專利名稱：3(2h)-噠嗪酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及消旋或旋光活性的新的3(2H)-噠嗪酮衍生物，其制備方法，含有此化合物的藥用組合物，3(2H)-噠嗪酮衍生物在疾病治療方面的應(yīng)用以及用于制備適合于疾病治療的藥用組合物。
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的消旋或旋光活性的新的3(2H)-噠嗪酮衍生物或其酸加成鹽。
其中R1表示氫;苯基;帶有芐氧基取代基的甲基;帶有通式R8R9N-取代基(其中R8和R9分別為C1-4的烷基，或R8和R9與鄰近的氮原子一起形成含有氧的六員雜環(huán)基團(tuán))的C1-4烷基，或式R10N-，其中，R10表示帶有苯氧取代基的C1-4的烷基;帶有苯基或鹵代苯基取代基的C3-5鏈烯基;C1-4的烷基可進(jìn)一步被帶有甲氧基或甲磺酰氨基取代基的苯基取代;或帶有苯基或鹵代苯基取代基的C3-5的烯烴基，A和B代表氫，鹵素或通式(Ⅱ)代表的基團(tuán)，
其中R2和R3分別是代表氫或C1-4的烷基，或與一起鄰近的-N-(CH2)n-N-一起形成哌嗪或同哌嗪環(huán);
R4表示氫，C1-4烷基或芐基，R5，R6和R7分別表示氫，C1-4烷氧基或帶有甲磺?；陌被?
X為單鍵，氧原子或-CH＝CH-表示的基團(tuán);
m為0或1，和n為2或3;
前題條件是A和B不相同，如果A和B之一為氫或鹵素，另一個(gè)為通式(Ⅱ)表示的基團(tuán)。
本發(fā)明包括通式(Ⅰ)表示的化合物的所有互變異構(gòu)型。
本發(fā)明的化合物具有有效的抗心律失?；钚?。
整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ) “C1-4烷基”是指含有所給出碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基等。“C3-5烯基”是指上述直鏈或支蓮的烯基，如丙烯，2-甲基丙烯基，1-烯丙基，2-烯丙基，1-丁烯基等，“鹵原子”包括所有4個(gè)鹵原子(氟，氯，溴和碘)。
優(yōu)選這樣的通式(Ⅰ)表示的化合物，其中，R1為氫，甲基或含有二乙胺基取代基的C2-4的烷基，A表示連于噠嗪酮環(huán)4位的氯或溴，B代表連于噠嗪酮環(huán)5位的1-(3-苯基-2-丙-1-烯基)-哌嗪并基取代基。
另一優(yōu)選的通式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1為氫或含有二乙胺基取代基或1-(2-苯氧乙基-哌嗪并基的C1-4烷基，A表示鹵素，B為通式(Ⅱ)的基團(tuán)，其中R2、R4和R5表示氫，R3表示甲基，R6、R7為甲氧基，X為單鍵，m為1，n為3，其中A連于噠嗪酮環(huán)的5位，B連于4位。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物包括下列衍生物或其相應(yīng)的藥用酸加成鹽5-氯-4-[3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮4-氯-2-[2-(N，N-二乙氨基)-乙基]-5-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基]-3(2H)-噠嗪酮5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[2-嗎啉代乙基]-3(2H)-噠嗪酮5-氯-2-[2-(N，N-二乙氨基)-乙基]-4-[3-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮4-[-3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮。
5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[4-[(甲磺酰)-氨基]-芐基]-3(2H)-噠嗪酮。
5-氯-4-[3-[N-[4-[(甲磺酰)-氨基]-苯氧]-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮。
本發(fā)明中的新的3(2H)-噠嗪酮類化合物屬于本領(lǐng)域未知的一類化合物。
日本專利申請(qǐng)No78-12880敘述了一些與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)類似的5-和4-(2-羥乙基)-氨基-3(2H)-噠嗪類化合物的2-烷基，2-烯烴基，2-芳烷基和2-芳基的衍生物，其作為制備具有抗炎，抗抑郁和鎮(zhèn)痛活性的噠嗪并-[4，5-b][1，4]-噁嗪的中間體。
捷克期洛伐克專利申請(qǐng)No233，432涉及4位含有烷基，烷氧烷基，環(huán)烷氨基，吡咯烷并或哌啶子基的2-(C1-3)烷基，2-環(huán)烷基，2-芳基和2-(任意取代基)的芳烷基-5-氯-3(2H)-噠嗪酮類化合物。
法國(guó)專利申請(qǐng)No2，124，164提供節(jié)具有鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜和降壓活性的2-苯基-6-氯(或甲氧基)-4-[4-(ω-苯甲酰烷基)-1-哌嗪基]-3(2H)-噠嗪酮類化合物。
公開(kāi)的德國(guó)專利申請(qǐng)No3，902，316A涉及具有α-腎上腺素受體阻斷活性的哌嗪基-(烷基氨基)-噠嗪酮衍生物，其中與本發(fā)明的化合物不同，哌嗪和噠嗪酮環(huán)不是直接相連，而是通過(guò)亞烷氨基鏈。
公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)NO320，032A敘述了3-(苯氨基-烷基)-氨基和3-[4-苯氧基-烷基)-哌嗪并]噠嗪類化合物，以及其相應(yīng)的6-羥基和6-氯衍生物，這些化合物具有抗病毒活性。
公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)No54，946提供了結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明的3(2H)-噠嗪酮類化合物的4-氯-5-[2-(3-苯氧基-2-羥丙氨基)-乙基]-氨基-3(2H)-噠嗪酮衍生物，盡管其敘述了這些化合物具有α和β受體阻斷，抗心律失常和抗高血壓活性，但只證明了抗高血壓活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備通式(Ⅰ)表示的消旋或旋光活性的3(2H)-噠嗪酮衍生物的方法，其包括a)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B之一不能為氫，R1為前所述)的制備包括將通式(Ⅲ)的化合物(其中R1為前所述，Hal表示鹵
素)與通式(Ⅳ)表示的胺(其中，R2，R3，
R4，R5，R6，R7，x，m和n與前述相同)反應(yīng);或b)通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1不是氫或苯基，A，B和R3不能為氫，R2，R4，R5，R7，x，m和n為前述定義)的制備包括將通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1為氫，R3不能為氫，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前所述)與通式R1Z的化合物(其中，R1如前所述，只是其不能為氫或苯基，Z為離去基團(tuán))反應(yīng);或c)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B如前言部分定義，R2和R3可相同或不同，可以是氫或C1-4烷基，R1，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前言部分定義)的制備包括將通式(Ⅴ)的化合物(其中R1如前言部分定義，C和D
為氫或鹵素或?yàn)橥ㄊ?Ⅵ)的基團(tuán)，其
中，R2為氫或C1-4烷基，Z為離去基團(tuán)，n如前言部分定義，前題為C和D之一為氫或鹵素，或如果其中之一為氫或鹵素，另一個(gè)為通式(Ⅵ)表示的基團(tuán))與通式(Ⅶ)表示的胺(其中R3為氫或C1-4烷基，R4，
R5，R6，R7，x和m如前言部分所述)反應(yīng);或d)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1不能為氫，A和B如前言部分所述)的制備包括將通式(Ⅷ)的化合物(其中R1和n為前言部分定義，
Y為氫或鹵素，前題是Y和-N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-基團(tuán)之一連于噠嗪環(huán)的4位，另一個(gè)連于5位)和通式(Ⅸ)的化合物
(其中，R4，R5，R6，R7，x和m如前言部分定義，Z為離去基團(tuán))反應(yīng);或e)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1為氫，A和B如前言部分定義)的制備包括將通式(Ⅰ)的化合物(其中R1代表芐氧甲基，A和B如前言部分所述)與三溴化硼反應(yīng);或f)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B之一為氫，R1如前言部分定義)的制備包括將按任何a)-e)的方法中制備的通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1為前言部分定義，A和B代表鹵素或通式(Ⅱ)的基團(tuán)，前題是A和B之一為鹵素時(shí)，另一個(gè)為通式(Ⅱ)表示的基團(tuán))脫鹵，如必要，可將按a)-f)的方法制備的通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽和/或分離成旋光活性異構(gòu)體。
根據(jù)方法a)的優(yōu)選實(shí)例，通式(Ⅰ)的化合物(其中A表示通式(Ⅱ)代表的基團(tuán)，B如前言部分所述)的制備包括將通式(Ⅲ)的4，5-二鹵代-3(2H)-噠嗪酮衍生物，在非極性溶劑中(如二噁烷或甲苯)，于50℃到溶劑沸點(diǎn)溫度下，與通式(Ⅳ)表示的胺反應(yīng)。對(duì)于一摩爾的通式(Ⅲ)的化合物胺過(guò)量2-10倍。
根據(jù)方法a)的優(yōu)選實(shí)例，通式(Ⅰ)的化合物(其中B為通式(Ⅱ)的基團(tuán)，A如前言部分所述)的制備包括將通式(Ⅲ)的化合物，在極性溶劑中(如乙醇或乙醇和水混合物)，于50℃到溶劑沸點(diǎn)溫度下，與通式(Ⅳ)表示的胺反應(yīng)。對(duì)于一摩爾的通式(Ⅲ)的化合物，胺過(guò)量2-10倍。
根據(jù)方法b)的優(yōu)選實(shí)例通式(Ⅰ)的化合物(其中R1表示氫)，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，優(yōu)選兩性-非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺)，在酸結(jié)和劑存在下(如碳酸鉀)，在25℃到溶劑沸點(diǎn)溫度下，與通式R1Z表示的化合物(其中Z優(yōu)選氯和溴)反應(yīng)。
根據(jù)方法c)的優(yōu)選實(shí)例，通式(Ⅴ)的化合物，在不用溶劑或在兩性質(zhì)子傳遞溶劑中(如二甲基甲酰胺)，在50℃-150℃之間，與通式(Ⅶ)表示的胺反應(yīng)，對(duì)于一摩爾的通式(Ⅴ)的化合物，胺過(guò)量2-10倍。
根據(jù)d)的優(yōu)選實(shí)例，通式(Ⅷ)代表的化合物，在不同溶劑或在兩性非質(zhì)子傳遞溶劑中(如二甲基甲酰胺)，在酸結(jié)和劑存在下(如有機(jī)或無(wú)機(jī)堿)，于25℃-120℃下，與通式(Ⅸ)(其中Z優(yōu)選為氯或溴)的化合物反應(yīng)。
根據(jù)e)的優(yōu)選實(shí)例，通式(Ⅰ)表示的化合物(其中R1表示芐氧甲基)，在惰性溶劑中(如苯或甲苯)，于室溫下與三溴化硼反應(yīng)。
根據(jù)f)的優(yōu)選實(shí)例，通式(Ⅰ)表示的化合物(其中A和B不是氫)，在適合于脫鹵的催化劑(如活性鈀碳)，和酸中和劑，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿(如銨鹽)存在下，于大氣壓下，用氫氣或氫供體處理。
根據(jù)上述任何方法所得到的反應(yīng)混合物都可以按常規(guī)已知方法處理，例如，除去過(guò)量的試劑和/或溶劑(減壓)，殘余物經(jīng)提取和/或?qū)游龊?或結(jié)晶，所得到的通式(Ⅰ)的化合物再經(jīng)層析和/或重結(jié)晶純化，如必要，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，如必要，再經(jīng)重結(jié)晶純化。
含有強(qiáng)堿性基團(tuán)的通式(Ⅰ)的化合物可轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。為此目的，堿溶于適當(dāng)溶劑中，在攪拌條件下，加入適宜的酸或其相應(yīng)的溶液。所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)分離，或蒸除溶劑后結(jié)晶，純化如經(jīng)重結(jié)晶純化。所用的酸包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，優(yōu)選藥用酸，如硫酸，鹽酸，富馬酸和酒石酸。所用的溶劑有醇，酯，醚，和/或酮。成鹽溫度在0-80℃之間，如為礦物酸，優(yōu)選0-20℃，如為有機(jī)酸，優(yōu)選50-80℃。
通式(Ⅰ)的化合物，(其中R1和/或R2為氫)可以互變異構(gòu)體的形式存在，此類化合物也屬于本發(fā)明的范圍。
通式(Ⅰ)的化合物(其中R4不能為氫，和/或R1、R2和/或R3取代基含有1個(gè)或多個(gè)手征性中心)也可以以旋光活性形式存在。本發(fā)明包括消旋和旋光活性的通式(Ⅰ)的化合物。
在方法a)中作為起始物的通式(Ⅲ)的一些化合物在本領(lǐng)域是已知的如。J.Am.Chem.Soc.75，1909(1953);Bull，Chem，Soc，F(xiàn)rance 1964，2124;J.Heterocyclid Chem.21，481，(1984);Farmaaco Ed.Sci.32，239(1984);Chem，Pharm，Bull，18，147(1970)]。那些在以前文獻(xiàn)中未報(bào)道過(guò)的通式(Ⅲ)的化合物也可用類似的方法制備。另外，通式(Ⅲ)的化合物(其中，R1表示帶有苯基取代基的烷烯基或帶有4-取代-1-哌嗪基取代式的烷基)，可通過(guò)將4，5-鹵代-3(2H)-噠嗪酮與適宜的通式R1Z表示的試劑(其中Z為離去基團(tuán)，如鹵素)反應(yīng)而制備。大多數(shù)在本發(fā)明中用于反應(yīng)的通式R1Z表示的試劑在本領(lǐng)域是已知的[如J.Chem.Soc.1940，1266;Ibib.1961，2516;J.Chem.Soc.B 1966，590;J.Am.Chem.Soc.83，3846(1961);Chem，Ber.30，810;Chem。Pharm。Bull，25，1811(1977)]，其余的通式R1Z表示的化合物也可用類似的方法制備。通式(Ⅲ)的化合物(其中R1表示4-(甲磺酰氨基)芐基)可通過(guò)R1為含有4-硝基芐基的取代基的化合物制備。
一些在方法a)中作為起始物的1，2-乙二胺，1，3-丙二胺衍生物和通式(Ⅳ)表示的1-取代哌嗪在本領(lǐng)域是已知的[如歐洲專利申請(qǐng)No344，577;比利時(shí)專利申請(qǐng)No523，902;J.Med，Chem.11，804(1968)]，新的通式(Ⅳ)的化合物也可按類似的方法制備。在制備1-2[4-(甲磺酰氨基)-苯氧基]-乙基]-哌嗪中的2-[4-[甲磺酰氨基)苯氧基]-乙基氯和其相應(yīng)的前體可按歐洲專利申請(qǐng)No.245，977和比利時(shí)專利申請(qǐng)No.797，623中的方法制備。
方法a)中使用的新的起始物的制備將在下面的“起始物制備”中說(shuō)明(要點(diǎn)1和2)。
在方法b)中作為起始物的通式R1Z的烷基化試劑在本領(lǐng)域是已知的(如上所述)或按類似的方法制備。
方法c)中作為起始物使用的新的3(2H)噠嗪酮衍生物的制備在下面的“起始物的制備”中說(shuō)明(要點(diǎn)3)。通式(Ⅶ)表示的胺按下列文獻(xiàn)方法制備[Chem，Ber.31，1195;J.Am，Chem。Soc62，922(1940)]。
方法d)中使用的通式(Ⅷ)的化合物的制備在下面的“起始物的制備”中說(shuō)明(要點(diǎn)4)。
通式(Ⅰ)的化合物具有良好的藥理活性，具體指具有很好的抗心律不齊活性。
對(duì)于眾多的心律失常的患者，藥物治療是最廣泛使用的方法，由于心律失常慢性室心律過(guò)速和/或纖維性顫動(dòng)而引起的心臟猝死是世界上許多國(guó)家的首要死因。然而只有少數(shù)第三類化合物(Williams，Vaughan分類的抗心律失常劑，J.Chin.pharmacol.24，129(1989)由于其活性機(jī)理對(duì)抗這些形式的心律失常是有效的，只有少數(shù)的這些化合物有市售。而目前市售的大多數(shù)抗心律失常的第一類成分在許多情況下是無(wú)活性的。因此，目前近切需要新型的可靠的上述第三種類型的抗心律失常藥物。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)的新的3(2H)-噠嗪酮在體外細(xì)胞電生理實(shí)驗(yàn)時(shí)驚奇地發(fā)現(xiàn)，能夠引起明顯的屬于第三類的抗心律失常藥物特性的作用電位時(shí)間(APD90)的延長(zhǎng)。此外，在各種體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，它們也證明具有很好的抗心律失?；钚?。而且，本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物即可用于治療也可用于預(yù)防不同類型的心室或室上的心律失常，如心室的纖維顫動(dòng)。
通式(Ⅰ)的化合物的活性將在下列體外的電生理實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)引起的心律不齊的模型中敘述。
1.對(duì)分離的犬浦肯野氏纖維的體外細(xì)胞電生理的研究對(duì)作用電位延續(xù)時(shí)間的特性的研究。
雌雄各異的混種狗，重8-22kg，用戊巴比妥鈉靜注(30mg/kg，NembutalR)麻醉，從心臟上分離淺表層的浦肯野氏纖維，置于含有Tyrodes溶液(147.0mM的Na+，4.0mM的K+，133，3mM的Cl-1，2.0mM的Ca2+，22mM的HCO3，0.9mM的H2PO4，5.0mM的葡萄糖)的成形器官浴中，灌注液(Tyrodes溶液)通以95%的Co2和5%O2。器官浴的溫度為37.0±0.5℃，pH＝7.3±0.5。為了避免作用電位延續(xù)時(shí)間的自發(fā)變化(其在制備后，常能短期觀察到)，浦肯野氏纖維培育1-2小時(shí)。常用的玻璃微電極法用于測(cè)定體外細(xì)胞的作用電位，電極充以3M的KCl溶液，電阻為5-15Mohm，微電極通過(guò)Ag-AgCl連接連于高輸出電阻容量和放大器。另一電極置于器官浴中作為參考電極。通過(guò)電子辨別單位測(cè)定最大去極化率(Vmax)。體外細(xì)胞脈沖用相連的微機(jī)在二維示波器上顯示。測(cè)定下列參數(shù)靜止電位，作用電位，振幅，50%和90%的極化恢復(fù)，最大去極化率。制備物用帶有PTFE的銀電極刺激，刺激參數(shù)為100s間隔長(zhǎng)方形脈沖，其強(qiáng)度為閥值的2倍。基本刺激循環(huán)在200msec和100msec之間變化。
能夠延長(zhǎng)作用電位延續(xù)時(shí)間的化合物被認(rèn)為是強(qiáng)的抗心律失常劑。測(cè)定時(shí)使用的化合物濃度為5mg/L，根據(jù)本實(shí)驗(yàn)，通式(Ⅰ)的化合物能夠明顯延長(zhǎng)90%極化恢復(fù)的作用電位延續(xù)時(shí)間(APS90)，但并不明顯改變最大極化率(Vmax)，一些結(jié)果列于表1中，甲磺胺心定，N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基-乙基)-氨基]-乙基]-苯基]-甲磺酰胺作為對(duì)照物質(zhì)。
上述數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物能夠明顯延長(zhǎng)90%極化恢復(fù)作用電位的延長(zhǎng)時(shí)間。
Ⅱ.對(duì)分離的免心臟的體外細(xì)胞電生理研究(對(duì)有效不應(yīng)期的藥理作用研究)。
成年雄性的新西蘭種白兔，重1-2kg，從頭后部打擊致死，取出心臟，制備分離右心室壁，置于含有Tyyrodes溶液的器官浴中，灌注液通以95%的CO2，溫度為36±0.5℃。pH為7.4±0.5，平衡一段時(shí)間(60分)后，用雙極電極刺激制備物，刺激參數(shù)為2ms間隔長(zhǎng)方形脈沖，其為閥值的2倍，作用延續(xù)時(shí)間為1000ms。
為了測(cè)定脈沖傳導(dǎo)時(shí)間，雙極體外鉑電極沿柱纖維固定在右心室壁的表面(d＝0.1mm)。兩個(gè)鉑電極間的距離為8-12mm，然后記錄引起的兩相性的體外細(xì)胞作用電位。作用電位首先出現(xiàn)在較近的電極上，然后再出現(xiàn)在另一電極，在兩電極間的時(shí)間差稱為脈沖傳導(dǎo)時(shí)間，用檢測(cè)器(medicor，VM62A)測(cè)定放大的信號(hào)(Experimetria GMK)。延續(xù)時(shí)間變化為200到2000ms之間。在整個(gè)新的延續(xù)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。在每個(gè)新的延續(xù)時(shí)間中按下列方法測(cè)定閥值，刺激電位從閥值電位的兩倍遞減，直到擴(kuò)散作用電位減弱。所用的化合物濃度為10mg/ml，結(jié)果總結(jié)于表2中。
這些結(jié)果與體錢細(xì)胞電生理實(shí)驗(yàn)類似，進(jìn)一步證實(shí)了這些化合物的抗心律失?；钚?。
實(shí)例1中的化合物的作用可用體內(nèi)再灌注心律失常模型檢測(cè)，此實(shí)驗(yàn)可按下述方法進(jìn)行，重400-500g的麻醉大鼠(麻醉劑60mg/kg戊巴比妥鈉，靜注)經(jīng)人工換氣，打開(kāi)胸動(dòng)脈后，壓迫左側(cè)冠狀動(dòng)脈閉塞5分鐘)，在中斷閉塞后，引起再灌注心律失常(室心動(dòng)過(guò)速和纖維性顫動(dòng))(其可被ECG檢測(cè)器記錄(Limb，lead)，同時(shí)，測(cè)定舒張壓和收縮壓(侵入法通過(guò)頸動(dòng)脈血管)，同時(shí)也測(cè)定心率。閉塞前，記錄對(duì)照心電圖，閉塞后的過(guò)程，記錄下室心動(dòng)過(guò)速和出現(xiàn)的室纖維性顫動(dòng)。甲磺胺心定作為參照化合物，實(shí)驗(yàn)用的化合物No.1和參照化合物都是靜注給藥10mg/kg，所得結(jié)果列于

圖1。
圖1表示每分鐘室心動(dòng)過(guò)速和/或室纖維的平均延續(xù)時(shí)間。
根據(jù)此實(shí)驗(yàn)結(jié)果，實(shí)例1的化合物比甲磺胺心定具有更好的活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有至少一種有效量的消旋和旋光活性的通式(Ⅰ)化合物，或其互變異構(gòu)體或其酸加成鹽作為活性成份，以及一種或多種藥用載體，稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可按已知方法制備，如將活性成份與合適的固體或液體載體，稀釋劑和/或賦形劑混和，使其成藥用劑型。
本發(fā)明的藥用組合物適用于口服(如片劑，丸劑，包衣丸劑，糖衣丸，硬或軟膠囊，溶液，乳劑或混懸劑)，非腸道(如注射液)或直腸(如栓劑)給藥。
制備片劑，包衣丸劑，糖衣丸劑和硬膠囊的載體有乳糖，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，滑石粉，碳酸鎂，硬脂酸鎂，碳酸鈣，硬脂酸或其鹽，制備軟膠囊的載體有植物油，脂肪，蠟以及合適的多羥基化合物。制備溶液劑或糖漿的載體有水，多羥基化合物，(聚乙二醇)，蔗糖或葡萄糖。注射劑載體有水，醇，多羥基化合物，甘油或植物油，栓劑載體有油，蠟，脂肪或合適的多羥基化合物。
此外，藥用處方中也可含有在制藥工業(yè)中常用的輔加劑，如濕劑，甜味劑，芳香物，改變滲透壓的鹽，緩沖劑等。
由于通式(Ⅰ)的化合物毒性很小，本發(fā)明組合物的活性范圍和治療可靠性都很好。
通式(Ⅰ)的化合物的每日劑量，可由下點(diǎn)幾列決定，如活性成份的活性，病人的癥狀和年齡，病情的程度等;口服劑量通常為0.2mg/kg-25mg/kg，優(yōu)選0.2mg/kg-10mg/kg。然而，要強(qiáng)調(diào)的是這些劑量只用于參考，給藥劑量最終由臨床醫(yī)生決定。
本發(fā)明的另一方面提供了利用通式(Ⅰ)的化合物，或其互變異構(gòu)體或酸加成鹽制備具有抗心律失?；钚缘乃幱媒M合物。
本發(fā)明的另一方面也提供了一種抗心律失常的治療方法，其包括給病人有效量的通式(Ⅰ)的化合物，或其互變異構(gòu)體或酸加成鹽。
下列不具體限制的實(shí)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，熔點(diǎn)未校正。
實(shí)例1和2。
5-氯-4-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮(4-異構(gòu)體)和4-氯-5-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮(5-異構(gòu)體)3.63g(22mmoles)4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮和13.88g(55mmoles)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲基-1，3-丙二氨的80ml的無(wú)水二噁烷溶液攪拌下回流10小時(shí)，回流物冷卻，減壓蒸發(fā)溶液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.5)的混合溶液洗脫，如不能直接分離，再用上述溶劑經(jīng)柱層析和薄層層析。合并Rf＝0.54的餾分，蒸發(fā)，得到實(shí)例1的產(chǎn)物中的4-異構(gòu)體(2.99g，收率36%，熔點(diǎn)92-94℃)，其富馬酸鹽的熔點(diǎn)是94-96℃。用上溶劑系統(tǒng)繼續(xù)洗脫，合并Rf＝0.42的餾分，蒸發(fā)得到實(shí)例2的產(chǎn)物中的5-異構(gòu)體(4.09g，收率49%，熔點(diǎn)98-101℃)。其單鹽酸鹽的熔點(diǎn)為108-110℃。
實(shí)例3和42-芐氧甲基-5-氯-4-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮(4-異構(gòu)件)和2-芐氧甲基-4-氯-5-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基)-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮(5-異構(gòu)體)
(方法a2)由12g(4.2mmoles)的2-芐氧甲基-4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮(此化合物的制備將在下面“起始物的制備”中敘述)和2.66g(10.54mmoles)N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲基-1，3-丙二氮起始，按方法a1)處理，不同的是用無(wú)水甲苯代替二惡烷，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，按方法a1分離異構(gòu)體，得到實(shí)例3中的產(chǎn)物4-異構(gòu)體(0.53g，收率25%，Rf＝0.7)和實(shí)例4中的產(chǎn)物5-異構(gòu)體(0.87g，收率41%，Rf＝0.4)。
實(shí)例5和65-氯-4-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-(4-甲氧芐基)-3(2H)-噠嗪酮(4-異構(gòu)體)和4-氯-5-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-(4-甲氧芐基)-3(2H)-噠嗪酮(5-異構(gòu)體)(方法a3)由1.8g(6.3mmoles)4，5-二氯-2-(4-甲氧芐基)-3(2H)-噠嗪酮和4g(15.8mmoles)N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲基-1，3-丙二氨起始，按方法a1)處理，不同的是用無(wú)水甲苯代替二噁烷，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)，得到實(shí)例5中的產(chǎn)物4-異構(gòu)體(0.85g，收率27%，Rf＝0.4)和實(shí)例6中的產(chǎn)物5-異構(gòu)體(0.97g，收率31%，Rf＝0.2)。
實(shí)例74-氯-5-[1-(1，4)-二氮雜環(huán)庚基-4-(3-苯基-2-丙烯基]-3(2H)-噠嗪酮(5-異構(gòu)體)(方法a4)由1.65g(10mmoles)4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮，21.6g(10mmoles)1-(3-苯基-2-丙烯基)-(1，4)-二氮雜環(huán)庚烷和1.5ml(11mmoles)的三乙氨溶干16ml乙醇，溶液攪拌回流3小時(shí)，冷卻，過(guò)濾分離產(chǎn)品，用乙醇和乙醚洗，得到1.83g所需產(chǎn)物(收率53%，熔點(diǎn)176-178℃)，其鹽酸鹽熔點(diǎn)為193-194℃。
用適宜的起始物，按方法a1-a4中的方法，制備表3中的通式(Ⅰ)的化合物。
如必要，實(shí)例31，32，36和38中的化合物的異構(gòu)體經(jīng)蒸餾和殘余物的柱層析分離。
實(shí)例394-氯-5-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-[3-(4-氟苯基)-2-丙烯基-3(2H)-噠嗪酮。
(方法b)向5.7g(15mmoles)4-氯-5-〔3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氧基]-3(2H)-噠嗪酮(實(shí)例2中制備)和10.2g(74mmoles)的無(wú)水碳酸鉀的15ml無(wú)水二甲基甲酰胺混懸液中攪抖下滴加2.73g(16mmoles)3-(4-氟苯基)-2-丙烯基氯的3ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液，滴加時(shí)內(nèi)溫保持在10-15℃。在室溫下攪胖1天，減壓蒸去二甲基甲酰胺，殘余物中加入少量的水，所得乳化液用乙酸乙酯提取，有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，殘余物用乙醚結(jié)晶，得3.24g所需化合物(收率42%，熔點(diǎn)84-85℃)。
實(shí)例405-氯-5-〔3-[N-[3-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-2-[3-(4-氟苯基)-2-丙烯基-3(2H)-噠嗪酮實(shí)例1的化合物作為起始物，按方法B處理，得所需的化合物(收率39%，Rf＝0.5(乙酸乙酯-甲醇＝9∶1)]。其單鹽酸鹽熔點(diǎn)為126-127℃。
實(shí)例415-氯-2-甲基-4-〔3-[N-(3-苯基-2-丙基)-N-甲氨式]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮(方法c)1.77g(75mmoles)5-氯-4-(3-氯丙氨基)-2-甲基-3-(2H)-噠嗪酮(按以后“起始物的制備”中的方法制備)和3.73g(25mmoles)的N，α-二甲基苯基乙胺混合物于120℃熔融5小時(shí)，冷卻后，加入20ml水，用乙酸乙酯提取，提取物冷卻，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，得1.67g所需的化合物(收率64%)，其富馬酸鹽熔點(diǎn)為128-129℃。
實(shí)例425-氯-2-甲基-4-〔3-[N-(2-(3，4，5-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮由5-氯-4-(3-氯丙氨基)-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮和3，4，5-三甲氧苯基乙胺起始，按方法c)處理，不同點(diǎn)是熔融在140℃進(jìn)行2.5小時(shí)，得到所需的化合物(收率34%，Rf＝0.6)實(shí)例434-氯-2-甲基-5-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基]-3(2H)-噠嗪酮
(方法d1)0.75g(3.3mmoles)的4-氯-2-甲基-5-(1-哌嗪基)-3(2H)-噠嗪酮(按下列“起始物的制備”中的方法制備)和0.91g(6.6mmoles)無(wú)水碳酸鉀混懸于5ml無(wú)水二甲基甲酰胺。然后向混懸液中滴加0.5g(3.3mmoles)3-苯基-2-丙烯基氯的5ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓蒸去二甲基甲酰胺，殘余物中加入少量的水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得0.55g(49%)的所需化合物(熔點(diǎn)98-100℃)其單鹽酸鹽的熔點(diǎn)為218-220℃。
實(shí)例442-芐氧甲基-5-氯-4-〔3-[N-[2-[4-[(甲磺酰)-氨基]-苯氧]乙基]-N-甲氨]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮。
(方法d2)3.2g(9.5mmoleas)的2-芐氧甲基-5-氯-4-〔3-[N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮，3.65g(14.25mmoles)的4-[(甲磺酰)-氨基]-苯氧乙基氯和2ml(14.25mmoles)三乙胺的混合物于80℃加熱熔化16小時(shí)，然后經(jīng)柱層析，先用乙酸乙酯，后用乙酸乙酯∶甲醇∶濃氨水(9∶1∶0.5)洗脫，得1.8g所需化合物(收率69%，Rf＝0.7)。
方法455-氯-4-〔3-[N-[2-[4-[(甲磺酰)-氨基]-苯基]-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮(方法e)2.69g(4.88mmoles)實(shí)例44中制備的化合物溶于53ml無(wú)水苯中，滴加進(jìn)2.92ml三溴化硼，使溶液溫度不超過(guò)20℃。所得混懸液在室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，在攪拌下，滴入40ml甲醇，用冰浴冷卻，使其內(nèi)溫不超過(guò)25℃。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物中加入68ml蒸餾水回流1小時(shí)，溶液冷卻，用100ml蒸餾水稀釋，用固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH到中性，用氯仿提取，有機(jī)相干燥，蒸餾，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得1.01g所需的化合物(收率48%，Rf＝0.45)，其單鹽酸鹽的熔點(diǎn)為181-183℃。
實(shí)例464-〔3-[N-[2-(3，4-二甲苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮，二鹽酸鹽。
(方法f)0.52g(1.36mmoles)實(shí)例1中制備的5-氯-4-〔3-[N-[2-(3，4-二甲苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基〕-3(2H)-噠嗪酮溶于20ml甲醇和1.25ml濃氨水的混合物中，所得溶液利用paar裝置，在0.3g10%鈀碳催化劑存在下，在大氣壓下氫化。當(dāng)達(dá)到所需的氫氣吸收時(shí)，濾除催化劑，蒸除溶劑，殘余物溶于少量二氯甲烷，過(guò)濾溶液，溶液蒸餾，殘余物溶于3ml乙醇，在攪拌和冰浴冷卻下用無(wú)水乙醇的鹽酸溶液調(diào)節(jié)到PH＝2，溶液在-10℃放置過(guò)液，過(guò)濾分離結(jié)晶，洗滌，干燥，得4.2g所需化合物(收率74%，熔點(diǎn)169-171℃)按方法f)中的方法處理，用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镏苽湎铝斜?中的化合物。
酸加成鹽的制備5-氯-4-〔3-[N-(2-苯乙基)-N-甲氨基]-丙氨基-3(2H)-噠嗪酮富馬酸鹽向0.9g(2.8mmoles)實(shí)例14中制備的堿的8ml乙醇溶液中，攪拌條件下，于70℃滴加于70℃制備的0.33g(2.8mmoles)富馬酸的6ml乙醇溶液，混合物于-10℃放置過(guò)夜，過(guò)濾分離結(jié)晶，洗滌，干燥，得1.01g所需的化合物(收率83%，熔點(diǎn)164-167℃)。
4-氯-2-[2-[N，N-二乙氨基]-乙基]-5-〔4-[(甲磺酰)-氨基]-苯氧]-乙基]-1-哌嗪基〕-3(2H)-噠嗪酮的二鹽酸鹽0.8g(1.5mmoles)實(shí)例30中制備的堿的11ml無(wú)水丙酮混懸液，在攪拌和冰浴冷卻下，用氯化氫氣調(diào)節(jié)到PH＝2，溶液在-10℃放置過(guò)夜，過(guò)濾分離結(jié)晶，洗滌，干燥，得0.82g所需化合物(收率91%，熔點(diǎn)171-173℃)。
起始物的制備1.通式(Ⅲ)的新的4，5-二鹵代-3(2H)-噠嗪酮可按下列方法制備方法ⅰ)4，5-二氯-2-〔2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-乙基〕-3(2H)-噠嗪酮二鹽酸鹽向含0.69g(30mmoles)金屬鈉的20無(wú)水乙醇溶液中，在攪拌條件下，于室溫加入1.65g(10mmoles)4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮，攪拌混合物15分鐘，然后再加入3.41g(10mmoles)2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪]-乙基氯的二鹽酸鹽，反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾分離出氧化鈉，濾液用氯化氫氣體的乙醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽，收率73%，熔點(diǎn)208-210℃。
4，5-二氯-2-〔2-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基]-乙基〕-3(2H)-噠嗪酮二鹽酸鹽按上述方法處理，用適宜的取代烷基氯，得所需化合物(收率66%，熔點(diǎn)238-240℃)。
方法ⅱ)4，5-二氯-2-(4-甲氧芐基)-3(2H)-噠嗪酮1.65g、10mmoles)4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮用等量的氫氧化成鉀的甲醇溶液轉(zhuǎn)化鉀鹽，減壓除去甲醇。在攪拌條件下，向此鹽的30ml甲苯混懸液中滴加1.56g(10mmoles)4-甲氧芐基氯30ml甲苯溶液，然后再加入0.6g(1.8mmoles)的溴化四丁基胺，反應(yīng)混合物回流3小時(shí)后冷卻，減壓除去溶劑，殘余物溶于水，用乙酸乙酯提取，干燥，蒸餾，所得粗產(chǎn)物用乙酸乙酯作溶劑經(jīng)硅膠柱層析純化，得1.17g所需化合物(收率41%，熔點(diǎn)117-120℃)2-芐氧甲基-4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮。
按上述方法處理，用芐氧甲基氯取代4-甲氧芐基氯，得所需化合物(收率60%，熔點(diǎn)60-64℃)方法ⅲ)4，5-二氯-2-(3-苯基-2-丙烯基)-3(2H)-噠嗪酮向16.5g(100mmoles)4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮和150g(163mmoles)無(wú)水碳酸鉀的100ml無(wú)水二甲基甲酰胺混懸液中，在攪拌下加入16.8g(110mmoles)3-苯基-2-丙烯基氯的5ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液，冷卻溫度低于15℃。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天，攪拌條件下加入到600ml水中，過(guò)濾分離結(jié)晶，用水洗，干燥，用氧化鋁在苯溶液中處理純化，得24.9g所需化合物(收率89%，熔點(diǎn)98-99℃)。
方法ⅳ)4，5-二氯-2-〔4-[(甲磺酰)-氨基]-芐基]-3(2H)-噠嗪酮。
4，5g(15mmoles)4，5-二氯-2-(4-硝基芐基)-3(2H)-噠嗪酮(按方法ⅲ制備，但用4-硝基苯基氯代替3-苯基-2-丙烯基氯，熔點(diǎn)128-130℃)溶于150ml99.5%的醋酸溶液，然后加入7.5g鐵屑，并保持溫度不超過(guò)20℃，懸乳液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用常法處理反應(yīng)混合物，得3.15g2-(4-氨基芐基)-4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮(收率77%，熔點(diǎn)187-189℃)，將其溶于34ml無(wú)水吡啶，在攪拌和冷卻下，滴加1.24ml(16mmoles)甲磺酰氯，使內(nèi)部溫度保持在0℃-5℃，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾分離結(jié)晶，用水洗，得2.34g所需的化合物(收率57%，熔點(diǎn)152-154)。
2.按下列方法，制備通式(Ⅳ)的新的1-取代哌嗪和1-取代(1，4)-二氮雜環(huán)庚烷方法ⅰ)1-[3-(4-氟苯基)-2-丙烯基]-哌嗪向回流的32.4g(376mmoles)無(wú)水哌嗪的45ml無(wú)水乙醇溶液中，在攪拌條件下。滴加6.3g(37mmoles)的3-(4-氟苯基)-2-丙烯基氯的60ml無(wú)水乙醇溶液。在1小時(shí)內(nèi)，冷卻回流物，減壓蒸去溶劑，殘余物溶于氯仿，用水洗滌以游離出哌嗪，有機(jī)層干燥，蒸餾，如必要，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾，得5.4g所需化合物(收率66%，沸點(diǎn)148℃/80Pa。
1-(3-苯基-2-丙烯基)-(1，4)-二氮雜環(huán)庚烷按上述方法處理，但用1，4-二氮雜環(huán)庚烷代替哌嗪，和用3-苯基-2-丙基氯代替3-(4-氟苯基)-2-丙烯基氨，得所需的化合物(收率91%，Rf＝0.25)1-〔2-[4-[(甲磺酰)-氨基]-苯氧基]-乙基〕-哌嗪?jiǎn)嗡衔锇瓷鲜龇椒ㄌ幚恚?-〔4-[(甲磺酰)氨基]-苯氧基〕-乙基氯代替3-(4-氟苯基)-2-丙烯基氯，得到所需的化合物(收率40%，熔點(diǎn)212-214℃)。
3.按下列方法，制備通式(Ⅴ)的新的3(2H)-噠嗪酮方法ⅰ)5-氯-4-[N-(3-羥丙基)-氨基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮3.58g(20mmoles)4，5-二氯-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮和3.76g(50mmoles)3-氨基丙醇溶于35ml水中，反應(yīng)混合物在攪拌回流4小時(shí)，冷卻，用200ml二氯甲烷提取，有機(jī)層干燥，蒸餾，粗提物經(jīng)硅膠層析純化，得0.84g所需化合物(收率19%，熔點(diǎn)65-66℃，(Rf＝0.7)。
按上述相同的方法處理，用2-芐氧甲基-4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮作為起始物，制備2-芐氧甲基-5-氯-4-[N-(3-羥丙基)-氨基]-3(2H)-噠嗪酮(收率28%，Rf＝0.75，熔點(diǎn)54-56℃)。
方法ⅱ)5-氯-4-[N-(3-氯丙基)-氨基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮0.48g(2.2mmoles)5-氯-4-[N-(3-羥丙基)-氨基]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮溶于5ml二氯甲烷，向溶液中滴加2.1ml(28.8mmoles)亞磺酰氯，攪拌下回流3小時(shí)，冷卻，蒸除溶劑，所得粗產(chǎn)物用乙醚研制，得3.8g所需的化合物(收率73%，熔點(diǎn)91-92℃
2-芐氧甲基-5-氯-4-[N-(3-氯丙基)-氨基]-3(2H)-噠嗪酮也可按上述方法，用適宜的起始物制備(收率70%，熔點(diǎn)42-46℃)4.按下列方法，制備通式(ⅤⅢ)的新的3(2H)-噠嗪酮方法ⅰ)4-氯-2-甲基-5-(1-哌嗪基)-3(2H)-噠嗪酮在攪拌條件下，4.48g(25mmoles)4.5-二氯-2-甲基-3(2H)噠嗪酮和17.2g(200mmoles)哌嗪的45ml無(wú)水乙醇溶液回流4小時(shí)，冷卻，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于水和二氯甲烷中，有機(jī)層用水洗，干燥，蒸餾，殘余物用乙醚研制，得3.44g所需的化合物(收率60%，熔點(diǎn)83-87℃)方法ⅱ)2-芐氧甲基-5-氯-4-〔N-[3-(甲氨基)-丙基]-氨基〕-3(2H)-噠嗪酮5.35g(15.63mmoles)2-芐氧甲基-5-氯-4-[N-(3-氯丙基)-氨基]-氨基]-3(2H)-噠嗪酮(其可按方法3(ⅱ)制備)溶于含有33%甲胺的乙醇中，溶液于100℃在壓力密封的鋼管中反應(yīng)5小時(shí)，蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，得4.19g所需的化合物(收率80%，Rf＝0.35)。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)代表的新的消旋或旋光活性的3(2H)-噠嗪酮衍生物及其酸加成鹽的方法，
其中R1表示氫；苯基；帶有芐氧基取代基的甲基；帶有通式R8R9N-取代基(其中R8和R9分別為C1-4的烷基，或R8和R9與鄰近的氮原子一起形成含有氧的六員雜環(huán)基團(tuán)，或式R10N-，其中，R10表示帶有苯氧取代基的C1-4的烷基帶有苯基或鹵代苯基取代基的C3-5鏈烯基；C1-4的烷基可進(jìn)一步被帶有甲氧基或甲磺酰氨基取代基的苯基取代；或帶有苯基或鹵代苯基的C3-5的鏈烯基，A和B代表氫，鹵素或通式(Ⅱ)代表的基團(tuán)，
其中R2和R3分別是代表氫或C1-4的烷基，或與鄰近的-N-(CH2)n-N-一起形成哌嗪或同哌嗪環(huán)；R4表示氫，C1-4烷基或芐基，R5，R6和R7分別表示氫，C1-4烷氧基或帶有甲磺?；陌被?；X為單鍵，氧原子或-CH=CH-表示的基團(tuán)；m為0或1，和n為2或3；前題條件是A和B不相同，如果A和B之一為氫或鹵素，另一個(gè)為通式(Ⅱ)表示的基團(tuán)，該方法包括a)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B之一不能為氫，R1為前所述)的制備包括將通式(Ⅲ)的化合物(其中R1為前所述，Hal表示鹵
素)與通式(Ⅳ)表示的胺(其中，R2，R3，
R4，R5，R6，R7，x，m和n與前述相同)反應(yīng)；或b)通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1不能為氫或苯基，A，B，R3不能為氫，R2，R4，R5，R7，x，m和n為前述定義)的制備包括將通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1為氫，R3不能為氫，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前言部分定義)與通式R1Z的化合物(其中，R1如前言部分定義，只是其不能為氫或苯基，Z為離去基團(tuán))反應(yīng)；或c)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B如前言部分定義，R2和R3可相同或不同，可以是氫或C1-4烷基，R1，R4，R5，R6，R7，x，m和n如前言部分定義)的制備包括將通式(Ⅴ)的化合物(其中R1如前言部分定義，C，D-3-
為氫或鹵素或?yàn)橥ㄊ?Ⅵ)的基團(tuán)，其
中，R2為氫或C1-4烷基，Z為離去基團(tuán)，n如前言部分定義，前題為C和D之一為氫或鹵素，且進(jìn)一步條件為其中之一氫或鹵素，另一個(gè)為通式(Ⅵ)表示的基團(tuán))與通式(Ⅶ)表示的胺(其中R3為氫或C1-4烷基，R4，
R5，R6，R7，x和m如前言部分所述)反應(yīng)；或d)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1不能為氫，A和B如前言部分所述)的制備包括將通式(Ⅷ)的化合物(其中R1和n為前言部分定義，
Y為氫或鹵素，前題是Y和-N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-基團(tuán)之一連于噠嗪環(huán)的4位，另一個(gè)連于5位)和通式(Ⅸ)的化合物
(其中，R4，R5，R6，R7，x和m如前言部分定義，Z為離去基團(tuán))反應(yīng)；或e)通式(Ⅰ)的化合物(其中R1為氫，A和B如前言部分定義)的制備包括將通式(Ⅰ)的化合物(其中R1代表芐氧甲基，A和B如前言部分所述)與三溴化硼反應(yīng)；或f)通式(Ⅰ)的化合物(其中，A和B之一為氫，R1如前言部分定義)的制備包括將按任何a)-e)的方法中制備的通式(Ⅰ)的化合物(其中，R1為前言部分定義，A和B代表鹵素或通式(Ⅱ)的基團(tuán)，前題是A和B之一為鹵素時(shí)，另一個(gè)為通式(Ⅱ)表示的基團(tuán))脫鹵，如必要，可將按a)-f)的方法制備的通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽和/或分離成旋光活性異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，R1為氫，甲基，或帶二乙氨基取代基的C2-4烷基，A表示連于噠嗪酮環(huán)4位的氯或溴，B表示連于噠嗪酮環(huán)5位的1-(3-苯基-2-丙-1-烯基)哌嗪基取代基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，R1為氫，或含有二乙胺基取代基或1-(2-苯氧氧乙式)-哌嗪基的C2-4烷式，A表示鹵素，B為通式(Ⅱ)的基團(tuán)，其中R2、R4和R5表示氫，R3表示甲基，R6和R7為甲氧基，X為單鍵，m為1，n為3，其中A連于噠嗪酮環(huán)的5位，B連于4位。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得4-氯-2-[2-(N，N-二乙氨基)-乙基]-5-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基]-3(2H)-噠嗪酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[2-嗎啉代乙基]-3(2H)-噠嗪酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得5-氯-2-[2-(N，N-二乙氨基)-乙基]-4-[3-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得4-[-3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-2-[4-[(甲磺酰)-氨基]-芐基]-3(2H)-噠嗪酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得5-氯-4-[3-[N-2-[4-[(甲磺酰)-氨基]-苯基]-乙基]-N-甲氨基]-丙氨基]-3(2H)-噠嗪酮。
11.制備權(quán)利要求12中的藥用組合物的方法，包括將至少一種通式(Ⅰ)的消旋或旋光活性的化合物，或其互變異構(gòu)體或酸加成鹽，與一種或多種藥用載體，稀釋劑和/或賦形劑摻和。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于消旋或旋光活性的新的3(2H)-噠嗪酮衍生物，其制備方法，含此類化合物的藥用組合物，3(2H)-噠嗪酮衍生物在疾病治療方面的應(yīng)用以及適合于疾病治療的藥用組合物的制備方法。本發(fā)明提供了通式(I)的新的3(2H)-噠嗪酮衍生物。其中基團(tuán)的定義見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1088578SQ9211372
公開(kāi)日1994年6月29日 申請(qǐng)日期1992年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月20日
發(fā)明者P·馬特尤斯, K·查科, I·瓦加, A·杰納庫(kù)威斯, A·P·N·貝爾, I·伯迪, G·拉羅齊基, A·瓦若, L·亞茨利斯, A·M·N·科瓦斯, L·L·N·扎萊, G·施米德, M·費(fèi)科特, M·庫(kù)爾斯, K·澤梅爾迪, E·Z·N·卡齊恩 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠