一種4,5-二羥基-2-甲基苯甲酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種4,5-二羥基-2-甲基苯甲酸的制備方法，屬于精細(xì)化工和醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。本發(fā)明以4-甲基苯-1，2-二酚為原料制備中間體III或V，再由中間體III或V制備中間體IV，中間體IV再轉(zhuǎn)化為中間體II，最后有中間體II制得4,5-二羥基-2-甲基苯甲酸。本發(fā)明方法克服了現(xiàn)有方法原料難以獲取、副產(chǎn)物多，收率不高、成本高，步驟繁雜、不安全、存在嚴(yán)重污染的問(wèn)題。
【專利說(shuō)明】-種4, 5-二羥基-2-甲基苯甲酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4, 5-二羥基-2-甲基苯甲酸的制備方法，屬于精細(xì)化工和醫(yī)藥中 間體領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 4, 5-二羥基-2-甲基苯甲酸是一種重要的醫(yī)藥及精細(xì)化工中間體。其結(jié)構(gòu)式如 下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備4, 5-二羥基-2-甲基苯甲酸的方法，是以醇類為溶劑，通過(guò)催化氫化使中 間體Π 脫去保護(hù)基得到；反應(yīng)時(shí)間為1?6小時(shí)，應(yīng)溫度為20°C?90°C，反應(yīng)壓力為1-4 大氣壓；所述中間體Π 的結(jié)構(gòu)式如式2所示：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以4-甲基苯-1，2-二酚為原料制備中間 體III或V，再由中間體III或V制備中間體IV，中間體IV再轉(zhuǎn)化為中間體II，最后由中間 體II制得4, 5-二羥基-2-甲基苯甲酸；所述中間體II、III、IV、V的結(jié)構(gòu)式分別如下式所 示：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述中間體II的制備是以醚為溶 齊U，以中間體IV為原料，與金屬鎂形成格氏試劑或與有機(jī)鋰形成鋰鹽，再與二氧化碳反應(yīng) 生成沖間體IV與鎂或有機(jī)鋰試劑的摩爾比為1:1?2,反應(yīng)溫度為30°C?70°C ;所述中 間體IV的結(jié)構(gòu)式如式4所示：
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，將占中間體IV總摩爾數(shù)10%?15%的中 間體IV與鎂屑或有機(jī)鋰及溶劑混合，加熱至微沸，再慢慢滴加剩余的中間體IV溶液，保持 溶液微沸狀態(tài)；滴加完畢后，再攪拌使反應(yīng)完全，向混合物中加入過(guò)量的二氧化碳，充分?jǐn)?拌，再向反應(yīng)體系中加入2N的鹽酸至pH = 1，在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過(guò)濾得到 固體中間體II。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述中間體IV的制備是以醚、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、DMF或DMSO中的一種或幾種的混合物為溶劑， 將中間體III與有機(jī)鹵化物在2?5倍摩爾數(shù)的堿存在下反應(yīng)，中間體III與有機(jī)鹵化物 的摩爾比為1:2?4 ;反應(yīng)溫度為30°C?KKTC ;所述有機(jī)鹵化物為芐氯、芐溴、芐碘、烯丙 基氯、烯丙基溴或烯丙基碘；所述堿為堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物；所述 中間體ΠΙ的結(jié)構(gòu)式如式3所示：
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的方法，其特征在于，所述制備中間體III的制備是以各種 醚或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合物為溶劑，將4-甲基 苯-1，2-二酚與鹵化試劑按摩爾比為1:1?2混合，反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度為-70°C?_30°C下進(jìn)行 反應(yīng)；所述鹵化試劑為溴、NaBr-Br 2、NBS或NCS。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，將4-甲基苯-1，2-二酚與溶劑攪拌形成 溶液，將反應(yīng)體系置入丙酮和干冰的冷卻槽內(nèi)，保持?jǐn)嚢?，在半小時(shí)內(nèi)滴加完鹵化試劑，撤 去冷卻槽，自然升溫至室溫，蒸干溶劑、重結(jié)晶、過(guò)濾、抽干，得中間體III。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述中間體IV的制備是以醚、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中一種或幾種的混合物為溶劑，以中間體V為原料，與溴、 NaBr-Br2、NBS、NCS等鹵化試劑反應(yīng)；中間體V與鹵化試劑的摩爾比為1:1?2,反應(yīng)溫度 為-70°C?-30°C ;所述中間體V的結(jié)構(gòu)式如式5所示：
9. 根據(jù)權(quán)利要求2或8所述的方法，其特征在于，所述制備中間體V的制備是以醚或 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，丙酮、乙腈、DMF、DMSO中的一種或幾種的混合物 為溶劑；以4-甲基苯-1，2-二酚為原料，與有機(jī)鹵化物在2?5倍摩爾數(shù)的堿存在下反應(yīng)， 4-甲基苯-1,2-二酚與鹵化物的摩爾比為1:2?4,反應(yīng)攪拌溫度為30°C?100°C;所述有 機(jī)鹵化物為各種芐氯、芐溴、芐碘，或各種烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，將堿、4-甲基苯-1，2-二酚、溶劑，攪拌 混合半小時(shí)左右，向混合物中加入有機(jī)鹵化物，加熱至30?KKTC，反應(yīng)時(shí)間為3?7小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束后，減壓過(guò)濾并減壓蒸除溶劑得固體，向所得固體中加水?dāng)嚢?、減壓過(guò)濾、抽干，得 淡黃色固體中間體V。
【文檔編號(hào)】C07C51/377GK104387265SQ201410605252
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】孫雅泉 申請(qǐng)人:鹽城師范學(xué)院