專利名稱：抗增生和抗炎化合物戊糖單糖衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗增生和抗炎活性的戊糖單糖衍生物和用于合成這些化合物的中間體。本發(fā)明化合物對(duì)于治療患有炎癥性和/或自身免疫性疾病的哺乳動(dòng)物是有用的。本發(fā)明還涉及含有所揭示化合物的藥物組合物和應(yīng)用所揭示化合物治療炎癥性和/或自身免疫性疾病的方法。
已經(jīng)知道某些單糖及其衍生物在治療炎癥和自身免疫性疾病上具有治療價(jià)值。單糖，尤其戊糖和己糖是眾所周知的化合物。這些糖衍生物的合成一般可按照該領(lǐng)域已知的合成技術(shù)來完成。
制備單糖衍生物，通常是阻斷或保護(hù)一個(gè)或多個(gè)帶有縮醛阻斷基團(tuán)如異亞丙基或環(huán)亞己基的羥基，僅留一個(gè)或二個(gè)游離羥基以進(jìn)一步反應(yīng)。U.S.專利Nos.2，715，121和4，056，322揭示了各種阻斷基團(tuán)的方法，并且本文也參考了這些專利所揭示的內(nèi)容。例如，為制備α，D-葡萄糖的衍生物其呋喃糖環(huán)結(jié)構(gòu)上被阻斷，1，2-和5，6-羥基可用異亞丙基阻斷基阻斷，3-號(hào)位開放以經(jīng)歷進(jìn)一步反應(yīng)。完成3-位上衍生化反應(yīng)后，如需要可以選擇除去阻斷基團(tuán)以進(jìn)一步在其它位置上衍生反應(yīng)。
U.S.專利Nos.Re，30，354，Re.30，379，Re.32，268，4，056，322，4，735，934，4，738，953，4，996，195和5，010，058揭示了各種單糖衍生物和制備他們的合成方法。上述文獻(xiàn)中也揭示了各種單糖的治療活性及其衍生物。本文參考了這些文獻(xiàn)的揭示內(nèi)容。
兩種熟知的具有較好治療性能的α，D-葡萄糖的衍生物是amiprilose，1，2-O-異亞丙基-3-O-3′-(N，N′-二甲基氨-正丙基)-α-D-呋喃葡萄糖，及其鹽酸鹽，amiprilose HCI(THERAFECTIN
)。已知這些化合物具有抗炎活性和證明在控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎體征和癥狀和上有用的。比較通常地，這些化合物具有作為免疫調(diào)節(jié)劑的活性，因而具有對(duì)其他自身免疫性疾病如牛皮癬，濕疹或狼瘡的治療效果。
U.S.專利No.5，010，058揭示了1，2-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖的脫氧衍生物。該專利揭示了制備1，2-O-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖的脫氧衍生物的方法，以及這些化合物在治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的哺乳動(dòng)物上應(yīng)用。
盡管某些現(xiàn)有技術(shù)的單糖衍生物表現(xiàn)出較好的治療活性，這些單糖經(jīng)常需要高劑量才有效并產(chǎn)生所需結(jié)果。由于這些炎癥和自身免疫性疾病的療法經(jīng)常是慢性的，因而需要發(fā)展強(qiáng)效的，無毒的化合物，它們可以口服以使治療方便病人可耐受。
因而本發(fā)明的一個(gè)目的是提供比現(xiàn)有化合物顯示更大強(qiáng)度的新化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人的方法。
本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)將在下面的說明書中闡述，部分從說明書中即明了，或可由本發(fā)明的實(shí)踐可體會(huì)到。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)可以通過所附權(quán)利要求書中所述的化合物，藥物組合物和治療方法而認(rèn)識(shí)和達(dá)到。
為了達(dá)到上述目的，根據(jù)如在本文所包含的和較寬描述的本發(fā)明目的，本文提供了一種式Ⅰ的戊糖單糖化合物
其中R1為C5-C15烷基;
R2為離去基團(tuán)NHR，NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，其中R是C3-C8烷基，C3-C8羥烷基，環(huán)己基-C1-C5-烷基，苯基-C2-C5-烷基或吡啶基-C1-C5-烷基，Q是H，CH3或C2H5，且m從1到4，P從0到4或Q是OH且m和p為從1到3，R′和R″為H或低級(jí)烷基或與攜帶他們的氮原子一起，構(gòu)成下式飽和雜環(huán)取代基。
其中X為CH2，NH或O，及n為3-6，或R2為下式飽和雜環(huán)
其中X為CH2，NH或O，n為3-6;以及R3和R4一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基團(tuán)，或其生理學(xué)上可接受的鹽。
式Ⅱ化合物
其中R5是C5-C15烷基，R6是離去基團(tuán)，NHR，NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，其中R是C3-C8烷基，C3-C8羥烷基，環(huán)己基-C1-C5-烷基，苯基-C2-C5-烷基或吡啶基-C1-C5-烷基，Q是H，CH3，或C2H5，且m是1-4和P是0-4或Q是OH且m和p是1-3，R′和R″為H或低級(jí)烷基或，與攜帶他們的氮原子，一起形成下式飽和雜環(huán)取代基;
其中X為CH2，NH或O，及n為3-6，或R6為下式飽和雜環(huán)
其中X為CH2，NH或O，及n為3-6;和R7和R8一起構(gòu)成縮醛保護(hù)基團(tuán)，或其生理學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的抗增生和/或抗炎化合物表現(xiàn)了極好的治療性能，在治療炎癥和自身免疫性疾病上有用。具體地，在體外篩選試驗(yàn)中，這些化合物具有證實(shí)的，本領(lǐng)域已認(rèn)識(shí)的抑制淋巴細(xì)胞增生作用和免疫調(diào)節(jié)活性。具有這些活性的化合物對(duì)于治療動(dòng)物或人的各種皮膚和/或關(guān)節(jié)炎有用如牛皮癬，特異反應(yīng)性皮炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
本發(fā)明還提供了含有戊糖單糖化合物的藥物組合物，和應(yīng)用這些化合物治療炎癥性和/或自身免疫性疾病的方法。該藥物組合物包括有效量的至少一種目的化合物或其生理上可接受的鹽及藥物學(xué)上可接受的載體。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物表現(xiàn)了更大的療效，在其活性上優(yōu)于其他已知單糖。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用式Ⅰ表示戊糖單糖
或其生理學(xué)上可接受的鹽。
取代基R1是C5-C15烷基。根據(jù)本發(fā)明并貫穿于本發(fā)明的始終的烷基包括直鏈和支鏈烷基。較好的C5-C15烷基是庚基，癸基，十二烷基，十五烷基。
取代基R2是離去基團(tuán)，NHR，NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或下式所示飽和雜環(huán)取代基
作為制備式Ⅰ的抗增生和/或抗炎化合物中的中間體，R2可為離去基團(tuán)例如Br或含氧離去基團(tuán)(O-離去基團(tuán))例如對(duì)甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)，對(duì)溴苯磺酸酯(溴苯磺酸酯)對(duì)硝基苯磺酸酯(硝基苯磺酸酯)，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，或三氟甲磺酸酯(triflate)。較好的離去基團(tuán)是對(duì)甲苯磺酸酯。這些離去基團(tuán)衍生化合物可按已有技術(shù)制備。
當(dāng)R2為NHR，取代基R是C3-C8烷基，C3-C8羥烷基，環(huán)己基-C1-C5-烷基，苯基-C2-C5-烷基或吡啶基-C1-C5-烷基。較好的C3-C8烷基是丁基，己基和庚基。較好的C3-C8羥烷基是羥丙基和羥戊基。較好的環(huán)己基-C1-C5-烷基是甲基環(huán)己基，較好的苯基-C2-C5-烷基是丙基苯基。較好的吡啶基-C1-C5烷基是甲基吡啶基。
當(dāng)R2是NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″基時(shí)，Q是H，CH3或C2H5，m是1-4P是0-4，或Q是OH，m和P是1-3當(dāng)Q是H或CH3時(shí)，m和p是1或2當(dāng)Q是OH時(shí)，m和P是1或2。最好地，Q是H，m和P是1。R′和R″分別是H或低級(jí)(C1-C6)烷基，或與攜帶它們的氮原子一起，構(gòu)成下式的飽和雜環(huán)取代基
其中X是CH2，NH或O;n為3-6，R′和R″較好地各自選自H，甲基，乙基，丙基或異丙基，其中最好的是R′和R″都為甲基。當(dāng)R′和R″與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)取代基，較好的取代基選自吡咯烷基環(huán)，哌啶基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
如上所示，取代基R2也可以是下式所示的飽和雜環(huán)
其中X是CH2，NH或O;n為3-6。較好的雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
取代基R3和R4一起構(gòu)成縮醛保護(hù)基團(tuán)。較好的縮醛保護(hù)基團(tuán)包括異亞丙基和環(huán)亞己基。
式Ⅰ的戊糖單糖包括木糖衍生物和核糖衍生物。下列是較好的抗增生和/或抗炎化合物1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-0-3′-(N′，N′-二甲基氨丙基)-α，D-呋喃木糖，(Ⅰa);
1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-氨基庚基-α，D-呋喃木糖，(Ⅰb);
1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-3′-(N′，N′-二甲氨丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰc);
1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-O-3′-(N′，N′-二甲氨丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰd);
1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃核糖，(Ⅰe);
1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-3-(N′，N′-二甲氨丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰf);
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-O-3′-(N′，N′-二甲氨丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰg);
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-3′-(N′，N′-二甲氨丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰh);
1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-氨基己基-α，D-呋喃核糖，(Ⅰi);
1，2-O-異亞丙基-3-O-十五烷基-5-O-3′-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰj);
1，2-O-異亞丙基-3-O-十五烷基-5-脫氧-5-氨丙基苯基-α，D-呋喃核糖，(Ⅰk);
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-O-2′-(N′，N′-二異丙氨乙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰl);
1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-0-3′-(N′-哌啶基丙基)-α，D-呋喃核糖，(Ⅰm);和1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃核糖，(Ⅰn)。
特別好的化合物是化合物(Ⅰa)和(Ⅰh)。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案是式Ⅱ戊糖單糖化合物
或其生理上可接受的鹽。
取代基R5是C5-C15烷基。R5具有上述式Ⅰ中R1相同的實(shí)施方案。
取代基R6是離去基團(tuán)，NHR，NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或下式所示飽和雜環(huán)取代基
作為式Ⅱ的抗增生和/或抗炎化合物制備中的中間體，R6是離去基團(tuán)例如Br或含氧離去基團(tuán)(O-離去基團(tuán))例如對(duì)甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)，對(duì)溴苯磺酸酯(溴苯磺酸酯)對(duì)硝基苯磺酸酯(硝基苯磺酸酯)，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，或三氟甲磺酸酯(triflate)。較好的離去基團(tuán)是對(duì)甲苯磺酸酯。這些離去基團(tuán)衍生化合物可按已有技術(shù)制備。
當(dāng)R6為NHR，取代基R是C3-C8烷基，C3-C8羥烷基，環(huán)己基-C1-C5-烷基，苯基-C2-C5烷基或吡啶基-C1-C5-烷基。較好的C3-C8烷基是丁基，己基和庚基。較好的C3-C8羥烷基是羥丙基和羥戊基。較好的環(huán)己基-C1-C5-烷基是甲基環(huán)己基，較好的苯基-C2-C5-烷基是丙基苯基。較好的吡啶基-C1-C5烷基是甲基吡啶基。
當(dāng)R6是NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″或m是O(CH＝2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″基時(shí)，Q是H，CH3或C2H5，m是1-4，P是0-4，或Q是OH，m和P是1-3，較好地，當(dāng)Q是H或CH3時(shí)，m和P是1或2，當(dāng)Q是OH時(shí)，m和P是1或2。最好地，Q是H，m和P是1。R′和R″分別是H或低級(jí)(C1-C6)烷基或與攜帶它們的氮原子一起，構(gòu)成下式的飽和雜環(huán)取代基
其中X是CH2，NH或O;n為3-6，R′和R″較好地各自選自H，甲基，乙基，丙基或異丙基，其中最好的是R′和R″都為甲基。當(dāng)R′和R″，當(dāng)與攜帶的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)取代基時(shí)，較好的取代基選自吡咯烷基環(huán)，哌啶基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
如上所示，取代基R6也可以是下式所示的飽和雜環(huán)
其中X是CH2，NH或O;n為3-6。較好的雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
取代基R7和R8一起構(gòu)成縮醛保護(hù)基團(tuán)。較好的縮醛保護(hù)基團(tuán)包括異亞丙基和環(huán)亞己基。
式Ⅱ的戊糖單糖是單糖來蘇糖的衍生物且包括α和β異構(gòu)體。下列化合物較好2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙，(Ⅱa);和2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-氨丁基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙，(Ⅱb)。
本發(fā)明的抗增生和/或抗炎化合物還包括式Ⅰ和Ⅱ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。較好的生理學(xué)上可接受的鹽為酸加成鹽。普通的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽是鹽酸鹽，草酸鹽和酒石酸鹽。
本發(fā)明化合物可以按照下列一般合成步驟加以制備。具有單個(gè)游離羥基的適當(dāng)保護(hù)的呋喃已糖是用堿和適當(dāng)?shù)耐榛u化物在羥基上烷基化。選擇除去保護(hù)基團(tuán)，得到1，2-二醇官能度，它可以氧化分裂得到烷基化呋喃戊糖衍生物，將這種呋喃戊糖衍生物用還原劑處理，得到一種新的含游離羥基的呋喃戊糖。游離羥基可以用適當(dāng)?shù)耐榛u化物和堿烷基化，得到本發(fā)明化合物?；蛘撸坞x羥基也可以衍生構(gòu)成一種適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如甲苯磺酸酯，然后用氨替代所得到的衍生物的離去基團(tuán)，得到本發(fā)明的脫氧，N-取代化合物。下列實(shí)施例證實(shí)了這些步驟，以及本發(fā)明化合物特殊制備的方法。無論如何，實(shí)施例是闡述性的，而不是限制所要求保護(hù)的發(fā)明。
本發(fā)明化合物在生物試驗(yàn)中具有可證實(shí)的免疫調(diào)節(jié)和抗增殖效果。對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)體外免疫試驗(yàn)以估測抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性。包括混和的淋巴的細(xì)胞反應(yīng)(MLR)，和由小鼠脾細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)的胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變?cè)囼?yàn)。MLR作為對(duì)T淋巴細(xì)胞活性的抑制效果該化合物免疫調(diào)節(jié)作用的測試和抗原存在的證實(shí)?？乖錾Чㄟ^測定本發(fā)明化合物對(duì)由刀豆球蛋白A激發(fā)的鼠脾細(xì)胞。細(xì)胞增生的抑制效果來測定。因?yàn)檠装Y和包含在自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理中的機(jī)理包括細(xì)胞激活和增生以及異常免疫系統(tǒng)激活，這些試驗(yàn)適用作為炎癥和/或自身免疫疾病治療中新型化合物的篩選。
本發(fā)明化合物證實(shí)了增生和免疫調(diào)節(jié)活性。受試濃度在3到300微摩爾。強(qiáng)活性定為小于30微摩爾的半數(shù)最大抑制濃度，本發(fā)明化合物一致地證實(shí)了在體外有強(qiáng)的抗增生效果。相似的，本發(fā)明化合物還發(fā)現(xiàn)是強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)劑，這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物在體外激活中是極高激活劑。
本發(fā)明戊糖單糖衍生物用以治療動(dòng)物和哺乳動(dòng)物炎癥和/或自身免疫性疾病如牛皮癬，特異反應(yīng)性皮炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。由于其有價(jià)值的藥理學(xué)性能，本發(fā)明化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽尤其適用為治療如風(fēng)濕性炎癥性疾病藥物治療組合物中的有效化合物。
抗增生和/或抗炎化合物可以單獨(dú)以微膠囊的形式，互相混合的混合物形式或與藥物學(xué)上可接受的載體混和服用。因此本發(fā)明還涉及藥物組合物，它們包括有效量的至少一種本發(fā)明化合物，含有或不含有藥物學(xué)或生理學(xué)上可接受的載體。如果合適的話，該化合物還可以生理學(xué)上可接受的鹽的形式如酸加成鹽的形式加以服用。
本發(fā)明還涉及罹患炎癥或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人的治療方法，包括對(duì)動(dòng)物或人投與含有或不含有藥物學(xué)上可接受的載體的有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其酸加成鹽，本發(fā)明化合物可口服，表面使用，直腸給藥，先期服用(anterally)，體內(nèi)給藥，通過大藥丸(boluses)，或如果需要非經(jīng)胃腸道地給藥。最好是口服給藥。
適當(dāng)固體或液體蓋侖派醫(yī)學(xué)配方，例如顆粒劑，粉劑，包衣片劑，微膠囊，栓劑，糖漿劑，酏劑，懸浮劑，乳劑，滴劑或可注射的溶液。而且，本發(fā)明化合物可應(yīng)用在活性化合物延緩釋放的制劑中。在延緩釋放的制劑中通常所用的添加劑是賦形劑，崩離劑，粘結(jié)劑，包衣劑，溶脹劑，助流劑，或潤滑劑，調(diào)味劑，甜味劑或穩(wěn)定劑，更具體地，經(jīng)常所用的添加劑是例如，碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露糖醇和其他糖，滑石粉，乳白蛋白，明膠，淀粉，纖維素及其衍生物，動(dòng)物和植物油，聚乙二醇和溶劑。溶劑包括滅菌水和一元醇或多元醇如甘油。
藥物組合物較好是制成劑量單位給藥，每單位包括有效量的至少一種本發(fā)明化合物和/或至少一種其藥物上可接受的鹽作為活性單位組份。以哺乳動(dòng)物為例，治療自身免疫和/或炎癥性疾病的有效量為每kg體重每天約1到100mg。
實(shí)施例VarianXL-300MHz以TMS作為內(nèi)標(biāo)記錄NMR譜。采用Nicolet MX-1儀用KBr極板記錄FTIR譜用Perkin-Elnor 241旋光儀測定旋光度。用帶有INCOS數(shù)字系統(tǒng)的FinniganMAT4510質(zhì)譜儀得到CIMS，一般地，采用直接暴露探針和氨氣和甲醇作為試劑氣體(0.35mmHg，120°溫度)。
實(shí)施例11，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-吡咯烷基-5-脫氧-α，D-呋喃木糖。
步驟11，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-α，D-呋喃木糖。
美國專利號(hào)，5，010，058專利中揭示了合成1，2-0-異亞丙基-3-0-烷基-α，D-呋喃葡萄糖(烷基＝C7H15)的一般方法。
步驟21，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-α，D-呋喃木糖的制備。
將從步驟1制備的1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-α，D-呋喃葡萄糖(31.8g)在大氣溫度下溶解在60ml對(duì)二噁烷水溶液(50%V/V)中。在其中滴加過碘酸鈉水溶液(21.4g/175ml)。1.5小時(shí)后，用薄層層析確定反應(yīng)完成，減壓微熱除去溶劑。將所得的固體用二氯甲烷(3×150ml)研磨，合并二氯甲烷，經(jīng)MgSO4干燥過濾并濃縮。得到的油狀物(28.0g，97%)的不需進(jìn)一步提純而直接使用。
將上述所得的(28g)油狀物，在常溫下溶解于乙醇水溶液(500ml，75%V/V)中。在其中滴加硼氫鈉的乙醇溶液(14.0g/200ml)。1小時(shí)后，通過薄層層析確定反應(yīng)完成并減壓除去溶劑。用二氯甲烷(3×200ml)萃取所得漿料。合并萃取液，經(jīng)H2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析(25%二乙醚的己烷溶液中)得到所需物1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-α，D-呋喃木糖，總收率92%。
步驟31，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-0-對(duì)甲苯磺?；?α，D-呋喃木糖的制備在從步驟2中制得的1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-α，D-呋喃木糖(22.0g)的吡啶(30ml)溶液中加甲苯磺酰氯(17.4g)的吡啶(20ml)溶液。將反應(yīng)混和物在室溫下攪拌且用薄層層析法監(jiān)測反應(yīng)過程。4小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混和物，并溶解于乙醚，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析(10%乙醚的己烷液)得到1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-0-對(duì)甲苯磺酰基-α，D-呋喃木糖(28.8g)。
步驟41，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-脫氧-5-對(duì)甲苯磺?；?α，D-呋喃木糖。
從步驟3制得的1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-0-對(duì)甲苯磺?；?α，D-呋喃木糖(3.3g)和吡咯烷(3.0g)的混和物于70-80℃下加熱。1.5小時(shí)后，減壓除去過量的吡咯烷。將殘余物溶解在乙醚中，用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和溴水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(30%乙醚的己烷液)得到1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃木糖(2.0g)。
其它的3-0-烷基衍生物如癸基，十二烷基，十五烷基衍生物按照上述方法制備。步驟1的原料通過用適當(dāng)?shù)耐榛u取代而U.S.專利號(hào)，5，010，058中應(yīng)用的1-溴代庚烷制得。其他5-脫氧，5-N衍生物通過用合適的和二氨取代吡咯烷而制備得。
實(shí)施例21，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5-0-二甲氨基丙基-α，D-呋喃木糖根據(jù)U.S.專利No.5，010，058中實(shí)施例3，步驟1方法，用粉狀氫氧化鈉和二甲氨丙基氯處理1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-α，D-呋喃木糖(實(shí)施例1，步驟2)，來制備該物質(zhì)。經(jīng)硅膠色譜層析(5%乙醚己烷液到100%乙醚)以59%產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。用合適的烷基鹵化物取代本文中所用的1-溴庚烷制得其它3-0-烷基衍生物如癸基，十二烷基，和十五烷基衍生物用合適的氨烷基鹵化物取代二甲氨丙基氯制得其它5-0衍生物。
實(shí)施例32，3-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙步驟12，35，6-0-二異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖十一甙的制備。
將氫化鈉(2.2g)加入2，35，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖(20g)和十一烷基溴(21g)的無水DMF(50ml)溶液中。反應(yīng)混和物在35℃下加熱直到薄層層析表明原料不復(fù)存在為止。通過加入甲醇(20ml)然后加水(10ml)淬滅反應(yīng)。減壓濃縮反應(yīng)混和物并將所得殘余物溶解在乙醚中。醚溶液用水(2×50ml)和飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。這樣得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜層析提純(10%醚的己烷液)，得到標(biāo)題化合物(14.0g)步驟22，3-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖十一甙的制備。
在5℃冰冷中冷卻下，向2，35，6-0-二異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖十一甙(11.5g)的THF(12ml)溶液，滴加30%HCLO4溶液(11.5ml)。將反應(yīng)混和物攪拌并通過薄層層析法監(jiān)測。2小時(shí)后，再加入10ml30%HCLO4。
通過薄層層析監(jiān)測在原料完全消耗時(shí)，用飽和K2CO3溶液淬滅反應(yīng)，過濾并減壓濃縮，將得到的殘余物溶于乙醚中，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮和硅膠(1∶1-乙醚-己烷)層析得到標(biāo)題化合物(4g)。
步驟32，3-0-異亞丙基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙的制備。
在2，3-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖十一甙(5g)的1∶1＝噁烷/水(10ml)溶液中加入過碘酸鈉水溶液(2.9g溶液于60ml H2O)。室溫下攪拌4小時(shí)，薄層層析判斷反應(yīng)完全，反應(yīng)混和物減壓濃縮并用二氯甲烷洗滌所得殘余物三次。合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到的產(chǎn)物不需提純而進(jìn)行以下操作。
將上述所得物質(zhì)(3.9g)溶解于75%乙醇水溶液(80ml)中，在其中滴加硼氫化鈉(2.6g)的乙醇(70ml)溶液。反應(yīng)混和物在室溫下攪拌近4小時(shí)，此時(shí)薄層層析表明沒有痕量原料。減壓除去溶劑，用二氯甲烷萃取所得漿料。合并二氯甲烷萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(30%乙醚的己烷溶液)得到標(biāo)題化合物(2g)。
步驟42，3-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙的制備。
在2，3-0-異亞丙基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙(2g)的吡啶(5ml)溶液中加入。加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.4g)的吡啶(5ml)溶液。得到的混和物在室溫下攪拌且用薄層層析法監(jiān)測反應(yīng)過程。原料反應(yīng)完后，濃縮反應(yīng)混和物，并溶解于乙醚，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析(10%乙醚的己烷溶液)得到2，3-0-異亞丙基-5-對(duì)甲苯磺酰基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙。1，2-0-異亞丙基-5-對(duì)甲苯磺?；?α，D-呋喃來蘇糖十一甙(1.0g)和吡咯烷(5ml)的混和物在75℃下加熱到1小時(shí)。
反應(yīng)混和物減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(用乙醚作洗脫劑)，得到灰黃色油狀物2，3-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙(0.5g)。
通過用癸基溴取代2，3-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖十一甙制備中運(yùn)用的十一烷基溴來制備其它葡萄糖甙如癸基甙。類似地用合適的C5-C15烷基鹵化物取代十一烷基溴和/或合適的胺或二胺取代吡咯烷可制備另外的化合物。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅰ的戊糖單糖化合物
其中R1為C5-C15烷基；R2為NHR，NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，其中R是C3-C8烷基，C3-C8羥烷基，環(huán)己基-C1-C5-烷基，苯基-C2-C5-烷基或吡啶基-C1-C5-烷基，Q是H，CH3或C2H5，及m從1到4，P從0到4或Q是OH及m和p為從1到3，R′和R″為H或低級(jí)烷基或與攜帶它們的氮原子一起，構(gòu)成一個(gè)飽和的下式雜環(huán)取代基，
其中X為CH2，NH或O，n為3-6，或R2為下式飽和雜環(huán)
其中X為CH2，NH或O，n為3-6；以及R3和R4一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基團(tuán)，或其生理學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是庚基，癸基，十二烷基，十五烷基，R2是NHR，其中R是丁基，己基，庚基，羥丙基和羥戊基;NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，其中Q是H，或CH3，m和p為1或2，或Q為OH，m和p為1或2，R′和R″選自于H，甲基，乙基，丙基或異丙基，或R′和R″與攜帶它們的氮一起，構(gòu)成選自吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)和嗎啉環(huán)的雜環(huán);或下式所述的飽和雜環(huán)取代基
選自吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)，和嗎啉環(huán);以及R3和R4構(gòu)成縮醛保護(hù)基團(tuán)，選自于異亞丙基和環(huán)亞己基，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2的所述化合物，其中所述化合物為木糖衍生物。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-0-3′-(N′，N′-二甲基氨丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-氨基庚基-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-3′-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-0-3′-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-十二烷基-5-脫氧-5-N-3-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-0-3′-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-脫氧-5-N-3′-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-N-氧基己基-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-十五烷基-5-O-3′-(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-十五烷基-5-脫氧-5-氨丙基苯基-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-O-2′-(N′，N′-二異丙氨基乙基)-α，D-呋喃木糖，1，2-O-異亞丙基-3-O-癸基-5-0-3′-(N′-哌啶基丙基)-α，D-呋喃木糖，和1，2-O-異亞丙基-3-O-庚基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃木糖。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是1，2-O-異亞丙基-3-0-庚基-5-0-3′(N′，N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是1，2-0-異亞丙基)-3-0-癸基-5-脫氧-5-N-3′-(N′N′-二甲氨基丙基)-α，D-呋喃木糖。
7.藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
8.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫疾病有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
9.藥物組合物，包括如權(quán)利要求2所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
10.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求2所述的化合物。
11.藥物組合物，包括如權(quán)利要求5所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
12.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求5所述的化合物。
13.藥物組合物，包括如權(quán)利要求6所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
14.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求6所述的化合物。
15.式Ⅱ化合物
其中R5是C5-C15烷基;R6是NHR，NH(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，其中R是C3-C8烷基，C3-C8羥烷基，環(huán)己基-C1C5-烷基，苯基-C2-C5-烷基或吡啶基-C1-C5烷基，Q是H，CH3，或C2H5，m是1-4，p是0-4或Q是OH，m和p是1-3，R′和R″分別是H或低級(jí)(C1-C6)烷基或與攜帶他們的氮原子一起，構(gòu)成下式的飽和雜環(huán)取代基，
其中X是CH2，NH或O;n為3-6，或R6是下式飽和雜環(huán)
其中X是CH2，NH或O;n為3-6;和R7和R8一起構(gòu)成縮醛保護(hù)基團(tuán)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R5是庚基癸基，十二烷基，十五烷基，R6是NHR，其中R是丁基，己基，庚基，羥丙基和羥戊基;NH(CH2)mCH(Q)(CH2)PNR′R″，或O(CH2)mCH(Q)(CH2)pNR′R″，其中Q為H，或CH3，m和p為1或2，Q是OH，m和p為1或2，R′，R″和為分別選自H，甲基，乙基，丙基或異丙基，或R′和R″與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)和嗎啉環(huán)的雜環(huán);或下式所述的飽和雜環(huán)
選自吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)和嗎啉環(huán)，和R7和R8構(gòu)成縮醛保護(hù)基，選自異亞丙基和環(huán)亞己基，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物為2，3-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物為2，3-0-異亞丙基-5-脫氧-5-氨基丁基-α，D-呋喃來蘇糖十一甙。
19.藥物組合物，包括如權(quán)利要求15所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
20.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求15所述的化合物。
21.藥物組合物，包括如權(quán)利要求16所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
22.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求16所述的化合物。
23.藥物組合物，包括如權(quán)利要求17所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
24.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求17所述的化合物。
25.藥物組合物，包括如權(quán)利要求18所述的化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
26.一種治療罹患炎癥和/或自身免疫性疾病動(dòng)物和人的方法，包括給他們投與治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的如權(quán)利要求18所述的化合物。
27.一種式Ⅰ的戊糖單糖化合物
其中R1為C5-C15烷基，R2為離去基團(tuán)，和R3和R4一起構(gòu)成縮醛保護(hù)基。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R2為0-離去基團(tuán)，選自對(duì)甲苯磺酸酯，對(duì)溴苯磺酸酯，對(duì)硝基苯磺酸酯，甲基磺酸酯，和三氟甲磺酸酯。
29.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R7為對(duì)甲苯磺酸酯。
30.式Ⅱ化合物
其中R5是C5-C15烷基;R6是離去基團(tuán)，R7和R8構(gòu)成縮醛保護(hù)基團(tuán)。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中R6為0-離去基團(tuán)，選自對(duì)甲苯磺酸酯，對(duì)溴苯磺酸酯，對(duì)硝基苯磺酸酯，甲基磺酸酯，和三氟甲磺酸。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中R6為甲苯磺酸酯。
全文摘要
本發(fā)明化合物為具有抗增生和抗炎活性的戊糖單糖衍生物以及合成該類化合物的中間體。揭示了制備方法，含該類化合物的藥物組合物及用該類化合物治療炎癥和自身免疫性疾病的方法。
文檔編號(hào)C07H15/04GK1091745SQ9311426
公開日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月13日
發(fā)明者M·納延姆·阿赫塔, 大衛(wèi)·S·湯姆森, 祖德遜·K·阿羅拉 申請(qǐng)人:格林威治藥品股份有限公司