專利名稱：9-[(取代甘氨酰)酰氨基)]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基-9-〔〔(取代氨基)-取代的〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，下文稱作9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，該類化合物對(duì)廣譜生物體包括對(duì)四環(huán)素類有抗藥性的生物體顯示抗生物活性，作為抗菌劑是有用的。
本發(fā)明還涉及可用于制備本發(fā)明的新型化合物的新型9-〔(鹵代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素中間體以及制備該新型化合物和中間體化合物的新方法。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新型9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，以結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ表示;涉及使用這些化合物治療恒溫動(dòng)物傳染病的方法;涉及含有這些化合物的藥物的制備方法;涉及新型中間體化合物和制備這些化合物的步驟。更具體的是，本發(fā)明尤其涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ的化合物對(duì)于四環(huán)素耐藥的菌株在體外和體內(nèi)抗菌活性的增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)那些正常地對(duì)四環(huán)素敏感的菌株也具有較高的活性。
在結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ中，R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然?
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支鏈單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;〔(C4-C10)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基、(反-2-甲基環(huán)丙基)甲基、和(順-2-甲基環(huán)丁基)甲基;(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基;(C6-C10)芳基單取代氨基，取代基選自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;取代(C6-C10)芳基單取代氨基〔取代基選自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、單或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基和三鹵代(C1-C3)烷基〕;直鏈或支鏈對(duì)稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二異丁基;對(duì)稱二取代(C3-C14)環(huán)烷基氨基取代基選自二環(huán)丙基、二環(huán)丁基、二環(huán)戊基、二環(huán)己基和二環(huán)庚基;直鏈或支鏈不對(duì)稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;不對(duì)稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，取代基選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-2-基、5-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-5-基、2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體和對(duì)映體;1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷;取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基和3、4-二氫噁嗪基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羥基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體或?qū)τ丑w;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(雜環(huán))氨基，所述雜環(huán)選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-噠嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(雜環(huán))氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);(雜環(huán))甲基氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-噠嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(雜環(huán))甲基氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對(duì)映體;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基選自環(huán)丙氧基、反-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、順-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C6-C10)芳氧基氨基選自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)選自一個(gè)具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內(nèi)酰胺，γ-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱-三嗪基，非對(duì)稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如選自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基為選自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)可以是具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se
如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內(nèi)酰胺，γ-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱-三嗪基，非對(duì)稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基、1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;附加條件是R2和R3不能都為氫;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
較佳的化合物為上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然?
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;〔(C4-C10)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基、(反-2-甲基環(huán)丙基)甲基、和(順-2-甲基環(huán)丁基)甲基;(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)丙烯基和2-環(huán)己烯基;(C6-C10)芳基單取代氨基，取代基選自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直鏈或支鏈對(duì)稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、和二-正-丙基、對(duì)稱二取代(C3-C14)環(huán)烷基氨基取代基選自二環(huán)丙基、二環(huán)丁基、二環(huán)戊基、二環(huán)己基和二環(huán)庚基;直鏈或支鏈不對(duì)稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;不對(duì)稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，取代基選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-2-基、5-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-5-基、2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體和對(duì)映體;1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷;取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基和3、4-二氫噁嗪基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羥基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體或?qū)τ丑w;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(雜環(huán))氨基，所述雜環(huán)選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-噠嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(雜環(huán))氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);(雜環(huán))甲基氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-噠嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(雜環(huán))甲基氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對(duì)映體;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基選自環(huán)丙氧基、反-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、順-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C6-C10)芳氧基氨基選自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)選自一個(gè)具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內(nèi)酰胺，γ-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱-三嗪基，非對(duì)稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如選自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基為選自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)可以是具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內(nèi)酰胺，γ-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱-三嗪基，非對(duì)稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;附加條件是R2和R3不能都為氫;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
尤為可取的化合物為上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基和α-巰丙基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基和α-羥丙基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);
W選自氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、以及所述支鏈單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;〔(C4-C10)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基;(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直鏈或支鏈對(duì)稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、二-正-丙基;直鏈或支鏈不對(duì)稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;不對(duì)稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基和反-3，4-二甲基吡咯烷基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體和對(duì)映體;1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷;取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-羥基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體或?qū)τ丑w;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基);(雜環(huán))甲氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲氨基、2-、3-或4-吡啶基甲氨基、2-或5-噠嗪基甲氨基、2-吡嗪基甲氨基、2-(咪唑基)甲氨基、(苯并咪唑基)甲氨基、和(苯并噻唑基)甲氨基及取代(雜環(huán))甲氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對(duì)映體;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)選自一個(gè)具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內(nèi)酰胺，γ-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱-三嗪基，非對(duì)稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如選自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基為選自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)可以是具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內(nèi)酰胺，γ-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱-三嗪基，不對(duì)稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;附加條件是R2和R3不能都為氫;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
尤為可取的化合物為上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
R1選自氫或(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);
W選自氨基;(C1-C8)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基;〔(C4-C5)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基和(環(huán)丙基)乙基;(C3-C4)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基選自芐基、2-苯乙基和1-苯乙基;直鏈或支鏈對(duì)稱二取代(C2-C4)烷氨基，取代基選自二甲基和二乙基;直鏈或支鏈不對(duì)稱二取代(C3)烷氨基，取代基選自甲基(乙基);(C2-C5)氮雜環(huán)烷基選自吡咯烷基和哌啶基;1-氮雜氧環(huán)烷基選自嗎啉基;取代1-氮雜氧環(huán)烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體和對(duì)映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基和2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基選自1-咪唑基;(雜環(huán))甲氨基選自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;
R2選自氫、直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;
R3選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加條件是R2和R3不能同時(shí)為氫;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
本發(fā)明中還包括在制備上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ化合物中用作中間體的化合物。這些中間體包括具有結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物
其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X來(lái)鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然?
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽和金屬配合物。
較佳的化合物為上述結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；?、氰基和羧基〕;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽和金屬配合物。
最佳的化合物為上述結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽和金屬配合物。
尤為可取的化合物為上述結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
R1選自氫和(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽和金屬配合物。
本發(fā)明的新型化合物可根據(jù)下述流程容易地制備。
流程Ⅰ
9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或無(wú)機(jī)酸鹽類可由上述流程Ⅰ中描述的方法制得。根據(jù)流程Ⅰ，將9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無(wú)機(jī)酸鹽，1，溶于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮和乙腈的混合物中。加入碳酸鈉，并且攪拌混合物5分鐘。加入如下結(jié)構(gòu)的?；?
其中R、R1、W和X已在上文敘述，反應(yīng)在室溫下攪拌0.5-2小時(shí)，得到相應(yīng)的9-〔(取代甘氨酸)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其無(wú)機(jī)酸鹽3。
流程Ⅱ
流程Ⅱ表示了制備9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無(wú)機(jī)酸鹽3的較佳方法。該方法使用常用的中間體，它通過(guò)商業(yè)上可得到的如下結(jié)構(gòu)的鹵代?；u化物
其中Y、R和R1的定義如上文并且Q為鹵素選自溴、氯、碘及氟;與9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無(wú)機(jī)酸鹽1反應(yīng)而很容易地制得，得到直鏈或支鏈9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無(wú)機(jī)酸鹽，2，幾乎完全收率。上述中間體，直鏈或支鏈9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧基四環(huán)素或其無(wú)機(jī)酸鹽2，與各種親核試劑反應(yīng)，尤其是具有結(jié)構(gòu)式WH的胺類，其中W的定義如上文所述，得到本發(fā)明的新型的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或無(wú)機(jī)酸鹽3。
根據(jù)流程Ⅱ，9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無(wú)機(jī)酸鹽，1，與下述a)極性非質(zhì)子傳遞溶劑如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮(以下稱作DMPU)、六甲基酰胺(以下稱作HMPA)、二甲基甲磷酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷或其等效物;
b)惰性溶劑如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、二乙基醚、叔-丁基甲基醚、異丙基醚或其等效物;
c)堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸氫鹽等效物;和d)如下結(jié)構(gòu)式的直鏈或支鏈鹵代酰基鹵化物
其中Y、R、R1和Q的定義如上所述如溴乙酰溴、氯乙酰氯或2-溴丙酰溴或其等效物;在鹵代酰基鹵化物中，鹵素、Y和鹵化物、Q可以為相同的或不同的鹵素原子并且選自溴、氯、碘和氯;Y為(CH2)nX、n＝0-5，X為鹵素;
e)在室溫至反應(yīng)的回流溫度下混合0.5-5小時(shí);形成相應(yīng)的9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，2，或其無(wú)機(jī)酸鹽。
中間體，9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或無(wú)機(jī)酸鹽2，在氦、氬或氮惰性氣氛下用a)WH親核試劑如胺或取代胺或等效物如甲胺、二甲胺、乙胺、正-丁胺、丙胺或正-己胺;
b)極性非質(zhì)子傳遞溶劑如DMPU、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，2-二甲氧基乙烷;
c)在室溫或低于回流溫度下處理0.5-2小時(shí)，制得所需的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，3，或其無(wú)機(jī)酸鹽。
流程Ⅲ
按照流程Ⅲ，在甲醛和伯胺(如甲胺、乙胺、芐胺、甘氨酸甲酯、L-或D-丙氨酸、L-或D-賴氨酸或其取代的同系物);或仲胺(如嗎啉、吡咯烷、哌啶或其取代的同系物)的存在下，將結(jié)構(gòu)式3化合物N-烷基化，得到相應(yīng)的曼尼期堿加合物4。
采用本領(lǐng)域熟練人員已知的方法(Richard C.Larock，Com-prehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)，可得到9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的金屬配合物，如鋁、鈣、鎂、猛和配鹽;無(wú)機(jī)和有機(jī)鹽和相應(yīng)的曼尼期堿加成物。對(duì)于本領(lǐng)域熟練人員已知的是根據(jù)物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性、收濕性和溶解性選擇適當(dāng)?shù)柠}的形式。較佳的，9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素以無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸或硫酸鹽);或有機(jī)酸鹽(如乙酸、苯甲酸、枸椽酸、半胱氨酸或其它氨基酸、富馬酸、甘醇酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、烷基磺酸或芳基磺酸的鹽)的形式獲得。根據(jù)所用的酸的化學(xué)計(jì)量，鹽的形成出現(xiàn)在C(4)-二甲氨基上(1當(dāng)量酸)或都在C(4)-二甲基氨基和W基(2當(dāng)量酸)上。這些鹽對(duì)于口服和非經(jīng)口使用均適宜。
上述流程的一些化合物在帶有W取代基的碳上具有非對(duì)稱中心。因此，這些化合物存在有至少二個(gè)(2)立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括立體異構(gòu)體的外消旋混合物，同時(shí)還包括沒有其它立體異構(gòu)體或以任何比例的對(duì)映體與立體異構(gòu)體混合的化合物的所有立體異構(gòu)體。任何化合物的絕對(duì)構(gòu)型可通過(guò)常規(guī)的X-射線晶體學(xué)測(cè)定。
在四環(huán)素單體上的立體化學(xué)中心(即C-4、C-4a、C-5a和C-12a)在反應(yīng)過(guò)程中保持完整。
生物學(xué)活性體外抗菌活性評(píng)估方法(表Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ)用Muller-Hinton Ⅱ瓊脂(Baltimore生物實(shí)驗(yàn)室制)的瓊脂稀釋法測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)，即抑制受試微生物生長(zhǎng)所需的抗生素的最低濃度。接種物密度采用1-5×105CFU/ml，抗生素濃度范圍為32-0.004μg/ml。平面培養(yǎng)皿在通氣式恒溫培養(yǎng)箱中在35℃下培養(yǎng)18小時(shí)。受試微生物包括對(duì)四環(huán)素敏感的菌珠和在遺傳學(xué)上限定的對(duì)四環(huán)素耐藥的菌株，由于抗菌素與細(xì)菌核糖體(tetM)不能結(jié)合或tetK編碼的膜蛋白，該蛋白通過(guò)來(lái)自細(xì)胞的抗菌素能量依賴賦于對(duì)四環(huán)素的耐藥性。
大腸桿菌體外蛋白翻譯系統(tǒng)(表Ⅲ)利用由大腸桿菌株MRE600(四環(huán)素敏感株)和含有tetM決定基的MRE 600衍生株的抽提物所得的體外、無(wú)細(xì)胞的蛋白翻譯系統(tǒng)在文獻(xiàn)方法的基礎(chǔ)上已經(jīng)發(fā)展成功。〔J.M.Pratt，Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems，Transcrip-tion and Translation，a Practical Approach，(B.D.Hames and S.J.Higgins，eds.)P.179-209，IRL Press，Oxford-Washington，1984〕。
利用如上描述的系統(tǒng)，本發(fā)明的新四環(huán)素類化合物被測(cè)試其體外抑制蛋白合成的能力。簡(jiǎn)略地說(shuō)，每10μl反應(yīng)物中含有S30抽提物(全抽提物)，即由四環(huán)素類敏感細(xì)胞或同基團(tuán)的四環(huán)素類耐藥株(tet M)所制備的全抽提物，對(duì)于轉(zhuǎn)錄和翻譯所必須的低分子量成份(亦即ATP和GTP)，19種氨基酸的混合物(無(wú)甲硫氨酸)，35S標(biāo)記的甲硫氨酸，DNA模板pBR322或pUC119，和DMSO(對(duì)照)或溶于DMSO中的受試的新四環(huán)素類化合物(“Novel TC”)。
反應(yīng)物在37℃培育20分鐘。計(jì)時(shí)系從所加入的最后成分S30抽提物加入開始。30分鐘后，取出2.5μl反應(yīng)物，與0.5ml的1N NaOH混和，以破壞RNA和tRNA。并加入2ml的25%三氯乙酸，混合物在室溫培育15分鐘。三氯乙酸的沉淀物在Whatman GF/C濾紙上收集，并以10%三氯乙酸溶液洗滌。干燥濾紙，代表結(jié)合進(jìn)多肽中的35S-甲硫氨酸的存留放射活性用標(biāo)準(zhǔn)的液體閃爍法來(lái)計(jì)數(shù)。
蛋白合成的百分抑制率(P.I)的確定為P.I＝100-〔 (含有新TC的樣品中存留放射活性)/(DMSO對(duì)照反應(yīng)物中存留放射活性) 〕×100體內(nèi)抗菌評(píng)估(表Ⅳ)四環(huán)素的治療作用是由拮抗由金黃色葡萄球菌Smith菌株(四環(huán)素敏感)所致的急性致死性感染來(lái)確定的。將雌性小鼠，CD-1種(Charles River Laboratories)，20±2克，用足量的細(xì)菌(懸浮于豬粘蛋白中)進(jìn)行腹腔內(nèi)注射，以在24-48小時(shí)內(nèi)殺死未經(jīng)處理的對(duì)照者。含于0.5ml 0.2%含水瓊脂中的抗菌劑，在感染30分鐘后皮下或口服給藥。當(dāng)采用口服劑量表時(shí)，動(dòng)物在感染前5小時(shí)和感染后2小時(shí)禁食。5只小鼠在每一劑量水平下接受治療。由3個(gè)分隔試驗(yàn)所得的7天存活率匯集數(shù)據(jù)計(jì)算半數(shù)有效劑量(ED50)。
測(cè)試結(jié)果要求保護(hù)的化合物對(duì)一系列四環(huán)素敏感的和耐藥的格蘭氏陽(yáng)性和格蘭氏陰性細(xì)菌，特別是含有tet M耐藥決定基的大腸桿菌(E.coli)，金黃色葡萄球菌(S.aureus)以及含有tetA、tetB、tetC和tetD耐藥決定基的大腸桿菌菌株顯示抗菌活性(表1)。值得注意的是9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，CC，所示，它對(duì)含tet M耐藥決定基的四環(huán)素耐藥菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4)和含tet B耐藥決定基的四環(huán)素耐藥菌株(如E.Coli UBMS 88-1和E.Coli TNIOC tet B)具有良好的體外活性。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素還具有對(duì)抗含有tet A、tet C和tet D耐藥決定基的大腸桿菌菌株的良好活性。它對(duì)抗敏感菌株的效果與二甲胺四環(huán)素相同，并且其對(duì)抗最近從臨床源分離到的細(xì)菌的活性優(yōu)于二甲胺四環(huán)素。(表Ⅱ)如表Ⅱ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的游離堿、硫酸氫鹽、二鹽酸化物、單鹽酸化物和曼尼期堿顯示了類似的體外的抗菌活性。
利用一對(duì)轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)分析二甲胺四環(huán)素和9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素抑制發(fā)生于野生型(wild type)或Tet M修飾核糖體上的蛋白質(zhì)合成的能力。這二種化合物都可有效地抑制發(fā)生在野生型核糖體上的蛋白質(zhì)合成，在活性水平上相同。二甲胺四環(huán)素對(duì)于抑制發(fā)生在tet M修飾核糖體上的蛋白質(zhì)合成是無(wú)效的。相反，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)對(duì)于抑制發(fā)生在Tet M修改核糖體上的蛋白質(zhì)合成的是效的。只是為了達(dá)到相當(dāng)于抑制野生型核糖體的同樣水平需要稍高濃度。(表Ⅲ)9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素可逆地與其靶子(核糖體)結(jié)合，因?yàn)楫?dāng)通過(guò)洗滌有機(jī)體去除化合物時(shí)，細(xì)菌的生長(zhǎng)恢復(fù)。因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的能力看來(lái)是其在核糖體水平抑制蛋白合成的能力的直接結(jié)果。
如表Ⅳ所示，當(dāng)將權(quán)項(xiàng)要求的化合物AA、BB、DD、CC、H、C、D、G和Q靜脈注射測(cè)試對(duì)抗二甲胺四環(huán)素敏感有機(jī)體，金黃色葡萄球菌Smith時(shí)，它們顯示了很好的體內(nèi)活性。當(dāng)靜脈注射權(quán)項(xiàng)要求的化合物CC時(shí)，其顯示出對(duì)抗大腸桿菌UBMS 90-4(TetM)的效能(ED501.6mg/kg)，耐二甲胺四環(huán)素，即CED50＞32mg/kg)。
如表Ⅴ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素顯示了對(duì)抗廣譜最近的臨床分離物，包括許多獸醫(yī)源的體外抗菌活性。其對(duì)抗大多數(shù)受試分離物的能力大于二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素。權(quán)項(xiàng)要求的化合物對(duì)抗包括耐萬(wàn)古霉素菌株的E.faecalis、E.faecium。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素還顯示了對(duì)抗E.coli，Salmonella spp.，Shigella spp.，Salmonella choleraesuis，Proteus mirabilis，Proteus vulgaris，Morganella morganii，Neisseria gonorrhoeae，Bacteroides spp.，Clastridium spp.，和Streptococcus spp.的有效活性。通常，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的活性大于二甲胺四環(huán)素的四環(huán)素。
從表Ⅰ-Ⅴ中可以看出，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或控制重要的哺乳動(dòng)物和獸醫(yī)疾病如腹瀉、尿路感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、耳、鼻和喉感染、傷口感染、乳腺炎等。
因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的改進(jìn)的功效通過(guò)對(duì)同基因菌株的體外活性加以證明，這些同基因菌株克隆有耐藥決定基如tet M(表Ⅰ);通過(guò)tet M修飾核糖體進(jìn)行蛋白合成的抑制(表Ⅲ);和由對(duì)四環(huán)素類耐藥株引起的對(duì)實(shí)驗(yàn)性感染的體內(nèi)活性，這些菌株是由于存在諸如tet M這樣的耐藥決定基而對(duì)四環(huán)素耐藥(表Ⅳ)。
當(dāng)化合物用作抗菌劑時(shí)，可與一種或一種以上藥物學(xué)上可接受的載體如溶劑，稀釋劑等合用，可以如下形式口服給予，如片劑、膠囊劑、可分散的粉劑、顆粒劑或含例如約0.05-5%懸浮劑的混懸劑、含例如約10-50%蔗糖的糖漿劑，和含例如約20-50%乙醇的酏劑等，或以如下形式非胃腸道地給予，如滅菌可注射的溶液或在等滲介質(zhì)中含約0.05-5%懸浮劑的懸浮液。這樣的藥物制劑可含有，例如，25-90%活性成分，伴有載體，較常為約重量上的5%-60%。
2.0mg/kg體重-100.0mg/kg體重的有效量化合物，以含有藥學(xué)上可接受的常規(guī)無(wú)毒載體如輔助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給藥，每天1至5次，經(jīng)任何典型的給藥途徑，包括口服、非胃腸道(包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌輸技術(shù))、表面的或直腸內(nèi)給藥。但是，可以理解，對(duì)于任何特殊病人，具體的劑量水平和給藥次數(shù)，可作變動(dòng)，根據(jù)各種因素，包括使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用維持時(shí)間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、姓別、飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄速率、合并用藥、特殊病情的嚴(yán)重性和受治療的宿主。
這些活性化合物可經(jīng)口服給予，也可經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、適合于活性成分的性質(zhì)和所需的特別給藥形式。在制備藥物組合物中常用的輔助劑可有益地包括諸如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和使用的觀點(diǎn)出發(fā)，較佳的藥物組合物為固體組合物，特別是片劑和硬填充或液體填充的膠囊劑?；衔锏目诜o予是較可取的。
這些活性化合物也可非胃腸道或腹膜內(nèi)給予。作為游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽的這些活性化合物的溶液劑或混懸劑可以在甘油、液體、乙二醇及其在油中的混合物中進(jìn)行制備。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物的生長(zhǎng)。
適于注射用的藥物劑型包括無(wú)菌水溶液或?yàn)榕R時(shí)配制成無(wú)菌注射液或分散體用的分散體和無(wú)菌粉末。在所有情況中這些藥劑必需是無(wú)菌的且必須有一定的流動(dòng)性以便于注射。它必須在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，而且必須防止諸如細(xì)菌和真菌等微生物的污染。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，如水，乙醇，多羥基化合物(如甘油，丙二醇，和液態(tài)聚乙二醇，上述化合物的適宜混和物，和植物油。
下列具體實(shí)施例將配合充分說(shuō)明此發(fā)明，但不能將它們解釋為是對(duì)發(fā)明范圍的限定。
A 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物B 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物C 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代9-〔〔(丙氨基)乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物D 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氫氯化物E 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物
F 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物G 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物H 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物I 〔7S-(7α，10aα)〕-N-9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物(331，404)J 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物K 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物L(fēng) 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-噻吩基甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物M 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(2-甲丙基)氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物N 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-哌啶基甲基)氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物
O 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(二乙基氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物P 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-4-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺二氫氯化物Q 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(環(huán)丙基甲基)氨基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物R 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物S 〔4S-(4α，12aα)〕-〔9-(2-溴-1-氧丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物T 四環(huán)素U 二甲胺四環(huán)素AA 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽BB 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺KK 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物
DD 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物EE 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺
實(shí)施例1〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物和〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物自1.58g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素單硫酸鹽、20ml以下稱作DMPU的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮和4ml乙腈的室溫溶液中加入0.50g碳酸鈉?；旌衔飻嚢?分鐘，再加入0.942g溴乙酰氯。攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，將濾液逐滴加入至50ml異丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集得到的固體，先用混合溶液(異丙醇和乙醚)洗滌，再用乙醚洗滌，干燥后得到1.62g所需產(chǎn)物的混合物MS(FAB)m/z 550(M+H)和506(M+H)。
實(shí)施例2〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物和利用1.2g溴乙酰溴通過(guò)實(shí)施例1的方法制得標(biāo)題化合物，得到1.49g純的所需產(chǎn)物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
實(shí)施例3〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單硫酸鹽向1.05g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素單硫酸鹽、10ml DMPU和2ml乙腈的室溫溶液中加入0.605g溴乙酰溴?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后慢慢傾入至5ml甲醇、50ml異丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集生成的黃色固體，用乙醚洗滌幾次并干燥后得到1.27g所需產(chǎn)物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
實(shí)施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物向0.0465g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素氫氯化物、1.5mlDMPU和0.5ml乙腈的室溫溶液中加入0.023g氯乙酰氯?；旌衔飻嚢?0分鐘、然后傾倒至0.5ml甲醇、2ml異丙醇和20ml乙醚的混合物中。收集生成的固體，用乙醚洗滌，干燥后得到0.042g所需產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 506(M+H).
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，10.4(bs，1H)，9.75(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.4(s，2H)，4.3(s，1H)，2.85(s，6H).
實(shí)施例5〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫溴化物利用2.11g 9-氨基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素單硫酸鹽、0.7g碳酸鈉、20mlDMPU、8ml乙腈和1.73g 2-溴丙酰溴通過(guò)實(shí)施例1的方法制得標(biāo)題產(chǎn)物。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，得到1.75g所需產(chǎn)物。該反應(yīng)在無(wú)碳酸鈉存在下仍可同樣反應(yīng)。
MS(FAB)m/z 564(M+H).
實(shí)施例6〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物在氬氣氛下，將0.23g實(shí)施例2的產(chǎn)物、0.80g正-己胺和5mlDMPU的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)物并用少量甲醇稀釋剩余物。將稀釋的反應(yīng)溶液逐滴加入至10ml異丙醇和100ml乙醚的混合物中。再加入2M鹽酸的乙醚溶液，直至觀察到黃色固體。收集生成的固體，用乙醚洗滌，干燥后得到0.14g所需產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 571(M+H).
本發(fā)明的下列實(shí)施例7-22中的化合物基本上根據(jù)上述實(shí)施例6中的方法制備。
實(shí)施例23〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽、二氫氯化物、單氫氯化物或游離堿。
將0.264g由文獻(xiàn)方法制得的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素、5ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮、2ml乙腈和0.3g碳酸鈉的混合物在室溫下攪拌5分鐘。向該混合物中加入0.094g N，N-二甲基甘氨酰氯鹽酸鹽。反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，過(guò)濾。將濾液逐滴入至約300ml含有幾滴濃硫酸或鹽酸的乙醚中。收集生成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥后得到0.12g所需產(chǎn)物。
用氫氧化銨處理，將鹽酸鹽轉(zhuǎn)變成游離堿。
MS(FAB)m/z 515(M+H).
或者，利用0.2g實(shí)施例1、2、3或4的產(chǎn)物、1.25g二甲胺(40%水溶液)和5mlDMPU通過(guò)實(shí)施例3的方法制備標(biāo)題化合物，得到0.14g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例24制備曼尼期堿的通用方法將0.5mm的實(shí)施例20產(chǎn)物(游離堿)、3ml叔-丁醇、0.55mm37%甲醛和0.55mm吡咯烷、嗎啉或哌啶于室溫下攪拌30分鐘，再在100℃加熱15分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙醚和己烷研制，收集固體，用乙醚和己烷洗滌，干燥后得到所需產(chǎn)物。
利用該方法制得下述化合物〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺。
利用實(shí)施例3或4的產(chǎn)物，基本上通過(guò)實(shí)施例6的上述方法制備本發(fā)明的下列實(shí)施例25-48的化合物。
實(shí)施例25〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例26〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲氧基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺實(shí)施例27〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺實(shí)施例28〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(環(huán)丁基甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例29〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯實(shí)施例30〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(羥氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例31〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺實(shí)施例32〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺實(shí)施例33〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-嗎啉乙酰胺實(shí)施例34〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺實(shí)施例35〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺實(shí)施例36〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺實(shí)施例37〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羥基-1-哌嗪乙酰胺實(shí)施例38〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺實(shí)施例39〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-環(huán)丙基四氫-4H-噻嗪-4-乙酰胺實(shí)施例40〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺實(shí)施例41〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例42〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸實(shí)施例43〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯實(shí)施例44〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(-2-甲基環(huán)丙基)氧氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例45
〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(-2-甲基環(huán)丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例46〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例47〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例48〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺利用實(shí)施例5的產(chǎn)物通過(guò)實(shí)施例6敘述的方法制備下列實(shí)施例49-55中的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例49〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例50〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二環(huán)丙氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例51〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺實(shí)施例52〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氫-α，2-二甲基-4H-1，4-噻嗪-4-乙酰胺實(shí)施例53〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲基乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯實(shí)施例54〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺實(shí)施例55〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-(甲基磺?；?苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5詳細(xì)敘述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例56的化合物實(shí)施例56〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例57
〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例56的產(chǎn)物和甲胺。
實(shí)施例58〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例56的產(chǎn)物和二甲胺。
通過(guò)上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例59的化合物。
實(shí)施例59〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例60〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例59的產(chǎn)物和甲基環(huán)丁基氧胺。
實(shí)施例61〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲基乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例59的產(chǎn)物和N-甲基-叔-丁胺。
實(shí)施例62〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-異噁唑烷乙酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例59的產(chǎn)物和4-甲基-2-異噁唑烷。
實(shí)施例63〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備，反應(yīng)物為實(shí)施例59的產(chǎn)物和3-甲基-1，2，4-三唑。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例64的化合物。
實(shí)施例64〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例65〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例64的產(chǎn)物和二甲胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例66的化合物。
實(shí)施例66〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例67〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例66的產(chǎn)物和乙胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例68的化合物。
實(shí)施例68〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羥基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例69〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3-羥基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例68和二甲胺。
實(shí)施例70〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羥甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例68的產(chǎn)物和4-甲基咪唑。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例71的化合物。
實(shí)施例71〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-巰基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例72〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巰基-1-氧代丙基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例71的產(chǎn)物和二乙胺。
實(shí)施例73〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巰甲基)-1-哌嗪乙酰胺切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例74的化合物。
實(shí)施例74〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氫溴化物實(shí)施例75〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例74的產(chǎn)物和正-己胺。
實(shí)施例76〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氫-6-(羥甲基)-2H-1，2-異噁嗪-2-丙酸標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例74的產(chǎn)物和6-(羥甲基)-1，2-異噁嗪。
實(shí)施例77〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例74的產(chǎn)物和N-乙基芐胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例78的化合物。
實(shí)施例78〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氫溴化物實(shí)施例79〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(環(huán)丙基氨基)-5-氧代戊酸標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例78的產(chǎn)物和環(huán)丙胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例80的化合物。
實(shí)施例80〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例81〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-苯基乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例80的產(chǎn)物和二甲胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述方法制備本發(fā)明實(shí)施例82的化合物。
實(shí)施例82〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羥基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例83〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羥基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例80的產(chǎn)物和二甲胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例84的化合物。
實(shí)施例84〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例85〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例84的產(chǎn)物和二甲胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例86的化合物。
實(shí)施例86〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例87〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例86的產(chǎn)物和N-乙基甲胺。
切實(shí)地仿效上述實(shí)施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實(shí)施例88的化合物。
實(shí)施例88〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實(shí)施例89〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物標(biāo)題化合物由實(shí)施例6的方法制備。反應(yīng)物為實(shí)施例88的產(chǎn)物和N-烯丙基胺。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)如下
其特征在于其中R選自氫；直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基；α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基；α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基；羧基(C1-C8)烷基；(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基；取代(C6-C10)芳基取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基；取代(C7-C9)芳烷基[取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然鵠；R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基；當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D)；W選自氨基；羥氨基；(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體；(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、和二環(huán)[2.2.2]辛-2-基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體；[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基、(反-2-甲基環(huán)丙基)甲基、和(順-2-甲基環(huán)丁基)甲基；(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基；(C6-C10)芳基單取代氨基，取代基選自苯基和萘基；(C6-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基；取代(C6-C10)芳基單取代氨基[取代基選自(C1-C5)?；?、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、單或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺?；?、氨基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基和三鹵代(C1-C3)烷基]；直鏈或支鏈對(duì)稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二異丁基；對(duì)稱二取代(C3-C14)環(huán)烷基氨基取代基選自二環(huán)丙基、二環(huán)丁基、二環(huán)戊基、二環(huán)己基和二環(huán)庚基；直鏈或支鏈不對(duì)稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14；不對(duì)稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過(guò)14；(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，取代基選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基、5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-基、2-氮雜二環(huán)[2.1.1]庚-2-基、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基、和2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體和對(duì)映體；1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷；取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基和3、4-二氫噁嗪基；[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代[1，n]-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基和2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基及所述[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代[1，n]-二氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體或?qū)τ丑w；1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基；N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1,2，4-)三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基、(雜環(huán))氨基，選自2-或3-呋喃氨基、2-或3-噻吩氨基、2-、3-或4-吡啶氨基、2-或5-噠嗪氨基、2-吡嗪氨基、2-(咪唑基)氨基、(苯并咪唑基)氨基、和苯并噻吩氨基以及取代(雜環(huán))氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6烷基)；(雜環(huán))甲基氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-噠嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(雜環(huán))甲基氨基定義如上述(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)；羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對(duì)映體；(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基；(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基；(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基選自環(huán)丙氧基、反1-，2-二甲基環(huán)丙氧基、順-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)已氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基、和二環(huán)[2.2.2]庚-2-基氧基、和二[2..2.2]辛-2-基氧基及所述(C2-C8)環(huán)烷氧基氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體；(C6-C10)芳氧基氨基選自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基；(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基；R2選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯自、α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)選自一個(gè)具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z=N，O，S或Se或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1=-N，O，S或Se或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，或者是-(CH2)nCOOR4，其中n=0-4，R4可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基，β-萘基；R3可以是選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；雜環(huán)基團(tuán)可以選自具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z=N，O，S或Se或者是具有2個(gè)N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1=N，O，S或Se或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代可選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3個(gè)N雜原子的六元芳香環(huán)，或者得具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)；或-(CH2)nCOOR4，其中n=0～4，R4可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基；附加條件是R2和R3不能都為氫；或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡喀烷或哌啶；以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;R1選自氫或(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);W選自氨基;(C1-C8)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基;〔(C4-C5)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基和(環(huán)丙基)乙基;(C3-C4)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基選自芐基、2-苯乙基和1-苯乙基;直鏈或支鏈對(duì)稱二取代(C2-C4)烷氨基，取代基選自二甲基和二乙基;直鏈或支鏈不對(duì)稱二取代(C3)烷氨基，取代基選自甲基(乙基);(C2-C5)氮雜環(huán)烷基選自吡咯烷基和哌啶基;1-氮雜氧環(huán)烷基選自嗎啉基;取代1-氮雜氧環(huán)烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對(duì)映體和對(duì)映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基和2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基選自1-咪唑基;(雜環(huán))甲氨基選自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;R2選自氫、直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;R3選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加條件是R2和R3不能同時(shí)為氫;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
3.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X來(lái)鹵素選自溴、氯、氟和碘;R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然?R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;R1選自氫和(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;當(dāng)R不同于R1時(shí)，不對(duì)稱碳(即，帶有W取代基的碳的立體化學(xué)可以為外消旋物(DL)或個(gè)別對(duì)映體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽和金屬配合物。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、枸椽酸鹽、半胱氨酸或其它氨基酸、富馬酸鹽、甘醇酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽，和所述金屬配合物包括鋁、鈣、鐵、鎂、錳和復(fù)鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其為〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(甲氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氫氯化物〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-噻吩基甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-甲丙基)氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-吡啶基甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔二甲氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(環(huán)丙甲基)氨基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12.12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯基甲氧基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(環(huán)丁基甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，1，12a-四羥基-9-〔〔(羥氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮雜環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-嗎啉乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羥基-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-環(huán)丙基四氫-4H-噻吩-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔〔(2-甲基環(huán)丙基)氧〕氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙酰氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二環(huán)丙基氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氫-α，2-二甲基-4H-噻嗪-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨基甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔3-(甲基磺?；?苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12.12a-四羥基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-異噁唑烷乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-3-羧基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羥甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巰基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巰甲基)-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氫-6-(羥甲基)-2H-1，2-異噁嗪-2-丙酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(環(huán)丙基氨基)-5-氧代戊酸;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羥基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;或〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其為〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單硫酸鹽;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羥基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-硫基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氫溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羥苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;或〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物。
8.一種制備如權(quán)利要求1所述的具有如下結(jié)構(gòu)式化合物、或其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物的方法
其特征在于在極性非質(zhì)子傳遞溶劑和惰性氣氛下將如權(quán)利要求3所述的9-〔鹵代?；?酰氨〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物
與結(jié)構(gòu)式為WH的親核試劑反應(yīng)，其中W的定義如權(quán)利要求1中的定義。
9.一種制備如權(quán)利要求3所述的具有如下結(jié)構(gòu)式化合物、或其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物的方法
其特征在于在惰性溶劑、極性非質(zhì)子傳遞溶劑中及在堿的存在下將如下結(jié)構(gòu)式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物
與如下結(jié)構(gòu)式的直鏈或支鏈鹵代?；u化物反應(yīng)
其中Y、R和R1的定義如權(quán)利要求3所述，而Q為鹵素選自溴、氯、碘和氟。
10.一種制備如權(quán)利要求1所述的具有如下結(jié)構(gòu)式化合物，或其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物的方法，
其特征在于在惰性溶劑、極性非質(zhì)子傳遞溶劑中及堿的存在下，將如下結(jié)構(gòu)式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物
與如下結(jié)構(gòu)式的酰基氯反應(yīng)
其中R、R1和W的定義如權(quán)利要求1所述，而X為鹵素選自溴、氯、碘和氟。
11.一種預(yù)防、治療或控制恒溫動(dòng)物的細(xì)菌傳染方法，其特征在于將在藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1化合物給與所述動(dòng)物。
12.一種藥物組合物，其特征在于含有藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
13.一種獸醫(yī)組合物，其特征在于含有藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
14.一種預(yù)防、治療或控制動(dòng)物體內(nèi)由具有TetM和TetK耐藥決定基的細(xì)菌引起的細(xì)菌傳染的方法，其特征在于包括將在藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1化合物給與所述動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明提供了如下結(jié)構(gòu)式化合物其中R、R
文檔編號(hào)C07D279/04GK1087899SQ9311640
公開日1994年6月15日 申請(qǐng)日期1993年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月13日
發(fā)明者薩姆·費(fèi)克一恩, 李J·文, 特斯特T·雷蒙德 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司