專利名稱：用于使非結(jié)晶形式的羅替戈汀的固體分散體穩(wěn)定化的聚乙烯吡咯烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于使非結(jié)晶形式的羅替戈汀的固體分散體(dispersion)穩(wěn)定化的聚こ烯吡咯烷酮的用途，這樣的穩(wěn)定化的固體分散體用于制備透皮治療系統(tǒng)的用途，和包含這樣的穩(wěn)定化的固體分散體作為自粘著基質(zhì)(self adhesive matrix)的透皮治療系統(tǒng)，所述透皮治療系統(tǒng)的特征在于增加的長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性，這是由于減少羅替戈汀晶體形成。背景羅替戈汀是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物(_) _5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩 基)こ基]-氨基]-1-萘酚的國(guó)際非專有名稱(INN)
OH
ベ
、スジ、ンつ目前已知羅替戈汀的2種結(jié)晶形式多晶型I和多晶型II (W02009/068520)。通過(guò)它們各自的物理化學(xué)參數(shù)(即不同的粉末X-射線衍射光譜、拉曼光譜和熔點(diǎn))，可以區(qū)分它們。在室溫，結(jié)晶性的多晶型II比多晶型I更穩(wěn)定，所述多晶型I又比羅替戈汀的無(wú)定形形式更穩(wěn)定。羅替戈汀是ー種非麥角類(non-ergolinic) D1/D2/D3多巴胺激動(dòng)劑，其在結(jié)構(gòu)上類似于多巴胺，且具有類似的受體譜(receptor profile),但是具有更高的受體親和力。與其它非麥角類多巴胺激動(dòng)劑相比，羅替戈汀具有顯著的Dl活性，這可能促成更多的生理作用。與麥角類化合物相比，羅替戈汀對(duì)5種HT2B受體具有非常低的親和力，并因而具有較低的誘導(dǎo)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)非多巴胺能受體的作用(諸如5-Η \Α激動(dòng)作用和A2b拮抗作用)可能促成其它有益作用，諸如抗運(yùn)動(dòng)障礙活性、神經(jīng)保護(hù)活性和抗抑郁作用。羅替戈汀被公開為活性剤，所述活性劑用于治療遭受帕金森病(描述在WO 2002/089777)、帕金森疊加綜合征(Parkinson，s plus syndrome)(描述在 WO2005/092331 )、抑郁癥(描述在W02005/009424)和不寧腿綜合征(描述在WO 2003/092677)的患者，以及用于治療或預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元損失(描述在WO 2005/063237)和治療疼痛(PCT/EP2007/005381)。已知的含有羅替戈汀的藥物組合物包括透皮治療系統(tǒng)或貼劑(TTS)(除了別的以夕卜，描述在WO 99/49852)、貯庫(kù)形式(描述在WO 02/15903)、離子電滲治療裝置(描述在WO2004/050083)和鼻內(nèi)制劑(描述在 WO 2005/063236)。迄今為止，已經(jīng)描述了用于施用胺功能藥物(諸如羅替戈汀和許多其它的藥物)的不同TTS。WO 94/07468公開了ー種TTS，其含有鹽酸羅替戈汀作為在兩相基質(zhì)中的活性物質(zhì)，所述兩相基質(zhì)基本上由作為連續(xù)相的疏水聚合物材料和其中含有的分散親水相形成，所述親水相主要含有所述藥物和水合的ニ氧化硅。據(jù)稱ニ氧化硅會(huì)增加TTS對(duì)所述親水鹽的最大可能負(fù)載。此外，WO 94/07468的制劑通常含有額外的疏水溶劑、滲透促進(jìn)物質(zhì)、分散劑和尤其是乳化剤，所述乳化劑用于乳化活性組分在親脂聚合物相中的水溶液。已經(jīng)在健康的受試者和帕金森病患者中測(cè)試了使用這樣的系統(tǒng)制備的TTS。但是，沒(méi)有實(shí)現(xiàn)令人滿意的藥物血漿水平。在WO 99/49852中已經(jīng)描述了不同的其它的TTS。在WO 99/49852中已經(jīng)描述了不同的其它的透皮治療系統(tǒng)。在該專利申請(qǐng)中使用的TTS包含相對(duì)于基質(zhì)組分而言惰性的襯里層、含有有效量的羅替戈汀或鹽酸羅替戈汀的自粘著基質(zhì)層和將在使用前去除的保 護(hù)膜。所述基質(zhì)系統(tǒng)由基于丙烯酸酯或有機(jī)硅的非水性聚合物粘著系統(tǒng)組成。用于遞送羅替戈汀的其它TTS公開在例如EP I 256 339和W02004/012730中。這些系統(tǒng)使用至少ー種高粘性和至少ー種中粘性胺相容的有機(jī)娃壓敏膠(pressuresensitive adhesive)的混合物作為自粘著基質(zhì)的主要粘著組分。它們會(huì)提供更好的通量率和足夠的羅替戈汀血漿水平。盡管在現(xiàn)有技術(shù)中存在包含羅替戈汀的TTS，這樣的TTS和它們的制備方法仍然存在改良空間。TTS的重要的藥物方面是藥物釋放特性、藥物在貼劑內(nèi)的分布、藥物在基質(zhì)中的溶解度、藥物和/或貼劑穩(wěn)定性、貼劑對(duì)皮膚的粘著性、貼劑從皮膚的溫和且徹底的去除性。由于這些參數(shù)彼此影響，通過(guò)僅修改ー項(xiàng)參數(shù)，難以開發(fā)出新的貼劑。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述的系統(tǒng)不幸地表現(xiàn)出長(zhǎng)期穩(wěn)定性問(wèn)題。如果在長(zhǎng)期貯存期間在自粘著基質(zhì)中形成羅替戈汀晶體，晶體生長(zhǎng)可以導(dǎo)致降低的羅替戈汀釋放率，具有最終低于指定值的風(fēng)險(xiǎn)。由于藥用物質(zhì)羅替戈汀的新的多晶型(形式II)的出現(xiàn)，在商業(yè)化的貼劑上會(huì)形成晶體。修改生產(chǎn)エ藝的嘗試，僅取得了非常有限的成功。這些貼劑在施用于皮膚之前仍然需要低溫貯存。除了別的以外，這導(dǎo)致羅替戈汀貼劑的更復(fù)雜的施用指導(dǎo)，例如，應(yīng)當(dāng)在施用之前至少I小時(shí)，從冰箱中取出冷卻的藥物產(chǎn)品，并且當(dāng)施用所述貼劑時(shí)，必須加熱在貼劑上的粘著剤。一般而言，本領(lǐng)域眾所周知，使藥物劑型(包括透皮系統(tǒng))中的藥用物質(zhì)的無(wú)定形狀態(tài)穩(wěn)定化是非常困難的，例如，在羅替戈汀的情況下，無(wú)定形形式僅是相對(duì)穩(wěn)定的，且會(huì)容易地轉(zhuǎn)化成晶體。在這樣的情況下，自粘著基質(zhì)作為整體代表相對(duì)穩(wěn)定的固體分散體。因此，本發(fā)明的ー個(gè)目的是，提供ー種包含羅替戈汀的TTS，其沒(méi)有表現(xiàn)出上述缺點(diǎn)。具體地，所述TTS會(huì)表現(xiàn)出與足夠的穩(wěn)定性相組合的適當(dāng)?shù)乃幬镝尫盘匦裕⑶以谑覝貞?yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的
發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與羅替戈汀以特定重量比使用吋，PVP意外地能夠使非結(jié)晶形式的羅替戈汀穩(wěn)定化，并防止羅替戈汀在固體分散體(諸如透皮治療系統(tǒng)的自粘著基質(zhì))中重結(jié)晶，從而為透皮治療系統(tǒng)提供足夠的長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性性質(zhì)(優(yōu)選地在室溫)，而不會(huì)不利地影響TTS的其它有關(guān)參數(shù)。在本申請(qǐng)中使用的室溫或環(huán)境應(yīng)當(dāng)理解為，表示15°C-25°C的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，室溫是在18°C _22°C的范圍內(nèi)，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，它是約20°C。在第一方面，本發(fā)明涉及用于使非結(jié)晶形式的羅替戈汀在分散 劑中的固體分散體穩(wěn)定化的聚こ烯吡咯烷酮的用途，其中羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范圍是約9:3. 5 至約 9:6。在一個(gè)實(shí)施方案中，羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范圍是約9:3. 5至約9:4. 5o在另ー個(gè)實(shí)施方案中，在沒(méi)有穩(wěn)定劑(例如PVP)存在下，羅替戈汀在分散劑中的溶解度低于5wt_%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述分散劑包含至少ー種具有40-250MP的復(fù)數(shù)粘度的粘著齊 。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述分散劑另外包含至少ー種具有1-10ΜΡ的復(fù)數(shù)粘度的第二粘著剤。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含粘著劑混合物的分散劑的復(fù)數(shù)粘度在5-25ΜΡ之間，優(yōu)選在6-20ΜΡ之間。在ー個(gè)另外的實(shí)施方案中，固體分散體(其包含作為分散劑的粘著劑混合物和在分散相中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮)的復(fù)數(shù)粘度是在5-15ΜΡ之間，優(yōu)選在6-15ΜΡ之間。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及ー種固體分散體，其包含作為分散劑的粘著劑混合物和在分散相中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中所述固體分散體在50g/m2的厚度時(shí)具有3-16N/50mm的剝離粘著力(peel adhesion),和/或在150g/m2的厚度時(shí)具有14_26N/50mm的剝離粘著力。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及ー種固體分散體，其包含作為分散劑的粘著劑混合物和在分散相中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中所述固體分散體具有20-150min的靜態(tài)剪切粘著力(static shear adhesion)。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述分散劑包含至少ー種有機(jī)硅壓敏膠，且優(yōu)選至少ー種高粘性和至少ー種中粘性有機(jī)硅壓敏膠的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體分散體含有在多個(gè)微型！)&庫(kù)(microreservoir)中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體分散體是透皮治療系統(tǒng)的自粘著基質(zhì)。在另一個(gè)方面,本發(fā)明涉及一種包含分散劑和分散相的固體分散體，所述分散相包含羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范圍是約9:3. 5 至約 9:6。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體中的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比范圍是約 9:3. 5 至約 9:4. 5。
在另ー個(gè)實(shí)施方案中，在沒(méi)有穩(wěn)定劑(例如PVP)存在下，羅替戈汀在固體分散體的分散劑中的溶解度低于約O. lwt-%。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述固體分散體的分散劑包含至少ー種有機(jī)硅壓敏膠。更優(yōu)選地，它包含至少ー種高粘性和至少ー種中粘性有機(jī)硅壓敏膠的混合物。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述固體分散體包含在多個(gè)微型貯庫(kù)中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及上述的固體分散體用于制備透皮治療系統(tǒng)的用途，所述透皮治療系統(tǒng)包含所述固體分散體作為自粘著基質(zhì)。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及ー種包含上述固體分散體的透皮治療系統(tǒng)。
在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及前述透皮治療系統(tǒng)作為藥劑的用途。


圖I顯示了改變羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比對(duì)來(lái)自TTS的羅替戈汀釋放的影響。API=活性藥物成分(羅替戈汀)；PVP=聚こ烯吡咯烷酮?！耙?guī)格(specification)”
是指現(xiàn)有的Neupro 羅替戈汀貼劑的產(chǎn)品規(guī)格說(shuō)明。圖2顯示了含有不同量的PVP (羅替戈汀PVP重量比為9:2、9:3和9:4)的羅替戈汀貼劑在室溫9個(gè)月以后的物理穩(wěn)定性。圖3顯示了含有不同量的PVP (羅替戈汀PVP重量比為9:3和9:4)的羅替戈汀貼劑在室溫15個(gè)月以后的物理穩(wěn)定性。圖4顯示了含有不同量的PVP (羅替戈汀PVP重量比為9:3和9:4)的羅替戈汀貼劑在室溫19個(gè)月以后的物理穩(wěn)定性。
發(fā)明詳述聚こ烯吡咯烷酮(PVP)是由單體N-こ烯基吡咯烷酮制成的聚合物。它會(huì)增加有機(jī)硅粘著劑的粘結(jié)力。聚こ烯吡咯烷酮的分子量可以是在2，000至2，500, 000道爾頓(g/mol)(作為重量平均值給出)的范圍內(nèi)，在一個(gè)實(shí)施方案中，在700000至1，500，000道爾頓的范圍內(nèi)，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，在1，000，000至1，500，000道爾頓的范圍內(nèi)。不同等級(jí)的PVP是可商業(yè)得到的,例如從德國(guó)的BASF Aktiengesellchaft of Ludwigshafen在例如Kollidon的名稱下得到。例如，下述等級(jí)的Kollidon是水溶形式的PVP :K_12PF (分子量=2, 000-3, 000) ;K-17PF (分子量=7，000-11，000) ;K_25 (分子量=28，000-34，000) ;Κ_30(分子量=44，000-54，000);和 K-90F (分子量=1，000，000-1，500，000)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚こ烯吡咯烷酮的分子量是在28，000至1，500，000道爾頓(g/mol)的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選的是Kollidon等級(jí)K-25、K-30和K-90F。從以前的實(shí)驗(yàn)已知，PVP會(huì)減少含有羅替戈汀的透皮遞送系統(tǒng)的跨親脂膜的藥物釋放。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，羅替戈汀/PVP重量比從約9:2至約9:6(在一個(gè)實(shí)施方案中，約9:4)的變化，對(duì)藥物皮膚滲透僅具有非常小的影響，但是對(duì)貼劑的物理穩(wěn)定性具有非常顯著的影響。本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在特定重量比使用羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮時(shí)，聚こ烯吡咯烷酮能夠通過(guò)防止羅替戈汀結(jié)晶來(lái)使非結(jié)晶形式的羅替戈汀的固體分散體穩(wěn)定化。
因而，本發(fā)明在ー個(gè)方面涉及用于使非結(jié)晶形式的羅替戈汀在分散劑中的固體分散體穩(wěn)定化的聚こ烯吡咯烷酮的用途。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)以在下述范圍內(nèi)的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比使用兩種組分時(shí)，發(fā)現(xiàn)聚こ烯吡咯烷酮會(huì)使在固體分散體狀態(tài)中的非結(jié)晶性的羅替戈汀穩(wěn)定化約9:3. 5至約9:6，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，約9:3. 5至約9:4. 5，在另ー個(gè)實(shí)施方案中是9:4。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及ー種包含羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮的固體分散體，其中羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范圍是約9:3. 5至約9:6，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，9:3. 5-9:4. 5。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述固體分散體包含重量比為9:4的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮。技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明也包括上述重量比的任意倍數(shù)。也就是說(shuō)，9:4的羅替戈、汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比也包括例如18:8的重量比，9:3. 5的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比也包括例如13. 5:5. 25的重量比。本文使用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定化”是指，由于防止羅替戈汀結(jié)晶，在固體分散體中的非結(jié)晶形式的羅替戈汀在確定的條件下維持特定的時(shí)間段。具體地，預(yù)期在室溫或不超過(guò)25°C的溫度的貯存下，穩(wěn)定至少2年。這意味著，在室溫在密閉容器中貯存24個(gè)月以后，基于固體分散體中的羅替戈汀的初始量，在固體分散體中的羅替戈汀的結(jié)晶程度應(yīng)當(dāng)不超過(guò)10%，更優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)不超過(guò)5%，最優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)不超過(guò)2% (在本文中使用的所有百分比是重量百分比，除非另外提供)。在一個(gè)實(shí)施方案中，非結(jié)晶形式的羅替戈汀是無(wú)定形的羅替戈汀。本文使用的術(shù)語(yǔ)“固體分散體”表示由分散劑和分散相組成的相對(duì)穩(wěn)定的系統(tǒng)，所述分散相與所述分散劑不混溶。所述固體分散體的分散劑可以是任意固體或半固體半滲透性的基于有機(jī)硅的聚合物或共聚物，或在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述分散劑是丙烯酸酯。所述分散劑會(huì)為固體分散體提供足夠的活性和穩(wěn)定性以及足夠的羅替戈汀釋放。通常，該聚合物將是壓敏膠(PSA)或這樣的粘著劑的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述分散劑包含至少ー種具有下述復(fù)數(shù)粘度的粘著剤40-250MP (兆泊，即 100 萬(wàn)泊；1P (泊)對(duì)應(yīng)著 lg/ (cm*s)或 O. lkg/ (m*s)，即 O. lPa*s)，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，50-200MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，60-150MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述復(fù)數(shù)粘度是70-120MP。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上限復(fù)數(shù)粘度低于250MP、且最優(yōu)選地低于200MP時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)固體藥物分散體的足夠的物理長(zhǎng)期穩(wěn)定性。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述分散劑包含至少ー種具有下述復(fù)數(shù)粘度的第二粘著劑1-10MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，I. 5-5MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，2-3MP。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘著劑混合物的復(fù)數(shù)粘度是5-25MP。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述粘著劑混合物的復(fù)數(shù)粘度是6-20MP。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述粘著劑混合物的復(fù)數(shù)粘度是7-15MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，8-12MP。在ー個(gè)另外的實(shí)施方案中，所述固體分散體(其包含作為分散劑的粘著劑混合物和在分散相中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮)的復(fù)數(shù)粘度是5-15MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，6-15MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，8-15MP，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，10-12MP。使用Stress Tech流變儀(RE0L0GICA Instruments AB或其它廠商)來(lái)測(cè)定復(fù)數(shù)粘度，所述流變儀配有板/板測(cè)量系統(tǒng)(d=25mm)和能夠在15-110°C之間調(diào)節(jié)溫度的溫度調(diào)節(jié)器。在O. lrad/s的振蕩頻率和30°C，在實(shí)驗(yàn)材料的線性粘弾性區(qū)中進(jìn)行所有流變學(xué)實(shí)驗(yàn)。根據(jù)各個(gè)樣品的復(fù)數(shù)粘度，使用下述參數(shù)a)具有40-250MP的復(fù)數(shù)粘度的粘著劑樣品膜的厚度約2mm ;應(yīng)變(stain):5% ；缺ロ 1. 5mm ;和b)具有1-10MP的復(fù)數(shù)粘度的粘著劑樣品膜的厚度約3mm ;應(yīng)變1% ;缺ロ 2. Dmnin在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及ー種固體分散體，其包含作為分散劑的粘著劑混合物和在分散相中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中所述固體分散體在50g/m2的厚度時(shí)具有3-16N/50mm的剝離粘著力，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，4. 5_14N/50mm，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，6-12N/50mm，和/或在150g/m2的厚度時(shí)具有14_26N/50mm的剝離粘著力，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，16_24N/50mm，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，17_23N/50mm，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，約20. 1N/5Ommη使用拉伸試驗(yàn)機(jī)器(ZWICK/ROELL Ζ2. 5或其它廠商)來(lái)測(cè)定剝離粘著力。將樣品安裝在由鋁制成的合適的試驗(yàn)板上，并在剝離之前保持lOmin。所述樣品膜具有50g/m2或150g/m2的厚度。以300mm/min的剝離速度和90°的剝離角度，在室溫進(jìn)行所有測(cè)量。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及ー種固體分散體，其包含作為分散劑的粘著劑混合物和在分散相中的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮，其中所述固體分散體具有20-150min的靜態(tài)剪切粘著力，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，25-100min，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，30-80min，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述靜態(tài)剪切粘著力是40-60min。使用以DIN標(biāo)準(zhǔn)方法EN 1943:2003-01 “膠帶，在靜載荷下的剪切力的測(cè)量(Adhesive tapes, measurement of the shear force under static load)，，為基礎(chǔ)的方法，測(cè)定靜態(tài)剪切粘著力。簡(jiǎn)而言之，為了測(cè)定剪切力，將樣品膜的確定的面積(12mm X 12mm)粘在由V2A鋼制成的試驗(yàn)板上，并在縱向方向以恒定壓カ滾2次(滾筒質(zhì)量=5kg，寬度=2. 5cm)，每次約I秒。此后，將試驗(yàn)板垂直放置，將標(biāo)準(zhǔn)重物(1000±5g)連接在樣品的游離末端。測(cè)量至樣品粘著密封失敗時(shí)的時(shí)間，即至重物下墜時(shí)的時(shí)間。在23±2°C和50±5%相対濕度(RH)，進(jìn)行所有測(cè)量。此前，使樣品在這些標(biāo)準(zhǔn)條件下平衡至少24h。在本發(fā)明中使用的粘著劑應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地是藥學(xué)上可接受的，其含義是，它們是生物相容的、對(duì)接受者的皮膚不致敏且無(wú)刺激。用于本發(fā)明中的特別有利的粘著劑應(yīng)當(dāng)另外滿足下述要求I.在正常溫度變化下，在有濕氣或出汗存在下，保持粘著和共粘著性質(zhì)；和2.與羅替戈汀以及與其它賦形劑的良好相容性。盡管不同類型的壓敏膠可以用于本發(fā)明中，優(yōu)選地使用具有低藥物和低水吸收能力的親脂粘著剤。優(yōu)選地，所述粘著劑具有這樣的溶解度參數(shù)，它們低于羅替戈汀的溶解度參數(shù)。這樣的優(yōu)選的壓敏膠是胺相容的有機(jī)硅型壓敏膠。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述分散劑包含至少ー種有機(jī)硅壓敏膠，且優(yōu)選至少ー種高粘性和至少ー種中粘性有機(jī)硅壓敏膠的混合物。
特別優(yōu)選的壓敏膠屬于形成可溶性的多縮合的聚ニ甲基硅氧烷(PDMS)/樹脂網(wǎng)絡(luò)的類型，其中所述羥基用例如三甲基甲硅烷基(TMS)帽化。優(yōu)選的這類粘著劑是由DowCorning生產(chǎn)的BIO-PSA有機(jī)硅壓敏膠，特別是Q7-4201和Q7-4301性質(zhì)(qualities)。但是，也可以使用其它有機(jī)硅粘著剤。已經(jīng)將粘性定義為，能使粘著劑在輕壓下在短暫接觸后與另ー種材料的表面形成粘結(jié)的性質(zhì)(參見例如“Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an InvertedProbe Machine”，ASTM D2979-71(1982);H. F. Hammond in D. Satas“Handbook of PressureSensitive Adhesive Technology，，(1989)，第 2版，第 4 章，Van Nostrand Re inhold, NewYork,第 38 頁(yè))。有機(jī)娃壓敏I父的中粘性表不，與另一種材料的表面的立即粘結(jié)比聞?wù)承杂袡C(jī)娃粘著劑更弱。中粘性粘著劑的平均樹脂/聚合物比率是大約60/40，而高粘性粘著劑的該比率則是大約55/45。技術(shù)人員已知，膠帶和流變學(xué)性質(zhì)受到樹脂/聚合物比率的顯著影響(K. L. Ulman 和 R. P. Sweet “The Correlation of Tape Properties andRheology，，(1998)，Information Brochure, Dow Corning Corp.，USA)。包含高粘性和中粘性有機(jī)硅型壓敏膠(其包含聚硅氧烷樹脂)的混合物是有利的，因?yàn)樗鼈儠?huì)提供良好粘著力和微小冷通量之間的最佳平衡。過(guò)度的冷通量可能是不利的，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致太軟的固體分散體。優(yōu)選地，這些混合物中的高粘性與中粘性有機(jī)硅型壓敏膠的重量比是1:1。但是，這不排除采用任意其它重量比。經(jīng)證實(shí)，前述Q7-4201 (中粘性)和Q7-4301 (高粘性)性質(zhì)的混合物對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的制備而言是特別有用的。形成分散劑的固體或半固體的半滲透性的聚合物必須滿足下述要求I.游離堿形式的羅替戈汀的足夠的溶解度和滲透性。2.質(zhì)子化形式的羅替戈汀的不滲透性。 在一個(gè)實(shí)施方案中，羅替戈汀(沒(méi)有穩(wěn)定劑)在分散劑中的溶解度是約5wt_%或更低，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，約3wt_%或更低。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，羅替戈汀(沒(méi)有穩(wěn)定劑)在分散劑中的溶解度是約2wt-%或更低，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，它是約0. lwt-%或更低。所述固體分散體的分散相包含非結(jié)晶形式的羅替戈汀和穩(wěn)定劑(例如聚こ烯吡咯烷酮)和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑(諸如滲透增強(qiáng)劑和抗氧化劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定劑選自聚こ烯吡咯烷酮，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，選自水溶性的聚こ烯吡咯烷酮。聚こ烯吡咯烷酮和こ酸こ烯酯的共聚物、聚こニ醇、聚丙ニ醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或こ烯和こ酸こ烯酯的共聚物，也可能被考慮用于這樣的用途。合適的滲透增強(qiáng)劑可以選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酷、脂肪酸酰胺、甘油或它的脂肪酸酷、N-甲基吡咯烷酮、萜類諸如檸檬烯、[α]-菔烯、[α]_松油醇、香芹酮、香芹酚、檸檬烯氧化物、菔烯氧化物、1，8-按葉醇，最優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酷。合適的抗氧化劑是焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯和DL-α生育酚。除非另外特別指出，在本發(fā)明的上下文中和在本申請(qǐng)的權(quán)利要求書中對(duì)羅替戈汀的任何提及，都是指處于它的游離堿形式的羅替戈汀。但是，在某些情況下，在羅替戈汀制品中可能含有痕量的鹽酸羅替戈汀，但是這些痕量通常不超過(guò)5wt-%(基于游離堿的量)。更優(yōu)選地，鹽酸鹽雜質(zhì)的含量應(yīng)當(dāng)小于2wt-%,甚至更優(yōu)選地小于lwt-%,最優(yōu)選地,在本發(fā)明中使用的羅替戈汀含有小于O. lwt-%的鹽酸鹽雜質(zhì)或根本沒(méi)有鹽酸鹽雜質(zhì)。可以用于減少羅替戈汀的鹽形式的量的其它步驟是，在制備固體分散體之前，分離出固體形式的羅替戈汀的游離堿形式。通過(guò)在生產(chǎn)固體分散體的過(guò)程中通過(guò)中和酸加成鹽在原位生產(chǎn)羅替戈汀的游離堿，離子化的藥物形式的某些殘余物會(huì)保留下來(lái)(通常>5wt_%，最高大約lOwt-%)。因此，游離堿形式的這種原位制備通常不適合用于實(shí)踐本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，羅替戈汀以不同的異構(gòu)形式存在。因而還必須理解，任意単一異構(gòu)體或不同異構(gòu)體的混合物可以用于本發(fā)明中。因此，可以使用羅替戈汀的S-或R-對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物或任意其它對(duì)映異構(gòu)混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體的水含量小于O. 4wt_%,在另ー個(gè)實(shí)施方案中，它小于O. 2wt_%,這是相對(duì)于總貼劑基質(zhì)而目。在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明中使用具有約100萬(wàn)Da的分子量的聞分子量聚こ烯吡咯烷酮(PVP)。具有這些高分子量聚維酮等級(jí)的羅替戈汀混合物導(dǎo)致藥物在室溫的高固定化程度。但是，具有在約9:3. 5至9:6范圍內(nèi)的重量比的羅替戈汀/PVP的混合物的玻璃化溫度足夠低，以實(shí)現(xiàn)在皮膚溫度時(shí)足夠高的藥物釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該范圍是9:3. 5至9:4. 5，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述重量比是約9:4。盡管不希望受理論的約束，據(jù)信，游離的羅替戈汀以分子狀態(tài)分散在分散劑(夕卜相)中，并且通過(guò)形成內(nèi)相或微型貯庫(kù)，使非結(jié)晶形式的羅替戈汀與PVP可逆地結(jié)合。在ー個(gè)實(shí)施方案中，非結(jié)晶形式的羅替戈汀是無(wú)定形羅替戈汀。穩(wěn)定的固體藥物分散體的ー個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，它可以顯著減少經(jīng)常由藥物在適用于透皮遞送的聚合物中的低溶解度造成的限制。這不排除且通常甚至暗示，某部分羅替戈汀以它的飽和濃度溶解在固體分散體的分散劑中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“微型貯庫(kù)”應(yīng)當(dāng)理解為顆粒狀的、空間上和功能上分離的隔室，其由羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮的混合物組成，它們分散在固體分散體的分散劑中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體分散體的每cm2表面含有IO3-IO9個(gè)微型貯庫(kù)，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，這是在IO6-IO9個(gè)微型貯庫(kù)/cm2的范圍內(nèi)。微型貯庫(kù)的最大直徑小于固體分散體的厚度，優(yōu)選地最大至固體分散體厚度的85%，特別優(yōu)選地為固體分散體厚度的5-74%。對(duì)于50 μ m的示例性固體分散體厚度，這對(duì)應(yīng)著在優(yōu)選最大至約40-45 μ m的范圍內(nèi)的微型!)&庫(kù)的最大直徑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“最大直徑”應(yīng)當(dāng)理解為，微型貯庫(kù)在一個(gè)維度(x-、y_或Z-維度)的最大直徑。技術(shù)人員顯而易見，在球形直徑的情況下，最大直徑對(duì)應(yīng)著微型貯庫(kù)的直徑。但是，在不是球形的微型貯庫(kù)(即具有不同的幾何形式)的情況下，x->y-和Z-維度可能相差很大。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，分布在固體分散體中的含有羅替戈汀的微型貯庫(kù)的平均直徑是在固體分散體厚度的下述范圍內(nèi)1_40%，甚至更優(yōu)選1-20%。對(duì)于 50 μ m的示例性固體分散體厚度，這對(duì)應(yīng)著在優(yōu)選O. 5-20 μ m的范圍內(nèi)的微型貯庫(kù)的平均直徑。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“平均直徑”被定義為，所有微型貯庫(kù)的X、J、Z-平均直徑的平均值。通過(guò)固體分散體的固體含量和粘度，可以調(diào)節(jié)靶粒度。通過(guò)用光學(xué)顯微鏡(DM/RBE型Leica顯微鏡,其配有Basler A113C型照相機(jī))檢查固體分散體的表面，可以確定微型貯庫(kù)的最大和平均直徑以及單位固體分散體表面積內(nèi)的微型貯庫(kù)數(shù)目。使用200x放大率的顯微鏡，通過(guò)偶然偏振光分析，進(jìn)行所述測(cè)量。使用軟件Nikon LuciaDi 4. 21版，進(jìn)行圖像分析，得到每個(gè)樣品的平均和最大直徑。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述固體分散體代表自粘著基質(zhì)，諸如透皮治療系統(tǒng)的自粘著基質(zhì)。因而，在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及上述的固體分散體用于制備透皮治療系統(tǒng)的用途，所述透皮治療系統(tǒng)包含所述固體分散體作為自粘著基質(zhì)。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其包含如上所述的固體分散體作為自粘著基質(zhì)。 本文使用的術(shù)語(yǔ)“透皮治療系統(tǒng)”(TTS)表示基質(zhì)型貼劑，其至少在它的中央部分具有連續(xù)的自粘著基質(zhì)，所述基質(zhì)由上述的固體分散體形成。這樣的貼劑由村里層、自粘著基質(zhì)和在使用前去除的保護(hù)箔或片組成。所述襯里層對(duì)自粘著基質(zhì)的組分是惰性的。它是羅替戈汀不可透過(guò)的膜。這樣的膜可以由聚酷、聚酰胺、聚こ烯、聚丙烯、聚氨酷、聚氯こ烯或前述材料的組合組成。這些膜可以被鋁膜或鋁蒸汽包被，或可以不被包被。襯里層的厚度可以是10-100μπι，優(yōu)選15-40 μ m。由上述的固體分散體形成的自粘著基質(zhì)層可以具有下述涂層重量50_150g/m2，優(yōu)選50-75g/m2，最優(yōu)選地是50g/m2±5%。偶然地，在有些貼劑的粘著基質(zhì)中可以觀察到少量很小的斑點(diǎn)或氣泡。它們是穿過(guò)粘著基質(zhì)中的小孔可以看到背襯膜的小區(qū)域，因而被稱作“無(wú)基質(zhì)斑點(diǎn)”。一般而言，這些斑點(diǎn)不會(huì)出現(xiàn)，此外，它們即使發(fā)生，也對(duì)這些貼劑的藥物性質(zhì)沒(méi)有任何影響。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述自粘著基質(zhì)不含有顆粒，所述顆?？梢晕_替戈汀的鹽到TTS/皮膚界面上?？梢晕_替戈汀的鹽到TTS/皮膚界面上的顆粒的實(shí)例包括ニ氧化硅。這種可以吸附羅替戈汀的鹽的顆粒，可以代表藥物的游離堿形式的擴(kuò)散屏障，且可能導(dǎo)致通道的形成，所述通道誘發(fā)質(zhì)子化形式的羅替戈汀對(duì)自粘著基質(zhì)的某種滲透性，這是不利的。優(yōu)選地，所述TTS含有小于lwt-%的無(wú)機(jī)硅酸鹽，最優(yōu)選地，它完全不含有無(wú)機(jī)硅酸鹽。所述保護(hù)箔或片將在即將使用前(即在即將使TTS接觸患者的皮膚之前)除去。所述保護(hù)箔或片可以由聚酷、聚こ烯或聚丙烯組成，其可以被鋁膜或鋁蒸汽或氟聚合物包被，或可以不被包被。通常，這樣的保護(hù)箔或片的厚度范圍是50-150 μ m。為了促進(jìn)所述保護(hù)箔或片的除去(當(dāng)希望施用TTS吋)，所述保護(hù)箔或片可以包含具有重疊邊緣的分開的保護(hù)箔或片，這類似于大多數(shù)常規(guī)硬膏劑使用的種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述TTS具有O. 5-50cm2的基底表面積，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，為約l-50cm2，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，為約5-50cm2。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，所述TTS具有10-40cm2的基底表面積，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，為約10-30cm2，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，為約20-30cm2。不言而喻，具有約20cm2表面積的裝置在藥理學(xué)上等同于且可以替換為2個(gè)IOcm2裝置或4個(gè)5cm2裝置，所述裝置在每cm2內(nèi)具有相同的藥物含量。因而，本文指出的表面積應(yīng)當(dāng)理解為，表示同時(shí)施用給患者的所有裝置的總表面。提供和施用ー個(gè)或幾個(gè)TTS，具有勝過(guò)ロ服療法的藥理學(xué)優(yōu)點(diǎn)，即主治醫(yī)師可以相對(duì)快速地且準(zhǔn)確地滴定(titrate)單個(gè)患者的最佳劑量，例如通過(guò)簡(jiǎn)單地増加施用給患者的裝置的數(shù)目或大小。因而，在僅約3周的時(shí)間段以后，經(jīng)?？梢源_定具有低副作用的最佳個(gè)體劑量。羅替戈汀在TTS中的優(yōu)選含量是在O. 1-3. 15mg/cm2的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的是0.4-L5mg/Cm2和0.2-L0mg/Cm2。如果需要7天貼劑，將通常需要更高的藥物含量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在約O. 4-0. 5mg/cm2的范圍內(nèi)的羅替戈汀含量是特別有利的，因?yàn)樗鼤?huì)提供在每天ー次的TTS中含有的藥物的最佳用法，即在施用后的TTS中僅存在非常小的殘余藥物含量。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅替戈汀含量是O. 45mg/cm2。使用這樣的TTS在24小時(shí)內(nèi)施用的表觀劑量通常是40-50%，且可以在個(gè)體內(nèi)高達(dá)80-90%的TTS中最初含有的藥物量。通常，可以相應(yīng)地調(diào)節(jié)TTS中的羅替戈汀含量，以便提供多天TTS的合適通量。通過(guò)下述生產(chǎn)方法，可以制備TTS，所述生產(chǎn)方法包括制備包含羅替戈汀的固體分散體(即自粘著基質(zhì))，包被，干燥或冷卻，并分層，以得到待包裝品(bulk product)，通過(guò)切割將所述層板切成貼劑單元，并包裝。在制備以后，包含羅替戈汀的固體分散體含有以低的程度處于溶解形式，主要處于無(wú)定形形式羅替戈汀。但是，為了制備固體分散體，可以使用羅替戈汀的2種結(jié)晶形式(即多晶型I或多晶型II)中的任一種作為原料。下面更詳細(xì)地描述了生產(chǎn)方法。在制備以后得到的TTS中的水含量通常足夠低，使得在TTS的制備過(guò)程中不需要蒸發(fā)水。通常，新制備的貼劑中的水含量低于2wt-%，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，更優(yōu)選lwt-%或更低，在另ー個(gè)實(shí)施方案中，O. 6wt-%或更低，這取決于藥物/PVP重量比。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述TTS是基于有機(jī)硅的透皮治療系統(tǒng)，其包含至少ー種高粘性和至少ー種中粘性的胺相容的有機(jī)硅壓敏膠的混合物(作為主要粘著組分)、約O. 1-3. 15mg/cm2的游離堿形式的羅替戈汀(作為活性成分)和聚こ烯吡咯烷酮，其中羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的范圍是9:3. 5至9:6。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮被包含在所述基于有機(jī)硅的透皮治療系統(tǒng)的多個(gè)微型貯庫(kù)中。在另ー個(gè)方面，本發(fā)明涉及前述透皮治療系統(tǒng)作為藥物的用途。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥劑被用于治療疾病,所述疾病對(duì)諸如羅替戈汀等多巴胺受體激動(dòng)劑的作用敏感。可以治療的疾病包括帕金森病、帕金森疊加綜合征、抑郁癥、不寧腿綜合征和疼痛。另外，所述藥物可以用于治療或預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元損失。應(yīng)當(dāng)理解，在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”意在指示癥狀的治療或減輕。所述治療在性質(zhì)上可以是治療性的或預(yù)防性的。在下面的非限制性實(shí)施例中，將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明及其最佳實(shí)現(xiàn)方式。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例I:羅替戈汀與PVP的重量比對(duì)TTS中的羅替戈汀的結(jié)晶的影響樣品制備基本上按照下述的方法生產(chǎn)樣品，所述樣品用于測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的幾種羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的穩(wěn)定化性質(zhì)。在攪拌的同時(shí)，將5g焦亞硫酸鈉分散在45g水中，直到得到澄清的10%w/w/水溶液。PVP 溶液
在攪拌的同時(shí)，將聚こ烯吡咯烷酮(Kollidon 90F) (5g)加入14. 8g無(wú)水こ醇中，并讓溶液溶脹。在溶脹以后，攪拌該混合物，直到聚こ烯吡咯烷酮完全溶解。在聚こ烯吡咯烷酮完全溶解以后，加入10%w/w焦亞硫酸鈉水溶液(O. 022g)、0. 05g抗壞血酸棕櫚酸酯和O. 124g全消旋-α-生育酚。攪拌該混合物，直到得到澄清的PVPこ醇溶液。PVP-羅替戈汀-溶液將上述的PVPこ醇溶液(15. 998g)溶解于無(wú)水こ醇(42. 33g)中，并在攪拌的同吋，將所述混合物加熱至30-40°C。然后，將(_)-5，6，7，8-四氫_6_[丙基-[2-(2-噻吩基)こ基]-氨基]I-萘酚(羅替戈汀，18g，多晶型I)加入該溶液中。攪拌該混合物，并加熱至50-60。。?；旌?05.75g胺耐受的高粘性有機(jī)硅粘著劑(BIO-PSA Q7-4301，生產(chǎn)商為Dow Corning)(在庚烷中的70wt_%溶液)、105. 72g胺耐受的中粘性有機(jī)硅粘著劑(BIO-PSA Q7_4201，生產(chǎn)商為 Dow Corning)(在庚烷中的 70wt_% 溶液)、63. 54g 上面得到的PVP-羅替戈汀-溶液，攪拌所有組分，直到得到同質(zhì)分散體。使用合適的手術(shù)刀，將所述分散體涂布在合適的氟聚合物包被的聚酯釋放襯墊(例如SCOTCHPAK㊣9744)上，在干燥箱中在高達(dá)80°C的溫度連續(xù)去除溶劑約30min，得到含有藥物的粘著基質(zhì)，其具有50g/m2的涂層重量。用聚酷-型襯里箔(backingfoil)(例如Hostaphan MN19),將干燥的基質(zhì)膜分層。在氮流下，以希望的尺寸(例如10cm2、20cm2、30cm2)，從整個(gè)層板中沖壓出單個(gè)貼劑，并密封在袋中。表I顯示了如此得到的羅替戈汀貼劑的組成(mg/20cm2)，所述貼劑包含重量比為9:2的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮(對(duì)比實(shí)施例)表I羅替戈汀貼劑(9:2)的組成(mg/20cm2)
上述生產(chǎn)方法適用于不同量的聚こ烯吡咯烷酮和樣品編號(hào)1-8的稍微增加的涂層重量(參見下面的表2)。樣品編號(hào)I的9:2的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比，對(duì)應(yīng)著]Neupro 的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比。在生產(chǎn)樣品編號(hào)2和樣品編號(hào)3的過(guò)程中，在涂布過(guò)程中，觀察到懸浮液的崩解趨勢(shì)。也就是說(shuō)，基于9:1和9:1. 6的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比的組合物是不可加工的(processable)。在將羅替戈汀/PVP溶液與粘著劑混合以及涂布過(guò)程中，樣品編號(hào)8的9:11制劑僅在加熱下是可加工的，這是由于高PVP量引起的高粘度?；跇悠?的9:4的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比，上述生產(chǎn)方法進(jìn)ー步適用于降低的羅替戈汀和聚こ烯吡咯烷酮含量以及修正的使用的有機(jī)硅粘著劑的比率和増加的基質(zhì)涂層重量(樣品9):將5. OOOkg聚こ烯吡咯烷酮(Kollidon F 90)溶解于33. 81kg無(wú)水こ醇中，將得到的溶液與O. 0238kg亞硫酸氫鈉水溶液(10%w/w)、0. 0367kg抗壞血酸棕櫚酸酯和O. 09291kgDL- α -生育酚混合。在攪拌的同時(shí)，將18.0331^如此得到的溶液加熱至30_40で，并將5. 199kg結(jié)晶性的羅替戈汀游離堿(多晶型II)分成幾份加入該溶液中。攪拌混合物，并進(jìn)ー步加熱至50-60°C大約1-2小吋，以完全溶解藥物。將18. 764kg藥物/聚こ烯吡咯烷酮こ醇溶液加入60. 83kg BI0-PSAQ74301 (在庚烷中的70被-%溶液)和30.411^ BIO-PSA Q7 4201 (在庚烷中的70wt_%溶液)的混合物中，將它攪拌至少I小時(shí)，直到得到同質(zhì)分散體。將所述分散體涂布在氟聚合物包被的釋放襯墊上，在干燥箱中在40°C至115°C的溫度連續(xù)去除溶劑，得到干燥的含有藥物的粘著基質(zhì)，其具有75g/m2的涂層重量。用聚酷-型襯里箔(在內(nèi)側(cè)硅化處理過(guò)，鋁蒸汽涂布在對(duì)側(cè))，將干燥的基質(zhì)膜分層。在氮流下，從整個(gè)層板中沖壓出單個(gè)貼劑，并密封在袋中。表2樣品編號(hào)1-9的羅替戈汀與聚こ烯吡咯烷酮的重量比和涂層重量
權(quán)利要求
1.用于使羅替戈汀穩(wěn)足化的萬(wàn)法，所述萬(wàn)法包括提供包含聚乙烯吡咯烷酮和非結(jié)晶 形式的羅替戈汀的固體分散體，其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比在約9:3. 5至約 9:6的范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比在約9:3.5 至約9:4. 5范圍內(nèi)。
3 包含分散劑和分散相的固體分散體，所述分散相包含羅替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮， 其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比在約9:3. 5至約9:6范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體分散體，其中羅替戈汀是羅替戈汀游離堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體分散體，其中羅替戈汀在分散劑中的溶解度低于lwt-%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的固體分散體，其中所述分散劑包含至少一種有機(jī)硅壓 敏膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5或6所述的固體分散體，其中所述分散劑包含第一有機(jī)娃壓敏 膠和第二有機(jī)硅壓敏膠的混合物，且其中所述固體分散體具有5-15MP的復(fù)數(shù)粘度。
8.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5、6或7所述的固體分散體，其中羅替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮是 在多個(gè)微型貯庫(kù)中。
9.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求3、4、5、6、7或8所述的固體分散體。
10.透皮治療系統(tǒng)，包含至少一種胺相容的有機(jī)硅壓敏膠、約0.1至約3. 15mg/cm2的 游離堿形式的羅替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比在約 9:3. 5至約9:6范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的透皮治療系統(tǒng)，其中羅替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮被包含在 多個(gè)微型貯庫(kù)中。
12.透皮治療系統(tǒng)，包含根據(jù)權(quán)利要求3、4、5、6、7或8所述的固體分散體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的透皮治療系統(tǒng)，包含0.1至約3. 15mg/cm2的游離堿形式的 羅替戈汀，且其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比是9:4。
14.用于制備透皮治療系統(tǒng)的方法，所述方法包括制備包含分散劑和分散相的固體 分散體，所述分散相包含羅替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的 重量比在約9:3.5至約·9:6范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于使羅替戈汀穩(wěn)定化的方法，所述方法包括提供包含聚乙烯吡咯烷酮和非結(jié)晶形式的羅替戈汀的固體分散體，其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比在約9:3.5至約9:6范圍內(nèi)。本發(fā)明也涉及一種包含分散劑和分散相的固體分散體，所述分散相包含羅替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中羅替戈汀與聚乙烯吡咯烷酮的重量比在約9:3.5至約9:6范圍內(nèi)。本發(fā)明還涉及包含這樣的固體分散體的藥物組合物，特別是透皮治療系統(tǒng)，以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/70GK102665699SQ201080051339
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者C·阿爾斯, H-M·沃爾夫, L·奎爾, W·米勒 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司, 優(yōu)時(shí)比制藥有限公司