專利名稱：一種治療女性更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征的藥物及制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種治療女性更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征的中、化藥復(fù)方及配方為結(jié)腸定位給藥緩釋微丸膠囊的方法。
背景技術(shù)：
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類的生存周期逐漸延長，全球都面臨著人口老齡化的問題。更年期(圍絕經(jīng)期)就是指從卵巢的功能衰退至絕經(jīng)后的1年，通常開始于40歲，歷時10年至20年，其間由于卵巢功能的衰退，體內(nèi)雌激素水平逐漸下降，最終導(dǎo)致絕經(jīng)。絕經(jīng)是婦女生命進(jìn)程中一個重要階段，長期的雌激素水平缺乏可以使冠心病、心肌梗塞及骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率明顯上升，這些軀體以及心理方面的改變屬于內(nèi)分泌病，可實施預(yù)防性的健康治療，性激素補充療法作為緩解癥狀和預(yù)防疾病的手段，可以治療更年期(圍絕經(jīng)期)綜合癥，提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。這些對于改善更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征也是必不可少的保健措施，婦女更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征的根本原因，主要是卵巢停止分泌雌激素，因此，給絕經(jīng)后婦女補充適量的雌激素，應(yīng)該是針對病因的特效治療。
目前國內(nèi)臨床常用藥物劑型以口服最常用，除了中成藥(更年安等)，化藥共有三大類雌激素類(乙底酚、尼爾雌醇)、雌加孕激素類(婦復(fù)春、倍美力、蓋福潤等)和合成類固醇(利維愛)。其中聯(lián)合應(yīng)用小劑量雌孕激素，副作用有所減少，但服藥禁忌和時限等有較多要求，不便于臨床使用；利維愛為甲異炔諾酮，是一種新的甾體藥物，器官選擇性較強(qiáng)，兼有弱的雌、孕、雄激素作用，可緩解潮熱、抑郁、陰道等癥狀，對骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用，但因有很多不良反應(yīng)，使用禁忌較多；蓋福潤為唯一中西組合藥物，其含炔雌醇、甲基睪丸素、人參提取物，以及多種維生素微量元素等，但從中化醫(yī)藥兩方面考慮其組方都不盡合理。中醫(yī)藥方面，臨床辯證施治可達(dá)較好效果；但單用中成藥治療，面臨辯證分型復(fù)雜而不易臨床應(yīng)用問題，導(dǎo)致效果的確切性、針對性不強(qiáng)，從而會出現(xiàn)不良反應(yīng)，而使效果大打折扣；更年期(圍絕經(jīng)期)綜合癥治療藥物國內(nèi)、外尚無雌孕激素緩釋劑型；更無中化復(fù)方給藥劑型。

發(fā)明內(nèi)容
一種治療女性更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征的藥物及制劑，它的配方是由中藥提取水溶性有效部位、雌激素、孕激素等組成，膠囊分別由中藥提取水溶性有效部位制成微丸和激素部分制成緩釋微丸混合裝入膠囊而成。
設(shè)計新藥如能盡量減少雌孕激素用量，并模擬生育期激素生理分泌狀態(tài)，同時采用配伍以中藥，可能更好地治療或預(yù)防更年期(圍絕經(jīng)期)綜合癥的近期和遠(yuǎn)期臨床癥狀和疾病，而副作用又最少。其特點主要是用緩釋技術(shù)模仿生理情況下雌激素小量持續(xù)分泌狀態(tài)，在雌激素替代的基礎(chǔ)上，加孕激素對抗雌激素對子宮內(nèi)膜增生致癌風(fēng)險，并配合以中藥加強(qiáng)效果。雖口服有肝臟的首過效應(yīng)，但緩釋技術(shù)和所加中藥部分可雙重減少激素用量，從而既可很好地治療更年期(圍絕經(jīng)期)癥狀、防治關(guān)聯(lián)性疾病如心血管病、骨質(zhì)疏松等，又可使激素的副作用最少，而達(dá)到更好的臨床效果。中醫(yī)認(rèn)為腎藏精主生殖，女子七七之年，腎氣漸衰，天癸將竭，沖任二脈虛衰，月經(jīng)漸少而絕經(jīng)；腎精虧虛，腎水不能上濟(jì)心火，致潮熱、出汗、心煩失眠；乙癸同源，腎陰不足，肝失涵養(yǎng)，肝火上逆而煩躁易怒。中醫(yī)認(rèn)為更年期(圍絕經(jīng)期)綜合癥以陰虛火旺型居多。分析病機(jī)肝腎陰精虧虛為主要環(huán)節(jié)，故本藥主方選用中藥提取水溶性有效部位，能滋補肝腎，添精降火，組方簡煉，藥力集中，配合化藥雌孕類激素，而達(dá)到更為確切、更理想治療效果。
運用藥物制劑技術(shù)向高效、低毒方向發(fā)展，定位釋放技術(shù)是主要手段之一。利用結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分，結(jié)腸的特定pH使得聚合物溶解而釋放藥物，時滯效應(yīng)和pH差異而設(shè)計的OCDDS為比較合理的構(gòu)思，制成的一種特殊膠囊即利用這一構(gòu)思，膠囊外層依次包以酸溶解聚合物，親水性聚合物HPMC，最外層以eudragit L包衣，此膠囊在胃液中10h不崩解，在pH6.8的人工腸液中2.5h后開始崩解，1.5h崩解完全，即恰好到達(dá)結(jié)腸，采用滾動--成圓法與流化床包衣技術(shù)，對本復(fù)方微丸進(jìn)行工藝研究，篩選出藥粉與輔料的最佳比例和薄膜包衣的最佳工藝條件。
處方及工藝處方中藥提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8---10g)17β-雌二醇 0.5----2.0mg孕二烯酮 10----50ug中藥指定補陰藥女貞子、山茱萸、鱉甲、龜甲、生地黃、熟地黃、枸杞子。
制備工藝1、中藥提取水溶性有效部位微丸的制備(工藝流程圖見附圖
)1.1素丸制備中藥材，用4--9倍量50--95％乙醇回流提取1-3小時，濾過，濾液保存。液藥渣加水煎煮兩次，合并兩次水煎液，水煎液濃縮，醇提液回收后與水煎液合并，并濃縮成相對密度1.10-1.15(60℃)的流浸膏。流浸膏真空干燥(60℃)，采用正交試驗法，選擇輔料加微晶纖維素∶乳糖(1∶1)，混勻后以1％的PVPK30粘合劑濃液的量制成微丸，微丸蓋面后滾圓30min，干燥即得。
1.2包衣包衣材料1％EudragitRS適量2％EudragitL適量7％EudragitS70％乙醇適量20％丙酮適量采用重量增加法稱取素丸(16---20目)13---18g置包衣鍋中，設(shè)定好包衣的溫度(21---24℃)和噴液速度，打開風(fēng)機(jī)，熱風(fēng)流化10min，調(diào)節(jié)噴霧壓力至2bar--4bar，開始包衣，至一定量的包衣液包完后停止包衣，將微丸繼續(xù)在包衣機(jī)中沸騰干燥10min，關(guān)閉風(fēng)機(jī)，取出包衣微丸在40℃熟化24h即可。
2、雌、孕激素緩釋微丸的制備(工藝流程圖見附圖)2.1、緩釋素丸制備 采用兩藥按處方比例混合，加入適當(dāng)?shù)妮o料，制成素丸后再包衣。輔料Eudragit NE30D適量微晶纖維素PH101適量Pharmacout 606(HPMC 6cps)適量Pvpk30適量采用擠出一滾圓法制備的素丸，將主藥及輔料分別過80目篩，混合均勻，加入適量粘合劑制軟材、擠出、滾圓。于50℃烘箱中干燥，取出過篩分級即得。
2.2、包衣處方(包衣液的處方)2.21、致孔劑種類型pvpk30乳糖Hpmc6cps PEG400為增加包衣膜的通透性理想材料pvpk302.22、致孔劑用量Eudragit NE30D 3％10％20％為理想改變釋藥速率用10％pvpk302.23、抗粘劑用量 滑石粉20％40％、60％為理想抗粘劑滑石粉20％2.3、采用重量增加法(工藝流程圖見附圖)稱取素丸(16---20目)13---18g置包衣鍋中，設(shè)定好包衣的溫度(21---24℃)和噴液速度，打開風(fēng)機(jī)，熱風(fēng)流化10min，調(diào)節(jié)噴霧壓力至2bar--4bar，開始包衣，至一定量的包衣液包完后停止包衣，將微丸繼續(xù)在包衣機(jī)中沸騰干燥10min，關(guān)閉風(fēng)機(jī)，取出包衣微丸在40℃熟化24h即可。
3、雌、孕激素微丸和中藥提取水溶性水溶性有效部位微丸按比例混合裝入結(jié)腸定位膠囊經(jīng)現(xiàn)代藥理、藥效學(xué)研究證明本發(fā)明具有以下藥理作用1、具有內(nèi)分泌功能作用1.1、能顯著增加12月齡雌性大鼠血清E2含量；1.2、能顯著降低12月齡去卵巢雌性大鼠血清FSH和TSH的含量；1.3、能顯著增加12月齡去卵巢雌性大鼠的動情期發(fā)生率；1.4、能顯著增加12月齡去卵巢雌性大鼠子宮的重量；1.5、能顯著增加12月齡雌性大鼠卵巢的重量；1.6、能顯著增加24-26周齡雌性小鼠的子宮及卵巢的重量。
2、提高免疫力作用2.1、提高細(xì)胞免疫能顯著提高強(qiáng)的松致25--26周齡小鼠免疫功能低下，T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率；2.2、提高體液免疫能顯著提高強(qiáng)的松致25--26周齡小鼠免疫功能低下，雞RBC作免疫原的溶血素含量；2.3、提高非特異性免疫能顯著提高強(qiáng)的松致24--26周齡小鼠免疫功能低下，單核吞噬功能和免疫器官(胸腺)的重量。
3、能明顯改善12月齡去卵巢雌性大鼠外陰和陰道粘膜的萎縮、退化；4、提高12月齡雌性大鼠的骨鈣和血鈣含量；5、改善因內(nèi)分泌失調(diào)所致的各種癥狀；6、能明顯改善陰虛模型動物的陰虛癥狀、增強(qiáng)耐高溫能力；以上藥效學(xué)試驗結(jié)果為本發(fā)明進(jìn)一步用于臨床治療更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征提供了一定的藥理學(xué)依據(jù)。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步祥述。
實施例1本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮25ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例2本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例3本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥10g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮25ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例4本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥10g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例5本中化復(fù)方藥物由女貞子、生地黃提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按膠以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例6本中化復(fù)方藥物由山茱萸、生地黃提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按膠以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例7本中化復(fù)方藥物由山茱萸、熟地黃提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按膠以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例8本中化復(fù)方藥物由女貞子、鱉甲提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按膠以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例9本中化復(fù)方藥物由女貞子、鱉甲提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材中藥女貞子8g中藥鱉甲8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例10本中化復(fù)方藥物由女貞子、龜甲提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例11本中化復(fù)方藥物由女貞子、龜甲提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材中藥女貞子8g中藥龜甲8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮12.5ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例12本中化復(fù)方藥物由女貞子、鱉甲提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮25ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例13本中化復(fù)方藥物由女貞子、龜甲提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮25ug制成組合制劑，按膠囊劑制備工藝程序操作進(jìn)行。
實施例14本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮15ug制成組合制劑，按膠以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例15本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.5mg孕二烯酮15ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例16本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮20ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例17本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥10g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮15ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例18本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥10g)，17β-雌二醇0.5mg孕二烯酮10ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例19本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇0.5mg孕二烯酮10ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例20本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮25ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例21本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮50ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例22本中化復(fù)方藥物由女貞子、山茱萸提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥10g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮50ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例22本中化復(fù)方藥物由女貞子、枸杞子提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥10g)，17β-雌二醇2.0mg孕二烯酮50ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
實施例22本中化復(fù)方藥物由女貞子、枸杞子提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8g)，17β-雌二醇1.0mg孕二烯酮25ug制成組合制劑，按以上工藝程序(結(jié)腸定位)膠囊劑操作進(jìn)行。
此外，分別由中藥提取水溶性有效部位制成微丸和激素部分制成緩釋微丸混合裝入結(jié)腸定位膠囊而成，在治療中發(fā)揮其協(xié)同作用。
本發(fā)明不限于以上所述的實施例。
權(quán)利要求
1.一種治療女性更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征的中化新復(fù)方制劑植物藥(中藥)和化藥組合使用；配方為中藥提取水溶性有效部位和17β-雌二醇及孕二烯酮；采用結(jié)腸定位給藥緩釋微丸膠囊的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的中藥提取水溶性有效部位0.15-0.20g(相當(dāng)于生藥材每味中藥8---10g)。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的中藥指定為補陰藥女貞子、山茱萸、鱉甲、龜甲、生地黃、熟地黃、枸杞子。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的化藥指定范圍為17β-雌二醇0.5--2.0mg孕二烯酮10--50ug。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的結(jié)腸定位給藥采用分別制成微丸，中藥提取水溶性有效部位制成微丸并包衣，化藥部分制成復(fù)方緩釋微丸且包衣；按處方比例混合后裝入結(jié)腸定位膠囊。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種治療女性更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征的中、化藥復(fù)方及配方為結(jié)腸定位給藥緩釋微丸膠囊的方法；是由中藥提取水溶性有效部位、雌激素、孕激素等組成，運用藥物制劑技術(shù)向高效、低毒方向發(fā)展，定位釋放技術(shù)；采用滾動——成圓法與流化床包衣技術(shù)，對本復(fù)方微丸進(jìn)行工藝研究，篩選出藥粉與輔料的最佳比例和包衣的最佳工藝條件；中藥指定為補陰藥；經(jīng)現(xiàn)代藥理研究能明顯改善內(nèi)分泌功能及更年期(圍絕經(jīng)期)綜合征所致的各種癥狀等；通過實施例22組對本發(fā)明作進(jìn)一步祥細(xì)說明；且中、化藥復(fù)方在治療中發(fā)揮其協(xié)同作用。
文檔編號A61P15/00GK1608664SQ20041003454
公開日2005年4月27日 申請日期2004年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月18日
發(fā)明者胡才忠, 趙曉林 申請人:胡才忠, 趙曉林