一種制備羅替戈汀的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備羅替戈汀的新工藝，屬于藥物合成【技術領域】。該方法利用5-甲氧基-2-四氫萘酮為原料經過胺化，不對稱還原，鹵代和去甲氧基四步反應，合成出手性羅替戈汀{(-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5-羥基-1,2,3,4-四氫萘}。該方法采用立體選擇性化學反應來合成專一立體結構的化合物，不對稱還原過程中以漢斯酯1,4-二氫吡啶(HEH)為還原劑，以手性磷酸為催化劑合成出立體結構單一的重要中間體(S)-2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘(Ⅱ)，避免了用手性試劑拆分得到構型單一的化合物，縮短了合成步驟，提高了收率，有利工業(yè)化生產。
【專利說明】一種制備羅替戈汀的方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術領域】，具體涉及一種羅替戈汀的制備新工藝。

【背景技術】
[0002]帕金森病(Parkinson disease, PD)又稱為震顫麻痹,是一種慢性中樞神經系統(tǒng)神經退行性疾病，主要病因是患者的大腦黑質中產生多巴胺(DA)的腦細胞逐漸衰退，導致大腦中的DA逐漸減少，影響了人體控制運動神經的機能。該病典型的癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。目前我國有近200萬例H)患者，年齡高于65歲的男性占1.7%，女性占1.6%。隨著我國加速進入老年化社會，以及人們對ro認識的提高，就醫(yī)意識的增強，治療水平和確診率的提高，未來治療ro藥品市場增長空間很大。
[0003]羅替戈汀化學名為(-)-⑶-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]_5_羥基-1，2，3，4-四氫萘，分子式C19H25NOS,分子量315.48。羅替戈汀為當前國際上治療H)的最新藥物之一，由德國施瓦茨公司(Schwarz B1sciences)和美國Aderis公司開發(fā),用于早期繼發(fā)性帕金森病和晚期帕金森病的輔助治療，商品名為Neupro，2006年在英國首先上市，2007年5月獲得美國FDA批準上市，目前已在英國、德國、意大利、西班牙等15個歐洲國家上市，在日本則處于II期臨床研究階段。Neupix)是首個用于治療帕金森氏綜合癥的透皮貼片，也是第一個經皮24h持續(xù)釋藥的非雙氫麥角堿類多巴胺激動藥，羅替戈汀貼劑經皮持續(xù)、穩(wěn)定釋放，一日一貼，起始劑量為2mg/貼，最大劑量為8mg/貼，用于早期單獨使用治療PD,晚期可與左旋多巴合用治療PD，使用非常方便。
[0004]目前文獻公開的制備羅替戈汀的方法如下:
[0005]方法一:US4968837A公開了一種方法,5-甲氧基_2_四氫萘酮和正丙胺氫化得到2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘，然后經過拆分后得到單一體S-2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘，單一體和噻吩乙酸反應得到酰胺，酰胺再經過硼烷還原得到目標產物羅替戈汀。該方法要用到高壓加氫，具有比較大的危險性，不利于安全生產，具體路線如下所示。
[0006]

【權利要求】
1.一種制備羅替戈汀一 {(-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5-羥基-1，2，3，4-四氫萘}的方法，其特征在于，包括以下步驟:
(1)將5-甲氧基-2-四氫萘酮溶于溶劑中，滴加冰醋酸，400C~70°C回流，然后滴加正丙胺反應，反應結束，經過濾，洗滌，得到化合物亞胺(I ); 反應溶劑采用異丙醇，二氯甲烷或甲苯； (2)將化合物亞胺(I)，漢斯酯1，4-二氫吡啶溶于溶劑中，加入手性磷酸催化劑，5-A分子篩，35°C~70°C下回流反應，過濾，加壓去除溶劑，粗產品經硅膠柱分離，干燥，得到單一構型⑶-2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘(II ); 反應中所用到的手性磷酸催化劑為3-及3'位含有大的取代基的聯萘酚磷酸，結構如下:
R為三氟甲基苯基、三硅甲基苯基； 反應溶劑選苯或甲苯； (3)將手性化合物(II)，取代噻吩，無水碳酸鈉，加入到盛有有機溶劑的反應瓶中，加熱60°C~100°C反應，過濾，將液體加入到冰水中，經萃取，合并有機層，有機層用水洗、干燥，過濾蒸出溶劑，得到化合物(III); 所述的取代噻吩為2-(2-氯乙基)噻吩，2-(2-溴乙基)噻吩或2-(2-碘乙基)噻吩中的一種；所用溶劑為DMF、DMSO、丙酮、N-甲基吡咯烷酮； (4)將化合物(III)溶于氫溴酸中，加熱回流，反應結束旋干溶劑，經萃取，干燥有機相，得到羅替戈汀。
【文檔編號】C07C217/74GK104130238SQ201410380237
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月4日 優(yōu)先權日:2014年8月4日
【發(fā)明者】李文鋒, 樊燕鴿, 趙俊宏, 薛寶玉, 段顯英, 張立攀 申請人:河南省科學院化學研究所有限公司