施例描述了本發(fā)明，但本發(fā)明不受此限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易認(rèn)識(shí)本發(fā)明的廣泛實(shí)用性和范圍，其僅僅由本文的專利權(quán)利要求來限制。5權(quán)利要求治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得所述癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，其中所述性甾體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且不會(huì)使雌二醇的循環(huán)水平增加到高于正常絕經(jīng)后女性中所測(cè)定的值，以便避免乳房和子宮癌的危險(xiǎn)。2.權(quán)利要求1的方法，其中將性留體前體物給予到皮膚上。3.權(quán)利要求1的方法，其中陰道內(nèi)給予性留體前體物。4.權(quán)利要求1的方法，其中口服給予性留體前體物。5.權(quán)利要求2的方法，其中性甾體前體物的治療數(shù)量是每天200mg或更少。6.權(quán)利要求2的方法，其中性甾體前體物的治療數(shù)量是每天lOOmg或更少。7.權(quán)利要求2的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天30mg或更少。8.權(quán)利要求2的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天15mg或更少。9.權(quán)利要求3的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天50mg或更少。10.權(quán)利要求3的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天25mg或更少。11.權(quán)利要求3的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天13mg或更少。12.權(quán)利要求3的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天6.5mg或更少。13.權(quán)利要求4的方法，其中性甾體前體物的治療數(shù)量是每天200mg或更少。14.權(quán)利要求4的方法，其中性甾體前體物的治療數(shù)量是每天lOOmg或更少。15.權(quán)利要求4的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天50mg或更少。16.權(quán)利要求1、2、3和4的方法，其中循環(huán)雌二醇的平均24小時(shí)水平低于10pg/mL。17.權(quán)利要求2的方法，其中借助于選自乳膏劑、洗劑、凝膠、軟膏劑、持續(xù)釋放貼片等等的局部制劑來給予性留體前體物的治療數(shù)量，和其中所述制劑包含10%的性留體前體物或包含更少。18.權(quán)利要求2的方法，其中借助于選自乳膏劑、洗劑、凝膠、軟膏劑、持續(xù)釋放貼片等等的局部制劑來給予性留體前體物的治療數(shù)量，和其中所述制劑包含2.0%的性留體前體物或包含更少。19.權(quán)利要求3的方法，其中借助于選自乳膏劑、洗劑、凝膠、軟膏劑、卵型藥丸、栓劑、環(huán)等等的陰道內(nèi)制劑來給予性留體前體物的治療數(shù)量，和其中所述制劑包含10%的性甾體前體物或包含更少。20.權(quán)利要求3的方法，其中借助于選自乳膏劑、洗劑、凝膠、軟膏劑、卵型藥丸、栓劑、環(huán)等等的陰道內(nèi)制劑來給予性留體前體物的治療數(shù)量，和其中所述制劑包含2.0%的性甾體前體物或包含更少。21.權(quán)利要求4的方法，其中借助于選自膠囊、栓塞型膠囊、丸劑、片劑、糖漿劑的口服制劑來給予性留體前體物的治療數(shù)量。22.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予作為組合治療一部分的治療有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。23.治療絕經(jīng)后女性中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得所述癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-30，170-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，其中所述性甾體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且進(jìn)一步包括給予作為組合治療一部分的治療有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，以便降低通常存在于絕經(jīng)后女性中的乳房和子宮癌的危險(xiǎn)，和防止骨骼損失、油脂積聚和II型糖尿病。24.權(quán)利要求21和22的方法，其中選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)Acolbifene(EM-652.HC1；EM-1538)25.權(quán)利要求1和23的方法，其中由于絕經(jīng)期所造成的癥狀或疾病選自骨質(zhì)疏松癥，陰道萎縮，外陰_陰道干燥，性腺機(jī)能減退，性欲降低，皮膚萎縮，結(jié)締組織疾病，尿失禁，乳房、子宮內(nèi)膜、卵巢和子宮癌，熱潮紅，肌肉質(zhì)量損失，胰島素耐受性，疲勞，精力喪失，衰老，和絕經(jīng)期的身體癥狀與跡象26.治療絕經(jīng)后女性中陰道疾病或問題和/或降低獲得所述疾病或問題的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-30，170-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性留體前體物，其中所述性留體前體物以治療數(shù)量給予，該治療數(shù)量可以提高循環(huán)雄激素代謝物的水平，并且不會(huì)使雌二醇水平增加到高于正常絕經(jīng)后女性中所測(cè)定的值。27.權(quán)利要求26的方法，其中陰道內(nèi)給予性留體前體物。28.權(quán)利要求27的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天25mg或更少。29.權(quán)利要求27的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天13mg或更少。30.權(quán)利要求27的方法，其中性留體前體物的治療數(shù)量是每天6.5mg或更少。31.權(quán)利要求26的方法，其中陰道疾病選自陰道干燥，外陰-陰道干燥，陰道瘙癢，陰道萎縮，萎縮性陰道炎，性交疼痛，性活動(dòng)時(shí)陰道出血，性功能障礙，性欲降低，陰道壁的膠原纖維的緊密性喪失，和陰道壁的鞘肌厚度降低。32.藥物組合物，其包含選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮_硫酸鹽、雄-5-烯-33，173-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，和進(jìn)一步包含可藥用賦形劑、稀釋劑或載體，可藥用賦形劑、稀釋劑或載體選自純或混合的天然或半合成的、飽和、不飽和或氫化脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯；黃油；棕櫚油、棕仁油、部分氫化的棉籽油和椰油和其三酸甘油酯衍生物；氫化的脂肪醇和酯；聚烴氧基硬脂酸酯；重排的氫化植物油；衍生自天然植物油的單_、二_、三酸甘油酯的低共熔混合物；三酸甘油酯；Tween61；可可油；和上述的組合。33.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中藥物組合物是栓劑或卵型藥丸，其中可藥用賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印solH-15。34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中前體物是DHEA。35.治療陰道固有膜層或鞘肌層的癥狀的方法，該方法包括給予陰道3-13mg日劑量的DHEAo36.陰道栓劑，相對(duì)于栓劑的總重量，其包含0.25-2.00%重量的DHEA，并且進(jìn)一步包含親脂性的賦形劑。37.陰道栓劑，其包含大約0.5%DHEA(按重量計(jì)算，相對(duì)于栓劑的總重量)，并且進(jìn)一步包含飽和脂肪酸酯。38.陰道栓劑，其包含大約0.5%DHEA(按重量計(jì)算，相對(duì)于栓劑的總重量)和witepsolH_150全文摘要本發(fā)明公開了在絕經(jīng)后女性中治療由于絕經(jīng)期而產(chǎn)生的癥狀或疾病或降低獲得其的可能性，尤其是在敏感的恒溫動(dòng)物(包括人)中的骨質(zhì)疏松癥，陰道萎縮和干燥，性腺機(jī)能減退，性欲降低，皮膚萎縮，結(jié)締組織疾病，尿失禁，乳房、子宮內(nèi)膜、卵巢和子宮癌，熱潮紅，肌塊喪失，胰島素耐受性，疲勞，精力喪失，老化，絕經(jīng)期的身體癥狀，該方法包括給予性甾體前體物。所述方法包括新的給藥方式和給予脫氫表雄酮(DHEA)，以便利用在陰道層固有膜和/或鞘肌層中的雄激素的積極效果，不會(huì)導(dǎo)致不希望有的全身性雌激素效果，以便避免乳房和子宮癌的危險(xiǎn)。本發(fā)明還公開了遞送本發(fā)明所使用活性組分的藥物組合物。文檔編號(hào)A61P5/32GK101861152SQ200880110988公開日2010年10月13日申請(qǐng)日期2008年8月8日優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日發(fā)明者F·拉布里申請(qǐng)人:恩多研究公司