專利名稱：具有抗菌和抗支源體活性的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗菌和抗支原體活性的化合物、它們的制備方法及其在人和獸醫(yī)藥物方面的用途，還涉及用于制備此類化合物的中間體。
通式(A)化合物
式中R°代表一含有1～4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的、可隨意地被取代的5節(jié)雜芳環(huán)，通式(A)化合物先前已被公開在EP-A-0087953(Beecham Group plc.)和EP-A-0123378(Beecham Group plc)并被公認(rèn)為是式中其羧酸基已被R°所取代的摩尼酸A(monic acid A)的衍生物。這樣的化合物已顯示出具有抗菌和抗支原體活性。在EP-A-0087953中所述的通式(A)化合物中，其例子是其中R°為被選自包括取代苯基、取代烷基和噻吩基的組中的基團(tuán)所取代的噁唑基。此外，EP-A-0399645和WO-A-91/09586(Beecham Group plc)公開的通式(A)化合物是其中R°為在5-位上進(jìn)一步被呋喃基、異噁唑基或吡啶基所取代的噁唑-2-基的通式(A)化合物。令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對(duì)于5-呋喃噁唑-2-基的化合物，有一種具有增大的生物活性的化合物的亞類。
因此，本發(fā)明提供通式(Ⅰ)化合物
其中R1代表2-硝基-呋喃-5-基基團(tuán)，它進(jìn)一步可被多達(dá)2個(gè)、最好為1個(gè)的另外的取代基所取代，而Z1、Z2和Z3可以相同或不同，它們每一個(gè)為氫或羥基保護(hù)基。應(yīng)當(dāng)明白的是，R1可由下式表示
式中Ra和Rb每一個(gè)代表任意的取代基。合適的Ra和Rb的例子包括(C1-5)烷基和鹵素。優(yōu)選的R1是5-硝基-呋喃-2-基。
此處所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
式(Ⅰ)化合物可被方便地命名為“(1-normon-2-基)噁唑”。Normon基是3-[(2S，3R，4R，5S)-5-[(2S，4S，5S)-2，3-橋氧-5-羥基-4-甲基己基]-3，4-二羥基四氫吡喃-2-基]-2-甲基丙-1(E)-烯基，如式(Ⅱ)所示
應(yīng)當(dāng)明白的是，在式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅱ)基的手性中心具有與摩尼酸A中相應(yīng)基相同的絕對(duì)構(gòu)型。
由于本發(fā)明化合物被打算用在藥物化合物中，所以應(yīng)當(dāng)明白，優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是藥物上可接受的，即是式(Ⅰa)化合物
其中R1如上文中規(guī)定。
由于本發(fā)明的式(Ⅰa)化合物是預(yù)定用于藥物配方中的，因此，當(dāng)然它們的每一種是以基本上純凈的形式提供的，例如純度至少為50%，更合適的純度至少為75%，而優(yōu)選的純度為至少達(dá)到95%(%是基于重量/重量)。式(Ⅰa)化合物的不純制劑可被用來制備用于藥物配方中的更純凈的形式。盡管本發(fā)明的中間體化合物之純度不太關(guān)鍵，但是很顯然就式(Ⅰa)化合物而論優(yōu)選基本上純凈的形式。優(yōu)選的是，只要有可能，本發(fā)明的化合物應(yīng)被制成晶體形式。
當(dāng)讓某些本發(fā)明化合物結(jié)晶或從有機(jī)溶劑中再結(jié)晶時(shí)，在結(jié)晶產(chǎn)物中可能含有結(jié)晶溶劑。因此本發(fā)明范圍包括這樣的溶劑化物。同樣，本發(fā)明的某些化合物可從含水溶劑中結(jié)晶或再結(jié)晶。在這樣情況時(shí)可能形成水合作用的水。本發(fā)明范圍也包括化學(xué)計(jì)量的水合物和可由諸如冷凍干燥法制得的、含有不同量水的化合物。
本發(fā)明化合物的例子包括5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑，它具有下式
及其衍生物，其中某些或所有的羥基被羥基保護(hù)基所保護(hù)。
式(Ⅰ)化合物可以通過與EP-A-0399645和WO-A-91/09586(Beecham Group)中所述的方法的相似方法來制備。
特別是，本發(fā)明提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括環(huán)化式(Ⅲ)化合物
其中R1、Z1、Z2和Z3如上文中所規(guī)定，以形成式(Ⅰ)化合物，此后，如果需要的話，除去任何的羥基保護(hù)基。
式(Ⅲ)化合物的環(huán)化可以使用羧酸酐或混合酐或?；?，諸如三氟乙酸酐或三氯乙酸酐或三氯乙酰氯，在吡啶和4-二甲氨基吡啶存在下優(yōu)選使用后者。在此反應(yīng)中，1-normon-2-基基團(tuán)的羥基被?；⑶译S后必須脫去保護(hù)。環(huán)化期間形成的三鹵乙?；鶊F(tuán)可以使用溶劑諸如水、鏈烷醇或它們的混合物中的碳酸鉀除去。除掉其他酰基殘基的合適的脫去保護(hù)的條件對(duì)技術(shù)熟練人員來說將是容易知道的。另一方面，在用羧酸酐環(huán)化之前，可先將1-normon-2-基基團(tuán)的羥基保護(hù)起來，然后通過諸如下面所述的慣用方法而脫去保護(hù)。
式(Ⅲ)化合物的環(huán)化還可以使用氯化劑諸如三氯氧化磷、光氣、亞硫酰二氯或五氯化磷，在叔胺諸如三乙胺或吡啶存在下而合適地進(jìn)行。這樣的反應(yīng)可以方便地在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃，在低溫到高溫，例如-80℃～100℃，在時(shí)間從幾小時(shí)到幾天的條件下進(jìn)行。優(yōu)選使用光氣或三氯氧化磷，溫度為0～20℃。
另一方面，可以使用三苯膦和四氯化碳作為氯化劑，在叔胺例如三乙胺，在惰性溶劑諸如乙腈或乙腈/吡啶中進(jìn)行環(huán)化。此類方法已由H.Vorbruggen和K.Krolikiewicz在Tetrahedron Lett.，1981，4471中介紹;特別的優(yōu)點(diǎn)在于式(Ⅲ)化合物的形成和將其環(huán)化成式(Ⅰ)化合物可以就地進(jìn)行。
如上文定義的式(Ⅲ)化合物在上述的方法中作為化學(xué)中間體是新的和有用的。因此，本發(fā)明還提供如上文所定義的式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅲ)化合物可由摩尼酸通過與先前在EP-A-0087953(Beecham Group plc)中所述的反應(yīng)程序相似的方法來制取。合適的是，摩尼酸先被轉(zhuǎn)化成一種活化的衍生物，例如通過與氯甲酸異丁酯在合適的堿諸如三乙胺存在下反應(yīng)而形成一種混合酐;接著使此中間體與式(Ⅳ)的胺的鹽酸鹽R1COCH2NH3+Cl-(Ⅳ)其中R1如上文中規(guī)定;在合適的堿諸如三乙胺存在下反應(yīng)。
應(yīng)該明白，如上文定義的式(Ⅳ)化合物是具有β-氨基酮側(cè)鏈的呋喃，它們既可由公知的或由容易取得的或通過慣用方法，例如通過與在Organic Preparations and Procedures Int.，22(4)，399～484，1990中所述的工藝相似的方法生產(chǎn)的原料來制得。
本發(fā)明還提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅴ)化合物
其中Z1、Z2和Z3為相同或不相同，并且每一個(gè)為氫或羥基保護(hù)基;
與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)
其中R1為如上文中所規(guī)定;M+為金屬陽(yáng)離子，優(yōu)選為堿金屬陽(yáng)離子，最優(yōu)選為鋰或鈉陽(yáng)離子;而R2為陰離子穩(wěn)定劑，其自身與β-羥基一起消失而產(chǎn)生烯烴，優(yōu)選的為三烷基甲硅烷基或二烷基膦酸酯基，最優(yōu)選的為三甲基甲硅烷基或膦酸二乙酯;此后和如果需要的話，除去任何的羥基保護(hù)基團(tuán)。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物的反應(yīng)可在有機(jī)溶劑諸如四氫呋喃、二乙醚或二甲基砜，在低溫到高溫例如從-80°到100℃下方便地進(jìn)行。
其中每一個(gè)Z1、Z2和Z3為氫的式(Ⅴ)化合物及其生產(chǎn)方法被描敘在GB1587060中。其中Z1、Z2和Z3為羥基保護(hù)基團(tuán)的式(Ⅴ)化合物的衍生物可以通過例如下面提到的慣用方法來生產(chǎn)。當(dāng)此化合物被制成在適當(dāng)位置已帶有羥基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，它可被直接用于或甚至就地用于上述反應(yīng)，或者可將它任意地脫除保護(hù)和/或離析。
式(Ⅵ)化合物可通過慣用方法，通過如與EP-A-0123378(Beecham Group plc.)中所述方法相似的方法來制備。例如，根據(jù)W.S.Wadsworth Jr，Organic Reactions，1977，25，73的方法;和通過E.J.Corey和D.L.Boger，Tetrahedron，1978，5;T.H.Chan，，Acc.Chem.Res.1977，10，442，可將其中W為氫或鹵素而R1如上文定義的式(Ⅶ)化合物
轉(zhuǎn)變成其中M為鋰和R2為三甲基甲硅烷基的式(Ⅵ)化合物。另一方面，通過與B.H.Lipshutz和K.W.Hungate，J.Org.Chem.，1981，46，1410中方法相似的方法，式(Ⅶ)化合物可被轉(zhuǎn)化為其中M為堿金屬和R2為膦酸二乙酯的式(Ⅵ)化合物。
應(yīng)該明白，如上文規(guī)定的式(Ⅶ)化合物是2-被取代的-5-(呋喃-2-基)噁唑，并且它們是公知和易于購(gòu)得的或是可通過慣用方法而生產(chǎn)的。在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，ed.Katritzky and Rees，6，Chapter 4.18中對(duì)噁唑合成進(jìn)行評(píng)述。根據(jù)說明的方法，一種方便的合成方法使用呋喃基衍生物，例如上文中規(guī)定的式(Ⅳ)化合物為原料，然后通過與在J.L.LaMattina，J.Org.Chem.，1980，45，2261中所述方法相似的方法將其轉(zhuǎn)化為式(Ⅶ)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，它包括用強(qiáng)堿處理式(Ⅷ)化合物
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中規(guī)定，而Y為離去基團(tuán)，此后并且如果需要的話，通過與EP-A-0399645(Beecham Group plc.)中所述方法相似的方法除去任何羥基保護(hù)基團(tuán)。適用的Y包括，例如，芳基磺?；鐚?duì)甲苯磺?；?、烷基磺?；?烷基或芳基亞磺?；?季銨例如三烷基銨;和二烷氧基氧化膦。適用的強(qiáng)堿包括，例如，1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和1，5-二氮雙環(huán)[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)。合適的是使反應(yīng)在溶劑例如乙腈中和溫度在-20～80℃下進(jìn)行。
如上文中規(guī)定的式(Ⅷ)化合物在上述方法中作中間體是新的和有用的。因此，本發(fā)明還提供如上文中定義的式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅷ)化合物可以通過用式(Ⅹ)化合物處理式(Ⅸ)化合物來制備。
式(Ⅸ)為
式中Z1、Z2和Z3可以相同或不相同，每一個(gè)為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，而Y為如上文中規(guī)定。
式中R1為如上文中規(guī)定，或?yàn)槠湎鄳?yīng)的類似物，在脫水條件下其中式(Ⅹ)化合物的醛官能度被掩蔽。合適的脫水條件與在上文中就環(huán)化式(Ⅲ)化合物得到式(Ⅰ)化合物時(shí)所述的脫水條件相似。特別合適的條件包括在三乙胺存在下使用三苯基膦配合四氯化碳或六氯乙烷。
式(Ⅸ)化合物的制備已被介紹在EP-A-0399645(Beecham Group plc.)中。
式(Ⅹ)化合物被公認(rèn)為呋喃的醛衍生物，它們或者可從市場(chǎng)購(gòu)得或者是公知的或者是通過相適應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法由現(xiàn)成可得的原料而制得。
應(yīng)當(dāng)明白，在某些情況時(shí)，更方便的是就地產(chǎn)生式(Ⅷ)化合物(如上文中所述通過式(Ⅸ)化合物與式(Ⅹ)化合物反應(yīng))，然后如上文中所述，用“一罐”法將它帶入到式(Ⅰ)的化合物中而無須離析中間體化合物。
本發(fā)明還提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括通過已知的異構(gòu)化碳-碳雙鍵的方法將式(Ⅺ)化合物的碳-碳雙鍵異構(gòu)化，式(Ⅺ)為
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中規(guī)定。合適的異構(gòu)化方法由Sonnet在Tetrahedron，1980，36557中作過介紹，這些方法包括光化學(xué)法和加成-消去法。式(Ⅺ)化合物可以通過用式(Ⅵ)化合物處理式(Ⅴ)化合物而得到，如上文中所述。此反應(yīng)缺乏立體選擇性并可導(dǎo)致形成式(Ⅰ)和(Ⅺ)化合物，然后這二種化合物可以通過慣用方法例如色譜法而加以分離。
此處所用的術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指現(xiàn)有技術(shù)中任何可被除去而不會(huì)使分子的余留部分破裂的這樣的基團(tuán)。適用的羥基保護(hù)基團(tuán)在‘Protective Group in Organic Synthesis'T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，1980中已作介紹。
摩尼酸A和式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)化合物的羥基可以在上述方法的任一步中使用慣用方法而加以保護(hù)。羥基保護(hù)基團(tuán)可通過現(xiàn)有技術(shù)中各種方法而除去，這些方法包括酶催化法等。特別合適的羥基保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基，因?yàn)樵跍睾蜅l件下它們易被除去。這樣的基團(tuán)是使用慣用的甲硅烷基化劑而導(dǎo)入的，所說的甲硅烷基化劑包括各種鹵代硅烷和硅氮烷，例如由下式所表示的那些物質(zhì)L3SiY;L2SiY2;L3SiNL2;L3SiNHSiL3;L3SiNHCOL;
L3SiO-C(L)＝NSiL3;L3SiNHCONHSiL3;LNHCONHSiL3;
tBuMe2Si-O-SO2-CF3;
式中Me代表甲基，tBu代表叔丁基，X為鹵素而每一個(gè)L基獨(dú)立地選自氫、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、芳基或芳基(C1-4)烷基。一種優(yōu)選的甲硅烷基化劑是三甲基甲硅烷基氯。特別優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)是三甲基甲硅烷基、三乙基硅烷基和叔丁基·二甲基硅烷基。最好選用三甲基甲硅烷基作為羥基保護(hù)基團(tuán)，因?yàn)樗菀妆怀ァ?br> 摩尼酸A和式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)化合物的二醇官能可以通過使用式(Ⅻ)化合物形成環(huán)狀衍生物來加以保護(hù)。
式(Ⅻ)為R3C(OR4)(OR5)(OR6)，式中R3為氫或(C1-5)烷基，而每一個(gè)的R4、R5和R6為(C1-5)烷基以使在環(huán)狀衍生物中Z1和Z2一起成為R3C(OR4)部分。合適的R3為氫、甲基、乙基、正-或異-丙基;最合適的為氫?；鶊F(tuán)R4、R5和R6合適的是甲基，乙基，正或異丙基，或正、異、仲或叔丁基;最合適的為甲基。式(Ⅰ)化合物的羥基基團(tuán)還可在被轉(zhuǎn)變成另一種的式(Ⅰ)化合物之前被保護(hù)起來，如以上所述。在每種情況時(shí)，上述的保護(hù)基團(tuán)還可通過弱酸水解接著通過加堿水解而被除去，例如，如Clayton et al，J.C.S.Perkin Trans.I，1979，308中所述。
本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥或獸藥配方，該配方包含與醫(yī)藥或獸藥上可接受的載體或賦形劑一起的式(Ⅰ)化合物(在下文中稱之為“藥劑”)。配方可按任何施藥途徑和根據(jù)所治療的疾病來配制。配方可以具有各種形態(tài)，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒、栓劑、錠和液體或凝膠制劑，包括口服，局部和無菌的非經(jīng)腸道懸浮體。
用于口服施藥的片劑和膠囊可以采取以單元?jiǎng)┝看嬖谖镄问?，它們可含慣用的賦形劑諸如粘接劑，例如糖漿、金合歡膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮;填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸;壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;分解劑，例如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤(rùn)濕劑諸如十二烷基硫酸鈉。片劑可根據(jù)通常藥物實(shí)踐中熟知的方法進(jìn)行包覆?？诜囊后w制劑可以采取，例如，含水或油的懸浮體、溶液、乳液、糖漿或酏劑等形式，或者以干制品存在而在使用前再與水或其他合適的載體一起配成液體制劑。這樣的液體制劑可含各種慣用的添加劑諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡糖糖漿、明膠、氫化食用脂肪;乳化劑，例如卵磷酯、山梨糖醇酐-油酸酯或阿拉伯膠;非水性載體(它可包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯、甘油、丙二醇、乙醇;防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸的甲基或丙基酯或山梨酸;并且如果需要的話還含慣用的香味或著色劑。
就對(duì)皮膚的局部施用來說，可將藥劑制成霜、洗劑或軟膏?？杀挥米魉幬锏乃蜍浉嗟呐浞绞侨缭谒幬锖突瘖y品的標(biāo)準(zhǔn)教科書諸如“Harry's Cosmeticology”published by George Godwin，London，和英國(guó)藥典中所介紹的現(xiàn)有技術(shù)的慣用配方。
栓劑含有慣用的栓劑主劑，例如可可脂或其他的甘油酯。
就非腸道施藥來說，使用藥物和無菌載體制備成各種液體單元?jiǎng)┝啃问?。根?jù)所用載體和深度的不同，可將藥物懸浮在載體中。各種輔助劑諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑能被方便地溶于載體中。為了增加穩(wěn)定性，可在被注入小瓶并在真空下脫水之后對(duì)配方進(jìn)行冷凍。然后將干的冷凍干燥粉末封存在小瓶中。在將其懸浮在無菌載體之前可以通過暴露于環(huán)氧乙烷中而對(duì)藥物進(jìn)行滅菌。有利的是，將表面活性劑或潤(rùn)濕劑包括在配方中以促進(jìn)藥物的均勻分布。
就對(duì)耳朵的局部施藥來說，可將藥物制成在適用的液體載體中的懸浮體，所說的液體載體為諸如水、甘油、稀乙醇、丙二醇、聚乙二醇或混合油。就對(duì)眼睛的局部施藥來說，藥物被配制成在合適的無菌水性或非水性載體中的懸浮體。各種添加劑，例如，緩沖劑諸如偏亞硝酸氫鈉或乙二胺四乙酸二鈉;包括殺菌劑和殺霉劑的防腐劑，諸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、氯苯烷銨或洗必太;增稠劑諸如羥丙基甲基纖維素也可被包括在其中。
當(dāng)然，局部施用配方的用量取決于被處置面積的大小。就耳朵和眼睛來說，每次劑量一般為10～100mg藥物。
用于動(dòng)物乳房疾病，特別是牛科動(dòng)物乳腺類的乳房?jī)?nèi)治療的獸藥配方，一般含有在油狀載體中的懸浮體。
根據(jù)給藥方法的不同，配方可含有0.1%到99%重量，優(yōu)選10-60%(重量)的藥劑。當(dāng)配方采取單位劑量形式時(shí)，每一劑量單位最好含有50～500mg的藥物。用于成人治療(平均體重約為70公斤)的使用劑量最好為每天100mg到3g，例如每天為250mg到2g，這取決于給藥的途徑和頻率。另一方面，可將藥物作為非人類動(dòng)物的總食物攝入量的一部分而施予。在這種情況時(shí)，所使用的藥劑量可小于食物量的1%重量，并且最好不大于0.5%重量。動(dòng)物食物可由其中加有藥劑的正常食料組成，或可由混有藥劑的預(yù)混物與食料組成。將藥劑施予動(dòng)物的合適方法是將它加到非人類動(dòng)物的飲用水中。在這種情況時(shí)，藥劑在飲用水中的濃度約為5～500μg/ml，例如5～200μg/ml是合適的。
本發(fā)明的化合物適用于治療包括人類的動(dòng)物中由于細(xì)菌和原生體引起的感染，諸如人的呼吸道感染、耳炎、腦膜炎、皮膚和軟組織感染，牛乳腺炎，以及動(dòng)物諸如豬和牛的呼吸道感染。因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種供治療用的、如上文中定義的式(Ⅰa)化合物。本發(fā)明另外提供一種治療人類或非人類動(dòng)物的細(xì)菌和/或原生體感染的方法，該方法包括將治療上有效量的如上文中定義的式(Ⅰ)化合物施給需要這樣治療的人或非人類動(dòng)物。本發(fā)明進(jìn)一步提供將如上文中所定義的式(Ⅰ)化合物用于制造抗菌和/或抗原生體治療藥物的方法。
本發(fā)明的化合物對(duì)包括Haemophilus，例如H.influenzae Q1;Branhamella，例如B.catarrhalis 1502;Streptococci，例如S.pyogenes CN10和S.pneumoniae PU7;Staphylococci，例如S.aureus Oxford;以及Legionella，例如L.pneumophila的格蘭[染色]陰性生物體和格蘭[染色]陽(yáng)性生物體均有活性。此外，本發(fā)明的化合物具有抗Staphylococci生物體如S.aureus和Staphylocci諸如S.epidermidc的凝固酶陰性菌株的活性。這些生物體是抗(包括多重抗)其它抗菌劑，例如，β-內(nèi)酰胺抗菌素諸如甲氧苯青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類和林肯霉素類(lincosamides)的，即，本發(fā)明的化合物在治療MRSA、MRCNS和MRSE時(shí)是有效的。此外，本發(fā)明的化合物在治療抗mupirocin的Staphy-lococci生物體時(shí)是有效的。
本發(fā)明的化合物還具有抗由支原體引起的感染活性，特別是抗由Mycoplasma fermentans引起的感染活性，這些感染已被暗中認(rèn)為是AIDS發(fā)病機(jī)理的輔助因素。因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種治療帶有M.fermentans感染的病人，特別是還帶有HIV感染的病人的方法，該方法包括用抗支原體有效量的式(Ⅰa)化合物治療需要作這種治療的病人。
預(yù)期施以式(Ⅰa)化合物不會(huì)產(chǎn)生不良的毒性反應(yīng)。
以下的實(shí)施例是為了說明本發(fā)明，而決不能被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制實(shí)施例15-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑a)5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(6，7，13-O-三-三甲基甲硅烷-1-normon-2-基)噁唑?qū)⑷?三甲基甲硅烷基)甲苯磺酰基甲基-酰胺(60.0g，82.4mmol)[EP-A-0399645;實(shí)施例12(C)，Beecham Group plc.]溶于乙腈(175ml)中。加入5-硝基-2-糠醛(14.1g，100mmol)，接著加入三苯基膦(30.5g，116mmol)和三乙胺(54ml，387mmol)。然后在20分鐘內(nèi)分批加入六氯乙烷(27.5g，116mmol)，同時(shí)進(jìn)行冷卻使溫度保持在18～26℃之間。在室溫下劇烈攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后將另外的三苯膦、三乙胺和六氯乙烷(如上)加入之。十五分鐘后在室溫下加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)(49ml，330mmol)，對(duì)混合物再攪拌十五分鐘。用己烷(5×600ml)提取混合物，將總的有機(jī)提取液用2%碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌，然后用鹽水(2×80ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。黑色粘性油通過真空快速色譜法用硅膠(1kg)提純，以含0～14%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到橙色油狀泡沫體的標(biāo)題化合物(43.0g，75%)δH(CDCl3)其中0.91(3H，d，J7.1.Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.3Hz，14-H3)，2.32(3H，S，15-H3)，6.28(1H，S，2-H)，6.74(1H，d，J 3.9Hz，3″-H)，7.42(1H，d，J 3.9Hz，4″-H)和7.62(1H，S，4′-H);m/z694(M+，1%)，605(1)，117(100)，73(90)。(實(shí)測(cè)值M+，694.3144。C32H54N2O9Si3要求M，694.3137)。
b)5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-mormon-2-基)噁唑?qū)?-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基-1-normon-2-基)噁唑(43.0g，61.9mmol)溶于四氫呋喃(680ml)中，加入濃鹽酸(1.75ml)在水(140ml)中的溶液。將混合物攪拌16分鐘，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(26ml)，用乙酸乙酯(2×250ml)提取混合物?？偟挠袡C(jī)提取液用鹽水(2×80ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下使體積縮小。將此種油劇烈攪拌一邊緩慢地加入二異丙醚(1l)。在暗處和室溫下將混合物攪拌隔夜。過濾出生成的固體，用二異丙醚洗滌并在真空下干燥而得到黃色粉末(28.3g)。將此料溶于溫的丙酮(115ml)中并加以攪拌同時(shí)慢慢地加入己烷(80ml)。產(chǎn)物被結(jié)晶出并在慢慢加入更多的己烷(220ml)之前再攪拌小時(shí)。再過半小時(shí)后將混合物置于冰浴中冷卻并攪拌半小時(shí)。將產(chǎn)物濾出，用丙酮/己烷混合物(比例為1∶4，50ml)洗滌，然后用己烷洗滌，在真空下干燥得到熔點(diǎn)為119～120℃的黃色晶狀固體(26.50g，90%);實(shí)測(cè)值C，57.64;H，6.18;C，57.64;H，6.18;N，5.86%;而C23H30N2O9中C，57.73;H，6.32;N，5.85%;ν最大(KBr)3412，1507，1451，1352，1275，和1049cm-1;λ最大(EtOH)384nm(εm 18，819);δH(CD3OD)其中0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.4Hz，14-H3)，2.31(3H，s，15-H3)，6.28(1H，s，2-H)，6.99(1H，d，J3.9Hz，3″-H)，7.59(1H，d，J3.9Hz，4″-H)，和7.69(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，20.0(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，44.0(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-13)，71.6(C-7)，76.4(C-5)，110.5，112.9，114.9(C-2，C-3″，C-4″)，128.2(C-4″)，141.1，146.9(C-5′，C-2″)，152.4，153.2(C-3，C-5″)，和164.1(C-2′);m/z478(M+15%)，234(100)，121(74)，和75(75).(實(shí)測(cè)值M+，478.1948.C23H30N2O9的理論值M，478.1951).
生物學(xué)數(shù)據(jù)(a)實(shí)施例1化合物抗各種細(xì)菌(H.influenzae Q1;B.catarrhalis 1502;Strep pyogenes CN10;Strep.pneumoniae PU7;和Staph.aureus Oxford)的活性在人類疾病的治療中是重要的，這種活性是在試管中使用一系列稀釋度的含5%深褐色馬血的營(yíng)養(yǎng)物瓊脂中測(cè)定的。在37℃下培育18小時(shí)后測(cè)定MIC值并發(fā)現(xiàn)MIC值處于0.03～0.06μg/ml的范圍中。
(b)此外，實(shí)施例1化合物的抗Legionella生物體，L.Pneumophila 1624，serogroup l的抗菌活性是使用由從融化的凍脫脂乳塊和在補(bǔ)充的緩沖活性炭酵母提取物瓊脂(BCYEa，Oxoid)形成條紋的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的菌落來測(cè)定的。然后這些菌落被懸浮在組織培養(yǎng)基(TCM＝Eagle′最小必需介質(zhì)+補(bǔ)充有10%胎牛漿、2mML-谷氨酰胺和1%非必需氨基酸的Earles鹽)中至MacFarland的硫酸鋇不透明性標(biāo)準(zhǔn)為0.5。此懸浮體在TCM中進(jìn)一步被稀釋到1∶100而得到4.83×106cfu/ml的最終培菌液。
通過在6-皿板中生長(zhǎng)到80%會(huì)合率，除去介質(zhì)，然后用Dulbecco的PBS洗滌單細(xì)胞層二次來制備人胎兒肺成纖維細(xì)胞(MRC-5)。然后將這些細(xì)胞接種，在16小時(shí)后除去介質(zhì)，洗滌接種的單細(xì)胞層二次以除去任何粘附的、非細(xì)胞內(nèi)的生物體。
將制得在TCM中所要求濃度的試驗(yàn)化合物加到細(xì)胞中。以0.5、2和8mg/ml的濃度對(duì)實(shí)施例1化合物進(jìn)行試驗(yàn)，而將濃度為0.5和2mg/ml的紅霉素作為對(duì)照物。在給藥后0，3，12，24，36，48和72小時(shí)時(shí)，在將藥劑、介質(zhì)從一皿/處理中除去后，單細(xì)胞層被洗滌二次。添加無菌的蒸餾水并放置30分鐘以溶解細(xì)胞。在用力搗碎后，用繆勒-欣頓氏液體培養(yǎng)基(Mueller Hinton broth)逐次稀釋并涂覆在BYCEa和5%馬血瓊脂上。L.peumophila菌株在37℃培育72小時(shí)后被計(jì)算。觀察到對(duì)L.pneumophlia的正的抗菌活性。
經(jīng)72小時(shí)確認(rèn)化合物在TCM中的穩(wěn)定性。在TCM中制備每種化合物的濃度為2mg/ml溶液并在37℃或4℃進(jìn)行培育，按規(guī)定的時(shí)間間隔取出等分試樣。使用在TCM中制得的樣品，分別測(cè)定實(shí)施例1化合物和紅霉素的抗Bacillus subtilis ATCC 6633和Sarcina lutea NCTC 8340活性。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中R1代表2-硝基-呋喃-5-基，它進(jìn)一步可被多達(dá)二個(gè)的額外的取代基所取代，而Z1、Z2和Z3可以相同或不同并且每一個(gè)為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1所要求的化合物，其中Z1、Z2和Z3的每一個(gè)為氫。
3.權(quán)利要求1或2中所要求的化合物，其中R1的呋喃基的取代基選自(C1～6)烷基和鹵素。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R1是5-硝基-呋喃-2-基。
5.如權(quán)利要求1中規(guī)定的式(Ⅰ)化合物，它是5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑;或是其衍生物，其中某些和全部的羥基用羥基用羥苛保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
6.制備如在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(a)環(huán)化式(Ⅲ)化合物
式中R1、Z1、Z2和Z3如權(quán)利要求1中所規(guī)定，以形成式(Ⅰ)化合物;(b)使式(Ⅴ)化合物
式中Z1、Z2和Z3如權(quán)利要求1中規(guī)定，與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)
式中R1如權(quán)利要求1中規(guī)定;M+為金屬陽(yáng)離子;R2為陰離子穩(wěn)定基團(tuán)，它與β-羥基一起自發(fā)地消除而產(chǎn)生烯烴;(C)用強(qiáng)堿處理式(Ⅷ)化合物
式中R1、Z1和Z3如權(quán)利要求1中所規(guī)定，而Y是離去基團(tuán);(d)用式(Ⅹ)化合物R1CHO(Ⅹ)處理式(Ⅸ)化合物;
式(Ⅸ)中Z1、Z2和Z3可以相同或不相同并且每一個(gè)是氫或羥基保護(hù)基，而Y如上文中規(guī)定，式(Ⅹ)中R1如上文中規(guī)定，或?yàn)槠湎鄳?yīng)的類似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛官能在脫水條件下被掩敞，就地產(chǎn)生如上文中規(guī)定的式(Ⅷ)的中間體化合物，然后，無須離析由此形成的中間體化合物，用強(qiáng)堿處理所說的是間體;或(e)異構(gòu)化式(Ⅺ)化合物中的碳一碳雙鍵
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中規(guī)定;以后和如果需要的話，除去羥基保護(hù)基團(tuán)。
7.一種包含如權(quán)利要求2中所定義的式(Ⅰ)化合物和藥物上或獸藥上合格的賦形劑的藥物或獸藥配方。
8.用于治療的如權(quán)利要求2所定義的式(Ⅰ)化合物。
9.利用如權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物抗制造抗菌或抗支原體治療的藥物。
10.如權(quán)利要求6中定義的式(Ⅲ)化合物。
11.如權(quán)利要求6中定義的式(Ⅷ)化合物。
12.一種制備式(Ⅷ)化合物的方法，它包括用式(Ⅹ)化合物處理式(Ⅸ)化合物
式(Ⅸ)中Z1、Z2和Z3如權(quán)利要求1中規(guī)定，而Y是一離去基團(tuán)，其中R1如權(quán)利要求1中規(guī)定，或?yàn)槠湎鄳?yīng)的類似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛官能在脫水條件下被掩敞。
全文摘要
新的(呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑衍生物具有在抗菌治療中的用途。
文檔編號(hào)C07D407/00GK1091427SQ9310547
公開日1994年8月31日 申請(qǐng)日期1993年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月2日
發(fā)明者P·J·奧漢龍, J·S·艾爾德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司