專利名稱：13，14-二氫-PGF2β及其異丙酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺素及其酯。
更具體地講，本發(fā)明涉及下式13，14-二氫-PGF2β及其異丙酯 其中R1為氫或異丙基，及其環(huán)糊精籠形物和，當(dāng)R1為氫時(shí)，其藥物上可接受的鹽。這些化合物可用于預(yù)防和/或治療青光眼。
青光眼是一種由于眼內(nèi)壓升高而引起的疾病，病情發(fā)展會(huì)引起視野變窄并最終導(dǎo)致失明。睫狀體上皮分泌水狀液作用與鞏膜靜脈竇對(duì)其的排泄作用之間的平衡會(huì)改變眼內(nèi)壓，不平衡時(shí)則會(huì)引起眼內(nèi)壓升高。
對(duì)青光眼的治療通常采用下列兩種不同方法進(jìn)行，即通過外科手術(shù)或通過施用降眼內(nèi)壓藥。作為降眼內(nèi)壓藥，公知的有縮瞳藥(毛果蕓香堿、氨甲酰膽堿等)，碳酸酐酶抑制劑和β-受體阻滯劑。
從所周知，某些前列腺素(PG)衍生物具有降低眼內(nèi)壓的活性，而沒有嚴(yán)重的副作用。
例如，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了具有降低眼內(nèi)壓活性的下式PGF2α烷基酯 其中RA為Cl-5烷基(見日本公開特許59-1418或歐洲專利93，380)。在此說明書中，作為有效的PGF型化合物具體公開了PGF2α甲酯，PGF2α乙酯，PGF2α異丙酯，PGF2α，PGF2β，15-酮-PGF2α，16，16一二甲基-PGF2α和PGF1α。
具有降低眼內(nèi)壓活性的下式11-表-PGF2α烷基酯和烷基-芳基酯也已被公開
其中RB為烷基或烷基-芳基(見日本公開特許2-501483或歐洲專利344，235)。在此說明書中，作為有效的化合物具體公開了11-表-PGF2α異丙酯。
另外，具有降低眼內(nèi)壓活性的下式15-酰基-PG衍生物也已被公開 其中虛線為單鍵或順式或反式雙鍵，AC為OH或藥物上可接受的鹽或OR5C;R1C和R2C為下列組合-OH/-OH，＝O/-OH或-OH/＝O，R3c為Cl-20的非環(huán)狀的飽和或未飽和烴基或-(CH2)n-R4C(其中n為0-10，R4C為C3-7脂族環(huán)或芳環(huán)或雜芳環(huán)而R5C為C1-10脂族基團(tuán))(見日本公開特許3-17017或歐洲專利399，839)。在此說明書中，作為有效化合物具體公開了15-乙?；?PGF2α，15-異丁?；?PGF2α，15-異戊?；?PGF2α，15-新戊?；?PGF2α，PGF2α。
另一方面，現(xiàn)在技術(shù)中已經(jīng)公開了下式13-14-二氫-PGF2α衍生物及其酯、環(huán)糊精籠形物和其無毒酸鹽

其中R4D和R5D，相同或不同，為氫或C1-4烷基，R6D為氫或C1-3烷基，R7D為氫，甲基或乙基，R8D為氫或甲基，R9D為氫或甲基，條件是R4D、R5D、R6D、R7D和R8D中的三個(gè)不能同時(shí)為烷基，R1D為帶有環(huán)己基或環(huán)戊基的甲基，乙基，丙基或丁基，R2D為氫或C1-4烷基，R3D為氫，條件是當(dāng)R2D為氫時(shí)，R1D不是正戊基。其具有降血壓活性，抑制胃酸分泌和胃潰病活性，支氣管擴(kuò)張活性，leuteolytic活性，刺激子宮收縮和腸收縮的活性(見英國專利1，450，691)。
并且現(xiàn)有技術(shù)中已公開了下式13，14-二氫-PGF2α 是血漿中PGF2α的少量代謝物(見E.Granstrom，Eur.J.Biochem.27，462(1972)。在此文件中還公開了13，14-二氫-PGF2α指定結(jié)構(gòu)的13，14-二氫-PGF2α甲酯。
在法國專利2.290，425說明中，具體公開了下式PGF2β乙酯
但其只是作為起始原料。
本發(fā)明的發(fā)明人測定了各種已知PGF型化合物對(duì)眼內(nèi)壓的降低活性并且發(fā)現(xiàn)所有這些化合物僅具有很弱的活性或具有副作用(虹膜或結(jié)膜充血，初期升高眼內(nèi)壓活性，常規(guī)反應(yīng)等)。為了消除副作用，施藥劑量或濃度的降低會(huì)減弱主要活性，因此，將主要活性與副作用分開是很困難的。
本發(fā)明的發(fā)明人已合成了許多種PGF型化合物并且研究了它們的藥理活性和物理特性，發(fā)現(xiàn)13，14-二氫-PGF2β異丙酯具有很強(qiáng)的降低眼內(nèi)壓的活性，具有較低的副作用和良好的物理特性。
本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)特征包括1)9-位上羥基以β-構(gòu)型鍵連于環(huán)上;
2)13-和14-位間的雙鍵被飽和;和3)天然PGF2α的羧基部分被改成異丙基酯。
本發(fā)明包括，但不僅限于，13，14-二氫-PGF2β異丙酯，還包括13，14-二氫-PGF2β，其為此酯的游離酸?，F(xiàn)已證實(shí)，這種游離酸是13，14-二氫-PGF2β異丙酯的一種代謝物，并且認(rèn)為游離酸是具有眼內(nèi)壓降低活性的活性化合物。
其中13-和14-位間雙鍵被飽和且9-位上羥基以β構(gòu)型鍵合的前列腺素在文獻(xiàn)中并未公開過。
本發(fā)明化合物未包括在式(A)或(B)中，因?yàn)槭?A)或(B)具有化合物具有其中以α-構(gòu)型鍵連的9-羥基和13-和14位為雙鏈的結(jié)構(gòu)。
在式(C)中，包括其中R1C以β-構(gòu)型連于環(huán)上且C13-14為單鏈的化合物，但在此說明書中并未具體公開13，14-二氫-PGF2β型化合物。此說明書中未公開13，14-二氫-PGF2β，而具體公開了PGF型化合物，15-乙?；?PGF2α，15-異丁基-PGF2α，15-戊?；?PGF2α，15-異戊?；?PGF2α，15-新戊?；?PGF2α和PGF2α。
另外，式(C)化合物與本發(fā)明化合物的區(qū)別還在于15-位羥基必須被酯化。在降低眼內(nèi)壓活性、副作用和物理特性方面，不可能預(yù)測到其中15-位為天然羥基的本發(fā)明化合物會(huì)優(yōu)于以15-位羥基被修改為特征的式(C)化合物。
并且，式(C)中包括α-(天然的)或β-(非天然的)構(gòu)型的9-位羥基，而此文件中僅具體公開了α-構(gòu)型化合物，并未具體公開β-構(gòu)型化合物，本發(fā)明涉及具有良好的主要活性并具有低副作用的9β-構(gòu)型化合物，上述文件沒有預(yù)見本發(fā)明。
式(D)化合物與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于9-位羥基為α-構(gòu)型。
作為13，14-二氫-PGF2α衍生物在此申請文件中只公開了游離酸，即20-去甲-13，14-二氫-PGF2α和16(R)-甲基-13，14-二氫-PGF2α。在此文件中，沒有合成酯。
此文件中還公開了具有降血壓活性、抑制胃酸分泌和胃潰瘍活性、支氣管擴(kuò)張活性、leuteolytic活性、刺激子宮收縮和腸收縮活性的13，14-二氫-PGF2α衍生物。但此文件未預(yù)測到本發(fā)明降低眼內(nèi)壓的活性。
本發(fā)明化合物與式(E)化合物的區(qū)別在于9-位羥基是以α-構(gòu)型鍵合到環(huán)上。在其說明書中，只描述了13，14-二氫-PGF2α作為PGF2α在血漿中的代謝物，而13，14-二氫-PGF2α甲酯則是用于13，14-二氫-PGF2α的結(jié)構(gòu)確定。在此說明書中并未公開具有可降低眼內(nèi)壓活性的本發(fā)明化合物。
而在法國專利2，290，425的說明書中具體公開了式(F)的PGF2β乙酯，但此化合物只作為起始原料被公開。因此，此文件并未公開本發(fā)明。
綜上所述，本發(fā)明化合物即13，14-二氫-PGF2β異丙酯是新的，并且由上述相關(guān)文獻(xiàn)中不可能會(huì)預(yù)見具有較強(qiáng)降低眼內(nèi)壓活性、低副作用和具有良好物理特性的本發(fā)明化合物，即13，14-二氫-PGF2β和其異丙酯。
本發(fā)明化合物為式(1)的13，14-二氫-PGF2β及其異丙酯 其R1為氫或異丙基，及其藥物上可接受的鹽和它們的環(huán)糊精籠形物。
其中R1為氫的式(1)化合物可用公知方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽，優(yōu)選無毒且水溶性鹽。適宜的鹽例如有堿金屬(鉀、鈉等)鹽，堿土金屬(鈣、鎂等)鹽、鋅鹽、銨鹽，藥物上可接受的有機(jī)胺鹽(四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸、咖啡堿、N-甲基-D-葡萄糖胺等)、。
式(1)的13，14-二氫-PGF2β及其異丙酯的環(huán)糊精籠形物可通過英國專利1，351，238或1，419，221中所述方法用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其混合物制備。將其轉(zhuǎn)變成環(huán)糊精籠形物可提高化合物在水中的穩(wěn)定性和溶解度，因此便于藥物上施用。
式(1)化合物中，其中R1為異丙基化合物為下式(IB) 可于酸性條件下水解下列式(Ⅱ)化合物來制備 其中THP為四氫吡喃-2-基氧和TBDMS為叔丁基二甲基甲硅烷基。
酸性條件下水解反應(yīng)是公知的，例如，其可在0-90℃于與水混溶的有機(jī)溶劑(四氫呋喃、二惡烷、甲醇、乙醇等)中，用酸(乙酸、三氯乙酸、鹽酸、草酸等)進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物可經(jīng)下列反應(yīng)路線(1)來制備

反應(yīng)路線(1)中TBDMS為叔丁基二甲基甲硅烷基;
THP為四氫吡喃-2-基;
DMF為二甲基甲酰胺;
DHP為3.4-二氫-2H-吡喃;
CSA為樟腦磺酸;
DIBAL為氫化二異丁基鋁;
THF為四氫呋喃;
DMAP為4-甲氨基吡啶;
DEAD為偶氮二甲酸二乙酯。
式(Ⅲ)原料化合物即2-氧雜-3-氧代-6-順-(3′α-羥基-1′-反式-辛烯基)-7-反式-乙酰氧基-順-雙環(huán)并[3.3.0]辛烷為已知化合物(見J.Am.Chem.soc.，91，5675(1969))。
在本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，其中R1為氫的下列式(IA)化合物 可在酸性條件下水解式(Ⅺ)化合物，然后在于堿性條件下將所得化合物水解來制備。
酸性條件下的水解反應(yīng)可用如上所述的方法進(jìn)行。
堿性條件下的水解反應(yīng)為公知反應(yīng)，例如其可于室溫至80℃下在與水混溶的溶劑(甲醇、乙醇、乙醚等)中用堿性水溶液(氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等)進(jìn)行。
式(IB)化合物可于堿性條件下水解式(IA)化合物來制備，此水解反應(yīng)可用上述方法進(jìn)行。
藥理活性如上所述，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有降低眼內(nèi)壓的活性。
試驗(yàn)1例如，在常規(guī)試驗(yàn)室試驗(yàn)中，得到下列如表1和2及附

圖1所示數(shù)據(jù)，每一個(gè)所示數(shù)據(jù)均為三個(gè)樣品的平均值。在附圖中，于施用了本發(fā)明化合物和三個(gè)對(duì)照化合物后，將眼內(nèi)壓的降低作用對(duì)時(shí)間做圖。
試驗(yàn)方法將體重約3.0Kg雄性日本白兔略微固定并經(jīng)滴注0.4%丁氧卡因鹽酸鹽溶液將角膜麻醉后，用角膜呼吸描記儀(Applanation Pneumatonograph)測定眼內(nèi)壓。
將0.1%試驗(yàn)化合物溶液溶于載體，此載體含有2.5%濃甘油和2.0%多乙氧基醚無菌純化水。將50μl體積的試驗(yàn)溶液滴注到每只兔子的左眼而右眼不處理。作為對(duì)照，在對(duì)照組中左眼滴注載體。用下列公式計(jì)算得△IOP(mmHg)，其是眼內(nèi)壓降低作用指數(shù)IOP＝(IOPt-IOPo)-(IOPvt-IOPvo)IOPt滴注試驗(yàn)溶液后t小時(shí)的IOPIOPvt滴注載體后t小時(shí)的IOP
IOPo剛滴注試驗(yàn)溶液之前的IOPIOPvo剛滴注載體之前的IOP 結(jié)果如表1和附圖1所示，在滴注0.1%本發(fā)明化合物溶液后，眼內(nèi)壓立即降低，IOP最大降低作用可達(dá)5.5mmHg，而當(dāng)?shù)巫⒈景l(fā)明化合物時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)眼球和眼臉、結(jié)膜充血。
此結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)的且長時(shí)間的眼內(nèi)壓降低作用。本發(fā)明化合物是一種完美的并在藥物上應(yīng)用足夠有效的、無副作用具有令人滿意的物理特性的化合物。
對(duì)照化合物1、2和3為對(duì)照化合物111-表-PGF2α異丙酯，公開于日本公開特許2-501483亦即EP-344，235試驗(yàn)1中對(duì)照化合物2PGF2α異丙酯，公開于日本公開特許59-1418亦即EP-93，380的表3中對(duì)照化合物313，14-二氫-PGF2α甲酯，公開于E.Granstrom，Eur.J.Biochem.，27，462(1972)討論作為治療青光眼藥，應(yīng)具有下列特性1)眼內(nèi)壓的降低作用應(yīng)作用得迅速、持久，2)具有較弱的副作用，如初期眼內(nèi)壓升高作用。
由以上幾點(diǎn)我們比較了本發(fā)明化合物(實(shí)施例1)和對(duì)照化合物1、2和3。
首先，比較第1)點(diǎn)本發(fā)明化合物(實(shí)施例1)表現(xiàn)出a.用藥后1小時(shí)開始出現(xiàn)作用。
b.用藥后2小時(shí)活性達(dá)到5.5mmHg并且同一水平活性一直保持到用藥后6小時(shí)。
對(duì)照物2和3表現(xiàn)出a.僅在用藥后4小時(shí)開始出現(xiàn)作用。
b.用藥后6小時(shí)活性才達(dá)到施用本發(fā)明化合物后2小時(shí)的水平。
對(duì)照化合物1在用藥后6小時(shí)仍未出現(xiàn)作用。
至于降低作用產(chǎn)生的持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度，本發(fā)明化合物明顯優(yōu)于對(duì)照化合物。曲線1上小方塊即眼內(nèi)壓的降低作用可如下計(jì)算出來0mmHg以下的小方塊為負(fù)，而0mmHg以上的小方塊為正，計(jì)算出總的小方塊，數(shù)值如表2所示。由表2的數(shù)值可以看出，本發(fā)明化合物是優(yōu)于對(duì)照化合物。
其次，比較第2)點(diǎn)。本發(fā)明化合物(實(shí)施例1)沒有表現(xiàn)出初期眼內(nèi)壓升高作用而對(duì)照化合物1和3均表現(xiàn)出初期眼內(nèi)壓升高。對(duì)照化合物1具有持續(xù)升高作用直至用藥后6小時(shí)，而對(duì)照化合物2也同樣具有相當(dāng)強(qiáng)的初期眼內(nèi)壓升高作用。由初期眼內(nèi)壓升高作用這一點(diǎn)可以看出，本發(fā)明化合物明顯優(yōu)于對(duì)照化合物。
由眼內(nèi)壓對(duì)時(shí)間曲線圖，可以計(jì)算出升高作用中小方塊(mmHg xhr)即大于0mmHg的小方塊的面積和降低作用中小方塊(mmHgxhr)即小于0mmHg的小方塊的面積，即由前者數(shù)值中減去后者中的一個(gè)。所得負(fù)值即為降低眼內(nèi)壓作用，而所得正值為升高眼內(nèi)壓作用。負(fù)值越大，則化合物具有越好的降低眼內(nèi)壓作用。試驗(yàn)2方法用體重3.0kg日本白兔，向眼結(jié)膜中每5分鐘施用三次實(shí)施例1的眼滴液。最后用藥1小時(shí)后，分別收集水狀液，角膜和虹膜/睫狀體并制成勻漿。用液相色譜-質(zhì)譜測定勻漿。
結(jié)果在水狀液，角膜或虹膜/睫狀體勻漿水沒有檢測出本發(fā)明化合物(實(shí)施例1)，僅檢測出實(shí)施例2化合物。在角膜中幾乎所有的實(shí)施例1化合物均被水解成實(shí)施例2化合物，此化合物才浸入眼內(nèi)。因此可以相信游離酸象異丙酯一樣也具有降低眼內(nèi)壓的活性。
毒性本發(fā)明化合物的毒性極低，因此可以確信本發(fā)明化合物在藥物應(yīng)用上是安全的。
藥物應(yīng)用降低眼內(nèi)壓是預(yù)防和/或治療動(dòng)物，特別是人青光眼的有效方法。
由體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物具有降低眼內(nèi)壓活性而無副作用如刺激眼睛，因此其可有效地預(yù)防和/治療青光眼。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，通常本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可以以溶液形式使用，此溶液可以用常規(guī)方法制備。
例如通過加到無菌和純化水中可制得眼滴液，如果必要也可加入等滲緩沖液(氯化鈉，濃甘油等)，緩沖液(磷酸鈉等)，增溶劑(多乙氧基醚等)，穩(wěn)定劑(乙二胺四乙酸鈉等)和/或防腐劑氯化苯甲烴胺等)眼滴液施用劑量的確定取決于癥狀、年齡、期望達(dá)到的治療效果等。通常，溶液濃度在0.0001%。和0.5%之間，優(yōu)選的溶液濃度介于0.001%和0.2%之間。
下列參考例和實(shí)施例闡明了本發(fā)明。括號(hào)中的溶劑表示展開劑或洗脫劑而在色譜分離中所用溶劑的比率為體積比。
除非另有說明，“IR”是用KBr壓片法測得，而(NMR)是于氘代氯仿中測得。
參考例12-氧雜-3-氧代-6-順-(3′α-羥基辛基)-7-反式-乙酰氧基-順-雙環(huán)并[3.3.0]辛烷的合成 將二氧化鉑(2.0g)加到乙醇(300ml)中氬氣氛下將混合物攪拌10分鐘，向溶液中滴加2-氧雜-3-氧代-6-順(3′α-羥基-1′-反式-辛烯基)-7-反式-乙酰氧基-順式-雙環(huán)并[3.3.0]辛烷(18.25g)的乙醇(200ml)溶液，于室溫氫氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)反應(yīng)后，用硅藻土(TM)濾除催化劑，將濾液蒸發(fā)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(18.3g);外觀淺黑褐色油狀物;
TLCRf0.36(乙酸乙酯己烷＝4∶1)。
參考例22-氧雜-3-氧代-6-順-(3′α-叔丁基二甲基甲硅烷氧辛基)-7-反式-乙酰氧基-順式-雙環(huán)[3.3.0]辛烷的制備
將咪唑(12.0g)和叔丁基二甲基氯化甲硅烷(18.3g)加到參考例1所制化合物(12.0g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，于室溫氬氣氛下將溶液攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，稀釋溶液分別用2N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷＝1∶5)，得到具有如下物理特性的標(biāo)題化合物(17.03g);外觀無色油狀物TLCRf 0.69(乙酸乙酯己烷＝1∶1)參考例32-氧雜-3-氧代-6-順-(3′α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛基)-7-反式-羥基-順式-雙環(huán)并[3.3.0]辛烷的制備
將碳酸鉀(無水，5.53g)加到參考例2所制化合物(17.03g)的甲醇(160ml)溶液中，混合物于室溫氬氣氛下攪拌1小時(shí)，從混合物中除去甲醇。殘余物溶于乙醚(150ml)中并將溶液過濾。將濾液蒸發(fā)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(15.4g)TLCRf 0.41(乙酸乙酯己烷＝1∶1)。
參考例42-氧雜-3-氧代-6-順-(3′α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛基)-7-反式-四氫吡喃-2-基氧基-順式-雙環(huán)并[3.3.0]辛烷 將二氫吡喃(15.4g)和樟腦磺酸(464mg)加到參考例3所制化合物(15.4g)的溶液中。于室溫氬氣氛下將溶液攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷＝1∶5)得到是有下列物理特性的標(biāo)題化合物(15.06g)外觀無色油狀物;
TLC＝Rf0.75(乙酸乙酯己烷＝1∶1)。
參考例52-氧雜-3-羥基-6-順-(3′α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛基-7-反四氫吡喃-2-基氧基-順-雙環(huán)并[3.3.0]辛烷的制備 于-78℃將參考例4所制化合物(15.06g)的甲苯(150ml)溶液冷卻，向此溶液中滴加1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(28ml)，于-78℃將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并向溶液中加入甲醇(2ml)。向混合物中加入水，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，經(jīng)過濾由混合物中分離出沉淀。將濾液蒸發(fā)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(15.0g)外觀無色油狀物TLCRf0.47(乙酸乙酯已烷＝1∶1)。
參考例69α-羥基-11α-四氫吡喃-2-基氧基-15α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5Z-前列腺烯酸的制備
將叔丁醇鉀(20.83g)加到充分干燥的4-羧丁基三苯基膦溴化物(42.5g)的甲苯(350ml)溶液中，混合物于80℃攪拌40分鐘，將反應(yīng)混合物冷至0℃。向上述溶液中滴加參考例5所制化合物(15.0g)的甲苯(115ml)溶液，反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)，混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，溶液分別用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(36.3g)外觀淺黑褐色油狀物;
TLCRf 0.30(乙酸乙酯己烷＝1∶1)。
參考例79α-羥基-11α-四氫吡喃-2-基氧基-15α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5Z-前列腺烯酸異丙酯的制備
將參考例6所制化合物(36.3g)和2-丙醇(100ml)加到無水四氫呋喃(400ml)中，將溶液冷卻。氬氣氛下向此溶液中加入2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(33.5g)、二異丙基乙基胺(46ml)和4-二甲氨基吡啶(4.0g)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(400ml)稀釋，溶液分別用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯己烷＝1∶5)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(14.32g外觀無色油狀物;
TLCRf0.20(乙酸乙酸己烷＝1∶5)。
參考例89β-甲酰氧基-11α-四氫吡喃-2-基氧基-15α-叔丁基二甲基甲烷氧基-5Z-前列腺烯酸異丙酯的制備。
將參考例7所制化合物(14.32g)和甲酸(1.63ml)溶于無水四氫呋喃(155ml)中。氬氣氛下向0℃溶液中加入三苯膦(11.33g)和偶氮二甲酸二乙酯(6.8ml)，反應(yīng)混合物于0℃攪拌50分鐘。反應(yīng)溶液用乙酸乙酸(200ml)稀釋，溶液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯已烷＝1∶10)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(9.9g)外觀無色油狀物;
TLCRf0.38(乙酸乙酯已烷＝1∶5)參考例99β-羥基-11α-四氫吡喃-2-基氧基-15α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5Z-前列腺烯酸異丙酯的制備 將無水碳酸鈉(3.26g)加到參考例8所制化合(4.9g)的異丙醇(47ml)溶液中，于50℃氬氣氛下將溶液攪拌4小時(shí)，過濾分離出溶液中的沉淀，將濾液蒸發(fā)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(4.7g)TLCRf0.12(乙酸乙酯∶已烷＝1∶5)。
實(shí)施例113，14-二氫-PGF2β異丙酯的制備
將65%乙酸-四氫呋喃混合物(10∶1，80ml)加到參考例9所制化合物(4.7g)中，混合物于80℃攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物冷至室溫并用乙酸乙酯(150ml)稀釋，溶液分別用飽和碳酸氫鉀和飽和鹽水洗滌并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯已烷＝4∶1→9∶1)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物(2.51g)外觀白色結(jié)晶;
TLCRf0.41(甲醇二氯甲烷＝1∶10)NMRδ5.48(2H，m)，4.99(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.03(2H，m)，3.60(1H，br)，2.33-1.20(27H，m)，1.22(6H，d，J＝6Hz)，0.86(3H，t，J＝7Hz);
IRν3270，3012，2982，2927，2857，1729，1459，1377，1353，1317，1250，1188，1146，1112，1038，968，949，864，823，724，521cm-1;
mp.74.5℃。
實(shí)施例213，14-二氫-前列腺素F2β的制備 將參考例8所制化合物(400mg)溶于65%乙酸-THF(20+2ml)中，溶液于50℃攪拌1小時(shí)。冷至室溫后，將溶液傾入用冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)中，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的油層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(15ml)。
向溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(93ml)，混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，50℃攪拌40分鐘。將混合物蒸發(fā)，殘余物中加入水(20ml)，溶液用乙醚萃取，水層用2N鹽酸調(diào)至PH3，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸/乙酸乙酯/已烷)，得到具有下列物理特性的標(biāo)題化合物外觀白色結(jié)晶;
TLCRf0.19(乙酸甲醇二氯甲烷＝1∶10∶100)。
NMRδ5.60-5.35(2H，m)，4.00-3.75(2H，m)，3.60-3.40(1H，br)，2.40-2.00(6H，m)，1.87-1.20(18H，m)，0.89(3H，t)。
配劑實(shí)例將濃甘油和多乙氧基醚加到無菌水中并將13，14-二氫-PGF2β異丙酯溶于該溶液中，從而制得下列眼滴液。
配劑113，14-二氫-PGF2β異丙酯0.001g濃甘油2.5g多乙氧基醚0.2g無菌水加至100ml配劑213，14-二氫-PGF2β異丙酯0.01g濃甘油2.5g多乙氧基醚0.2g無菌水加至100ml配劑313，14-二氫-PGF2β異丙酯0.1g濃甘油2.5g多乙氧基醚0.2g無菌水加至100ml
配劑413，14-二氫-PGF2β異丙酯0.2g濃甘油2.5g多乙氧基醚0.2g無菌水加至100ml
權(quán)利要求
1.下式13，14-二氫-前列腺素F2β和其異丙酯 其中R1為氫或異丙酯，或其環(huán)糊精籠形物或，當(dāng)R1為氫時(shí)，其藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為13，14-二氫-PGF2β異丙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為13，14-二氫-PGF2β。
4.下式13，14-二氫-前列腺素F2β異丙酯的制備方法。 其包括于酸性條件下，水解下式化合物 其中THP為四氫吡喃-2-基和TBDMS為叔丁基二甲基甲硅烷基。
5.下式13，14-二氫-前列腺素F2β的制備方法 其包括于堿性條件下，水解下式化合物
6.一種藥物組合物，其包括作為活性成分的、有效量的權(quán)利要求1化合物及藥物載體或包衣。
7.權(quán)利要求1，2或3的化合物用于預(yù)防和/或治療青光眼。
全文摘要
下式13，14-二氫-前列腺素F2β及其異丙酯其在低濃度下可減低眼內(nèi)壓并具有較低的刺激性，因而可用于預(yù)防和/或治療青光眼。
文檔編號(hào)C07C405/00GK1106385SQ9410888
公開日1995年8月9日 申請日期1994年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月14日
發(fā)明者T·宮崎, M·川倉, E·白澤 申請人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社