一種4-醛基丁酸酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-醛基丁酸酯的合成方法，以廉價易得的γ-丁內(nèi)酯為原料，在甲醇或乙醇溶劑中，加入催化劑量的酸，回流6~12小時，得到4-羥基丁酸酯，該酯無需精制，在一定濃度的次氯酸鈉水溶液中，用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）做氧化催化劑，低溫攪拌1~3小時，蒸餾后得到4-醛基丁酸酯純品。本發(fā)明提供的合成方法的原料廉價易得，對設(shè)備要求低，反應(yīng)操作簡單，條件易控，產(chǎn)品易純化，總收率高達(dá)60%以上，總的合成成本低，便于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種4-醛基丁酸酯的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-醛基丁酸酯的合成方法，具體涉及一種4-醛基丁酸酯（甲酯或 乙酯）的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 4-醛基丁酸酯（甲酯或乙酯)是很多藥物分子的中間體，也是用途很廣的有機(jī)合成 中間體。某些藥物的起始原料，比如治療骨質(zhì)疏松癥的藥物米諾膦酸的一個關(guān)鍵原料就是 4_醛基丁酸乙酯。在一些末端帶酯或酸官能團(tuán)的長鏈的α氨基酸藥物分子的合成中，一些 甾體藥物分子的側(cè)鏈合成中，還有一些天然產(chǎn)物的半合成中，經(jīng)常用到4-醛基丁酸酯（甲 酯或乙酯）做關(guān)鍵的合成原料。
[0003] 然而，對于文獻(xiàn)報道的4-氧代丁酸酯的合成方法，主要有三種(主要以甲酯為例)， 第一種合成方法是4-羥基丁酸酯的氧化，第二種合成方法是4-氯甲酰基丁酸酯的還原，第 三種合成方法是4-硝基丁酸酯的水解或臭氧氧化從而得到4-醛基丁酸酯。這些方法普遍 操作繁瑣，合成成本比較高。很多方法用到特殊的昂貴的催化劑或者一些毒性大、污染大的 化學(xué)試劑，并且收率不高。對于這類中間體的工業(yè)化生產(chǎn)的工藝研究是藥物化學(xué)的一大難 題。
[0004] 第一種合成方法主要是先通過一些方法制備4-羥基丁酸酯，然后再通過Swern Oxidation體系來氧化4位醇，比如五氧化二磷/DMS0、草酰氯/DMSO等氧化劑體系，該體 系需要-60度以下的低溫，并且副產(chǎn)物二甲硫醚毒性大，氣味重，只適合實驗室規(guī)模少量制 備。也有用H)C/DCM，PCC/DCM等氧化劑的，這些氧化劑后處理繁瑣，含鉻的固體廢棄物污 染大,并且收率普遍太低。反應(yīng)式如下所示。

【權(quán)利要求】
1. 一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟一，取丁內(nèi)酯，用甲醇或者乙醇溶解，滴入酸作為催化劑，升溫回流反應(yīng)，TLC 監(jiān)控反應(yīng)完后，降到室溫，加入咪唑中和酸，迅速減壓濃縮得到粗品； 步驟二，將所述粗品用二氯甲烷溶解，加入氧化催化劑TEMPO和溴化鉀水溶液，在控制 反應(yīng)液溫度在〇°C以下的條件下，滴入用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為7. 5-8. 5的次氯酸鈉溶液，攪 拌后緩慢升溫到8-12°C進(jìn)行反應(yīng)，直至TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢； 步驟三，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用含有碘化鉀或碘化鈉的稀 鹽酸溶液洗滌，用硫代硫酸水溶液洗滌，再用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃 縮再減壓蒸餾得到4-醛基丁酸甲酯或者4-醛基丁酸乙酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟一中，所述酸 為濃硫酸或?qū)妆交撬崴帷?br> 3. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟一中，所述 Y - 丁內(nèi)酯與所述甲醇或者乙醇體積比為1: (5-20)。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟二中，控制反 應(yīng)液溫度在-5-0°C的條件下，滴入所述次氯酸鈉溶液。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟二中，緩慢升 溫到l〇°C進(jìn)行反應(yīng)。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟二中，所述次 氯酸鈉溶液的重量體積百分比濃度為6-8%。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟二中，所述次 鈉水溶液的PH值為7. 5-8. 5。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種合成4-醛基丁酸酯的方法，其特征在于，步驟二中，所述攪 拌的時間為1-3 h。
【文檔編號】C07C67/313GK104402721SQ201410731207
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】葛德培, 吳其華 申請人:安徽聯(lián)創(chuàng)生物醫(yī)藥股份有限公司