一種改進(jìn)的制備Xa因子抑制劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一種利伐沙班及其中間體的制備方法。一種制備5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法廣(I)其包括:4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-II惡唑燒-3-基]苯基)■-嗎琳-3-酮鹽酸鹽(II)與5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在鹵代烴與水的混合溶劑中,在無機(jī)堿存在下進(jìn)行?;磻?yīng)WH(II),M(III),供的方法反應(yīng)條件溫和、溶劑需求量少產(chǎn)率高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種改進(jìn)的制備Xa因子抑制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一種改進(jìn)的制備利伐沙班及其中間體的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班,化學(xué)名稱為5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯 基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-I,3-噁唑 烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺⑴的方法,
其包括:4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}-嗎啉-3-酮 鹽酸鹽(II)與5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在鹵代烴與水的混合溶劑中,在無機(jī)堿存在下 進(jìn)行酰化反應(yīng)
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述鹵代烴為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1,2-二 氯乙烷或其組合,所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、碳酸鈉或者碳酸氫鈉或其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法,所述混合溶劑中二氯甲烷與水的體積比(V/V)為大約1:1 至大約5:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法,所述混合溶劑中二氯甲烷與水的體積比(V/V)為大約2:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法,相對于每克的4-{4-[ (5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁 唑烷-3-基]苯基}_嗎啉-3-酮鹽酸鹽(II),所述鹵代烴與水的混合溶劑的體積為大約 IOml至大約20ml。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述酰化反應(yīng)的加料順序?yàn)樽畛跫犹妓徕c水溶液,在 室溫下添加4- {4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}-嗎啉-3-酮 鹽酸鹽,攪拌溶清后再滴加氯代噻吩羧酰氯(III)的二氯甲烷溶液。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述?;磻?yīng)在大約15°C至大約50°C下進(jìn)行,或者所 述的?;磻?yīng)在大約20°C至大約35°C下進(jìn)行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述的5-氯噻吩-2-羰基氯(III)采用以下方法制備 得到,其包括,5-氯噻吩-2-甲酸在甲苯中,在少量N,N-二甲基甲酰胺催化下與二氯亞砜發(fā) 生氯化反應(yīng),其特征在于:氯化反應(yīng)的溫度為大約65°C至大約85°C。
9. 一種純化權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法制備得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧 代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺⑴的 方法,其包括: a) 將利伐沙班粗品加入到85%至95%的乙酸水溶液中, b) 升溫至70攝氏度至100攝氏度,攪拌溶清后, c) 滴加純化水,滴加完畢后, d) 降溫,析晶,過濾。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的純化方法,其包括:將利伐沙班粗品加入90%的乙酸水溶 液,體系升溫至85°C至溶清;溶清后于該溫度下滴加純化水,滴加完畢后體系降至室溫,攪 拌析晶2. Oh ;析晶結(jié)束后,析晶液減壓過濾,濕品采用適量的純化水洗滌,于50°C下真空干 燥。
【文檔編號】C07D413/14GK104211694SQ201410400112
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】黎利軍, 曾磊, 王仲清 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司