專利名稱：：含有一種延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的貼劑和試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑。
背景技術(shù)：
：人體免疫缺陷病毒(HIV)患者的數(shù)量在近幾年在全球迅速增長(zhǎng)，據(jù)說(shuō)大約為33(40)百萬(wàn)(WHO(UNAIDS)；截止至1998(2001)年底)。針對(duì)此背景，急需研制HIV疫苗。但是，由于感染后病毒構(gòu)型的突變，HIV的一個(gè)特征，仍未發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確的疫苗。此外，雖然已經(jīng)研制出許多HIV治療藥物，但是沒(méi)有一種能完全治愈HIV。而且目前的AIDS藥物(蛋白酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等)采用復(fù)雜的技術(shù)。長(zhǎng)期施用這些試劑導(dǎo)致患者經(jīng)受持久的副作用，如貧血、外周神經(jīng)炎、胰腺炎、反胃和頭痛。而且，不能排除長(zhǎng)期給藥導(dǎo)致藥物耐受性的可能性。此外目前的治療方案的另一個(gè)缺點(diǎn)是成本高，其中目前HIV的治療藥物非常昂貴，通常每人每年為$15,000至$20,000范圍，從而不可避免地限制了患者的獲取。代表目前HIV治療方案的有效的可選擇的一種類型的試劑是延時(shí)類型過(guò)敏(DTH)誘導(dǎo)劑，該類型的試劑已作為一種通過(guò)增加體內(nèi)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的活性而引起HIV患者免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)研究。延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑是在與人的皮膚發(fā)生接觸時(shí)引起過(guò)敏反應(yīng)類型4的物質(zhì)，并且它們包括三硝基苯磺酸、苦基氯(PC)、2，4-二硝基氟苯(DNFB)和1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)。其中，DNCB已廣泛用于治療HIV和免疫學(xué)研究中。DNCB是在第二次世界大戰(zhàn)之前在德國(guó)發(fā)現(xiàn)的。20世紀(jì)50年代在美國(guó)進(jìn)行的研究表明DNCB不具有致癌性。后來(lái)在20世紀(jì)70年代，在各種類型的動(dòng)物上進(jìn)行安全性研究。DNCB是一般公知的一種效力強(qiáng)大的人類延時(shí)過(guò)敏誘導(dǎo)皮膚的刺激物，并且除其他目的外還可以用于皮膚病的免疫學(xué)試驗(yàn)，而在HIV患者中研究DNCB的治療緩慢地起步于20世紀(jì)80年代中期，在HIV患者中研究DNCB的治療從20世紀(jì)90年代的前半葉進(jìn)行，從那時(shí)起宣稱DNCB對(duì)治療HIV有效。但是這種宣稱沒(méi)有被證實(shí)。在20世紀(jì)90年代后半葉，PCR分析技術(shù)的發(fā)展開(kāi)始確定DNCB對(duì)HIV患者的效力。此外，DNCB先前也作為一種可能的癌癥治療劑來(lái)研究已進(jìn)行試驗(yàn)，其中局部應(yīng)用DNCB以誘導(dǎo)延時(shí)變態(tài)反應(yīng)，并借此利用其免疫誘導(dǎo)能力。但是，這些發(fā)現(xiàn)尚未付諸實(shí)踐。而且，除其他用途外，DNCB已被用于疣的治療。近些年在HIV患者中使用DNCB所采用的方法是將DNCB溶于丙酮溶劑，用所得的產(chǎn)物浸漬紗布狀織物，并將此織物應(yīng)用于皮膚。然后將此局部制劑干燥，加以覆蓋并保持靜置數(shù)小時(shí)(通常至少8小時(shí))。此長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)間意味著HIV患者至少受8小時(shí)的限制，相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，它使該患者不能以與健康人同樣的生活方式生活。雖然這種方法提供了DNCB的應(yīng)用，但是其難于控制劑量，并且需要一段時(shí)間才能開(kāi)始發(fā)揮效力。雖然DNCB可以用于上述目的，很多時(shí)候可以儲(chǔ)存局部貼劑的環(huán)境會(huì)導(dǎo)致DNCB效力的降低。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DNCB本身在溶解狀態(tài)下是不穩(wěn)定的，并且在高溫下更加不穩(wěn)定。在可能采用DNCB局部貼劑的一些國(guó)家，還不能獲得適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存工具，以及由于不適當(dāng)儲(chǔ)存導(dǎo)致DNCB的效力降低，因此局部貼劑不再有效。因此，研制一種能夠在包括溫度升高的各種各樣的條件下能穩(wěn)定儲(chǔ)存的局部DTH誘導(dǎo)劑劑型是相當(dāng)感興趣的。相關(guān)文獻(xiàn)有用的參考資料包括Stricker等人，Dendriticcellsanddinitrochlorobenzene(DNCB)AnewtreatmentapproachtoAIDS.ImmunolLetters1991；29191-196；Stricker等人，Pilotstudyoftopicaldinitrochlorobenzene(DNCB)inhumanimmunodeficiencyvirusinfection.ImmunolLetters1993；361-6；Stricker等人，TopicaldinitrochlorobenzeneinHIVdisease.JAmAcadDermatol1993；28796-797；Stricker等人，ClinicalandimmunologicevaluationofHIV-infectedpatientstreatedwithdinitrochlorobenzene(DNCB).JAmAcadDermatol1994；31462-466；StrickerRB，GoldbergB，MillsLB，EpsteinWL.Improvedresultsofdelayed-typehypersensitivityskintestinginHIV-infectedpatientstreatedwithtopicaldinitrochlorobenzene(DNCB).JAmAcadDermatol1995；33608-611；Stricker&Goldberg.Safetyoftopicaldinitrochlorobenzene.Lancet1995；3461293；Stricker等人，Improvedresultsofdelayed-typehypersensitivityskintestinginHIV-infectedpatientstreatedwithtopicaldinitrochlorobenzene.JAmAcadDermatol1996；35491-493；Stricker等人，DecreaseinviralloadassociatedwithtopicaldinitrochlorobenzenetherapyinHIVdisease.ResVirol1997；148343-348；Traub等人，Topicalimmunemodulationwithdinitrochlorobenzene(DNCB)inHIVdiseaseAcontrolledtrialfromBrazil.Dermatology1997；195369-373；Stricker等人，Topicalimmunemodulation(TIM)Anovelapproachtotheimmunotherapyofsystemicdisease.ImmunolLetters1997；59145-150；Oracion等人，DNCBtreatmentofHIV-infectedpatientsleadstobeneficialimmunologicoutcomes，reducedviralload，andimprovedmeasuresofquality-of-life.JInvestDermatol1998；110476。發(fā)明簡(jiǎn)述提供了高溫穩(wěn)定儲(chǔ)存的延時(shí)類型過(guò)敏(DTH)誘導(dǎo)劑，例如DNCB，的液體組合物及其使用方法。在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物存在于一個(gè)密封的容器中，并且與未加載的局部貼劑制劑儲(chǔ)存在一起，例如以試劑盒的形式(kitformat)。在使用本發(fā)明的組合物時(shí)，將液體組合物施用到一個(gè)未加載的局部貼劑制劑上，接下來(lái)局部施用該制劑。本發(fā)明用于多種用途，其中延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的給藥是期望的，而且本發(fā)明特別適用于治療與HIV有關(guān)的病癥如AIDS。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明通過(guò)參考下面的附圖，將會(huì)更充分地理解本發(fā)明，其只是起到舉例說(shuō)明的目的。圖1a和1b分別是根據(jù)本發(fā)明的示例性容器的平面視圖；以及圖2a和2b分別是根據(jù)本發(fā)明的局部貼劑的橫斷面?zhèn)纫晥D。具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述提供了高溫穩(wěn)定儲(chǔ)存的延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑例如DNCB的液體組合物及其使用方法。在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明的上述組合物存在于一個(gè)密封的容器中，并且與未加載的局部貼劑制劑容納在一起，例如以試劑盒的形式。在使用本發(fā)明的上述組合物時(shí)，將上述液體組合物施用到一個(gè)未加載的局部貼劑制劑上，接下來(lái)局部施用該制劑。本發(fā)明用于多種用途，其中延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的給藥是期望的，而且本發(fā)明特別適用于治療與HIV有關(guān)的病癥如AIDS。在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于本發(fā)明的下述特定實(shí)施方案，因?yàn)榭梢詫?duì)特定實(shí)施方案進(jìn)行變化并仍落在所附的權(quán)利要求書(shū)的范圍之內(nèi)。還應(yīng)該理解，所用術(shù)語(yǔ)只是用于描述特定實(shí)施方案的目的，而不意指進(jìn)行限定。實(shí)際上，本發(fā)明的范圍將通過(guò)所附的權(quán)利要求書(shū)確定。應(yīng)該指出的是，在此說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中所用的，除非上下文清楚地表明其它意思，否則單數(shù)形式“a”，“an”和“the”包括復(fù)數(shù)參考(reference)。除非另外定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。在提供了數(shù)值范圍的地方，應(yīng)該理解，除非上下文明確指出，每一個(gè)中間值，為上述范圍內(nèi)的上、下限值之間、下限單位的十分之一以及其它任何特定值或中間值均涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。這些較小范圍的上、下限值可獨(dú)立地包含在該較小范圍內(nèi)，并且這樣的實(shí)施方案也涵蓋在本發(fā)明內(nèi)，除了任何明確超出上述特定范圍之外的限定值。在此特定的范圍包括一種或者兩種限定值的情況下，超出上述一個(gè)或兩個(gè)所包括的限定值的范圍也包括在本發(fā)明中。在此提到的所有出版物并入本文作為參考，用于描述和揭示在上述出版物中描述過(guò)的各組件，同時(shí)上述組件也可以結(jié)合使用在目前描述的本發(fā)明中。在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明中，首先詳細(xì)描述在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的組合物的代表性實(shí)施方案，接下來(lái)回顧其中各種容器和/或試劑盒的構(gòu)造，并且回顧使用本發(fā)明組合物的方法以及使用上述組合物的代表性應(yīng)用。在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的DTH液體組合物如上所總結(jié)的那樣，本發(fā)明提供在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑(DTH)的液體組合物。通過(guò)“延時(shí)類型過(guò)敏(DTH)誘導(dǎo)劑”意指通過(guò)增加體內(nèi)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的活性而引起受試者如HIV患者免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑。延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑是在與人的皮膚發(fā)生接觸時(shí)誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)類型4的物質(zhì)，且它們包括但不限于三硝基苯磺酸、苦基氯(PC)、2，4-二硝基氟苯(DNFB)和1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)。在許多實(shí)施方案中，該延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑為DNCB。在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物意指在下述條件下是穩(wěn)定的液體組合物，即其在超過(guò)至少約35℃的溫度下，典型地是至少約38℃以及經(jīng)常是至少約40℃的溫度下持續(xù)一段時(shí)間，例如至少約30天，通常至少約90天，至少約180天，并且有時(shí)至少約1年或者更長(zhǎng)，例如2.5年，5年等是穩(wěn)定的。由于上述組合物是液體組合物，它們典型地具有從約1到約1000厘泊(cps)范圍內(nèi)的粘度，通常從約2到約500厘泊(cps)，并且更通常是從約2到約100厘泊(cps)。本發(fā)明液體組合物包括存在于適當(dāng)溶劑中的DTH試劑，用以提供上述在溫度升高的條件下能穩(wěn)定儲(chǔ)存的特性。在許多實(shí)施方案中，該溶劑是不揮發(fā)的有機(jī)溶劑。適用于本發(fā)明的代表性溶劑包括酯類不揮發(fā)的有機(jī)溶劑和不包括羥基或者金屬離子的不揮發(fā)的有機(jī)溶劑。代表性的酯類不揮發(fā)溶劑的例子包括但并不限于己二酸二異丙酯，肉豆蔻酸異丙酯和癸二酸二乙酯。不包括羥基或者金屬離子的不揮發(fā)有機(jī)溶劑的代表性例子包括但并不限于二乙基甲苯甲酰胺，克羅米通和石蠟。應(yīng)該理解，上述溶劑不應(yīng)該認(rèn)為是以任何方式對(duì)本發(fā)明的限制，因?yàn)樯鲜鑫刺峒暗脑S多其它溶劑也可應(yīng)用來(lái)實(shí)施本發(fā)明，其中包括尚未被發(fā)現(xiàn)的溶劑。在本發(fā)明液體組合物中存在的DTH試劑的數(shù)量可能有必要根據(jù)所給定組合物所用的特定溶劑和/或特定類型的DTH試劑的性質(zhì)而變化。然而，在許多實(shí)施方案中，在溶劑中存在的DTH的數(shù)量為大約0.01到大約10.0％(w/w)，通常為大約0.1到大約5.0％(w/w)，以及更通常為大約0.2到大約3.0％(w/w)。密封的容器如上所述，在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，上述在溫度升高的條件下能穩(wěn)定儲(chǔ)存的DTH液體組合物存在于密封的容器中，其中該液體組合物存在于一個(gè)包裝(containment)元件中，從而防止上述液體組合物與容納上述組合物的容器的外部環(huán)境相接觸。上述容器可容納或包含單一劑量或者多劑量的液體組合物，但是在許多實(shí)施方案中通常包括單一劑量。其中上述容器是一個(gè)單一劑量的容器，存在于所述容器中的液體體積典型是在從約0.2ml到約5ml的范圍，通常是從約0.3ml到約3.5ml，以及更通常為從約0.5ml到約2ml。上述容器可以由各種不同的材料制成，只要上述材料與容納在上述容器中的上述液體組合物在所述容器儲(chǔ)存的條件下是惰性的即可，例如在升高的溫度(如上所述)下以及在濕度變換的條件下，例如從約20％到約95％，通常是從約30％到80％(濕度)。適當(dāng)?shù)牟牧系睦影ǖ幌抻诮饘俨牧?，例如鋁等；例如聚酯(例如聚乙烯(PET)和聚丙烯(PP))等的聚合或塑料材料及其類似材料。應(yīng)該理解上述材料的實(shí)例應(yīng)該認(rèn)為是示例性的，并不會(huì)以任何方式限制本發(fā)明。如上所述，上述容器可制成任何形狀，其中根據(jù)本發(fā)明的上述容器典型地被設(shè)計(jì)來(lái)提供一種下述容器，該容器防止儲(chǔ)存在容器中的容納物與外界空氣接觸，并且可以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持密封狀態(tài)。現(xiàn)在參考圖1a和1b(分別是前視圖和側(cè)視圖)，其中示出了根據(jù)本發(fā)明的容器的示例性實(shí)施方案。如圖1a和1b所示，容器10包括一個(gè)通常為管狀的部分15以及一個(gè)可移除的密封裝置(例如帽)20。上述可移除的密封裝置可以與所述管狀部分15一體成型，其中所述密封裝置20可以通過(guò)扭曲或剪切的動(dòng)作移除?？蛇x擇的是，上述可移除的密封裝置20可以是一個(gè)分離但可接合到上述管狀主體的一個(gè)部分上以提供液體緊密性和氣密性密封的元件，所述接合例如可以是螺紋接合。除了上述可移除的密封裝置20之外，也可以預(yù)期有可固定連接到所述容器上的一個(gè)第二密封裝置，其中所述第二密封裝置被制成可移除的或者可穿透的，以便釋放儲(chǔ)存于容器中的容納物。其中所述第二密封裝置在儲(chǔ)存于容器中的容納物和周?chē)h(huán)境之間提供一個(gè)補(bǔ)充或者初始的氣密性密封。如上所述，在圖1a和1b中所示的代表性容器只起代表作用，而不是以任何方式對(duì)本發(fā)明的限制。試劑盒(Kits)本發(fā)明也提供至少包括如上所述的對(duì)升高溫度敏感的DTH液體組合物的試劑盒，其中在許多實(shí)施方案中，上述液體組合物存在于密封的容器中，如上所述。除了上述液體組合物之外，本發(fā)明試劑盒的許多代表性的實(shí)施方案也包括一個(gè)未加載的局部貼劑制劑。上述未加載的局部貼劑制劑可以采用各種不同構(gòu)型，但是典型地包括至少一個(gè)用于接收所述DTH液體組合物的液體保持層以及一個(gè)一旦該貼劑施用于局部就將該貼劑保持在位的粘合層。上述液體保持層可以由任何方便的材料制成，只要上述材料能夠以一個(gè)可接受的方式保持上述液體DTH組合物并接下來(lái)將上述液體DTH組合物緩慢釋放即可。上述液體保持層通常能夠保持體積至少約0.1ml的上述DTH組合物，通常至少約1ml，并且有時(shí)至少約5ml。上述液體保持層可以由任何方便的材料制成，其中感興趣的具有代表性的材料包括但不限于紗布或者無(wú)紡布，例如，由PET(聚乙烯)、PP(聚丙烯)等構(gòu)成。如上所述，所述未加載的局部貼劑制劑進(jìn)一步包括一個(gè)粘合層，其中所述粘合層起到將所述局部貼劑固定到一個(gè)受試者的局部部位上的作用，該局部部位為在使用過(guò)程中將貼劑施用到受試者上的部位。上述粘合層可以由各種不同的材料制成，只要其能提供上述的粘合作用即可，其中感興趣的代表性材料包括但不限于通常在外用制品中使用的聚合粘合組合物，例如，苯乙烯—異戊二烯—苯乙烯(SIS)共聚物，苯乙烯—丁二烯—苯乙烯(SBS)共聚物等?，F(xiàn)在參考圖2a和2b(分別是頂視圖和側(cè)視圖)，其中示出了一個(gè)未加載的局部貼劑制劑的示例性實(shí)施方案，上述制劑可以存在于根據(jù)本發(fā)明的試劑盒中。如圖2a和2b所示，所述局部貼劑50包括一個(gè)背襯52，一個(gè)粘合層54，一個(gè)液體組合物保持層56以及一個(gè)釋放襯墊層58。在圖2a和2b所示的代表性局部貼劑具有矩形或正方形的構(gòu)造。各層的尺寸可以變化，下面提供了各層的代表性尺寸。對(duì)于液體保持層56來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，該層具有的長(zhǎng)度范圍從約1cm到約7cm，通常從約3cm到約6cm；該層具有的寬度范圍從約1cm到約7cm，通常從約3cm到約6cm；以及該層具有的高度范圍從約0.2mm到約1.2mm，通常從約0.5mm到約1mm。對(duì)于粘合層54來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，該層具有的長(zhǎng)度范圍在從約3cm到約9cm，通常從約5cm到約8cm；該層具有的寬度范圍在從約3cm到約9cm，通常從約5cm到約8cm；并且該層具有的高度范圍從約0.01mm到約0.2mm的，通常從約0.03mm到約0.1mm，并且在許多實(shí)施方案中，粘合層環(huán)繞液體保持層的周邊，如圖2a和2b所示。背襯層52可以由各種類型的不同材料制成。當(dāng)選擇使用其作為背襯層的材料時(shí)，應(yīng)該考慮耐用性。根據(jù)本發(fā)明的所述局部貼劑可在惡劣(inhospitable)的氣候中使用，通常也可在溫和的氣候中使用。在施用到受試者的皮膚上之后，上述局部貼劑可以適應(yīng)苛刻的環(huán)境。由于上述的原因，需要一種在上述條件下耐用的材料。另外，背襯52應(yīng)該由拒水性或者防水性的材料制成，因此當(dāng)貼上本發(fā)明的所述局部貼劑時(shí)，使用者可以洗澡或清洗。上述背襯層52通常由彈性的材料制成，該材料能夠適配人體的運(yùn)動(dòng)，并且其包括，例如，各種的無(wú)紡織物，紡織物，斯潘德克斯，法蘭絨，或者上述材料與聚乙烯薄膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚氯乙烯薄膜，乙烯—乙酸乙烯酯共聚物薄膜、聚氨酯薄膜等的層壓物。對(duì)于背襯層52來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，該層具有的長(zhǎng)度范圍從約3cm到約9cm，通常從約5cm到約8cm；該層具有的寬度范圍從約3cm到約9cm，通常從約5cm到約8cm；以及該層具有的高度范圍從約0.02mm到約1mm，通常從約0.03mm到約0.3mm。也如圖2b所示，也存在釋放襯墊層或者保護(hù)層58，其可以在裝載所述液體DTH組合物之前覆蓋液體保持層。對(duì)于保護(hù)層58來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，該層具有的長(zhǎng)度范圍從約3cm到約9cm，通常從約5cm到約8cm；該層具有的寬度范圍從約3cm到約9cm，通常從約5cm到約8cm；以及該層具有的高度范圍從約0.01mm到約0.5mm，通常從約0.02mm到約0.2mm。該層可以由任何方便的材料制成，包括上述背襯材料。保護(hù)層(未示出)可以放置到釋放層上面，其中根據(jù)本發(fā)明的方法，在使用局部貼劑50之前去除保護(hù)層。由于上述的原因，上述試劑盒中的局部貼劑成分可以存在于單獨(dú)的小袋或者類似的容器中。上述局部貼劑可以使用任何已知的制造方法制成。在制成之后，所述局部貼劑可以密封在包裝中。適合的包裝材料的例子是下述的包裝材料，其包括鋁層或其它任何類型的可以保護(hù)所述局部貼劑免受污染的材料。大量的局部貼劑可以密封包裝在一個(gè)單獨(dú)的包裝中，但是在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述局部貼劑是單獨(dú)包裝的。在本發(fā)明試劑盒的許多實(shí)施方案中，所述液體組合物/容器元件和未加載的局部貼劑元件進(jìn)一步包裝在試劑盒包裝元件中以形成單獨(dú)的便于處理的單元，其中所述試劑盒包裝元件例如盒子或者類似結(jié)構(gòu)的元件可以是或者不是氣密性的容器，例如以便在所述貼劑和液體組合物的組合物在使用之前進(jìn)一步保護(hù)上述貼劑和液體組合物的組合物。本發(fā)明的所述試劑盒通常也包括關(guān)于在給宿主傳輸延遲類型誘導(dǎo)劑的過(guò)程中如何利用所述液體DTH組合物制備局部貼劑或者裝載到局部貼劑中以及/或者如何使用貼劑的說(shuō)明書(shū)。在許多實(shí)施方案中，上述說(shuō)明書(shū)典型地包括如何用于制備所述所用局部貼劑，在何部位施用貼劑，給藥劑量方案等信息。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明試劑盒包括關(guān)于如何使用DTH誘導(dǎo)劑貼劑治療特定病癥的說(shuō)明書(shū)。上述說(shuō)明書(shū)一般記錄在適宜的記錄介質(zhì)或者基質(zhì)上。例如，這些說(shuō)明書(shū)可以打印在基質(zhì)例如紙或塑料等上。因此，這些說(shuō)明書(shū)可以作為包裝插入物存在于試劑盒中，存在于試劑盒或其部件(即與包裝或者亞包裝有關(guān)的部件)的容器的標(biāo)簽中。在其它實(shí)施方案中，這些說(shuō)明書(shū)作為存在于適宜計(jì)算機(jī)可讀儲(chǔ)存介質(zhì)如CD-ROM、磁盤(pán)等上的電子儲(chǔ)存數(shù)據(jù)文件出現(xiàn)。也在其它實(shí)施方案中，實(shí)際的說(shuō)明書(shū)不存在于所述試劑盒中，但是其中提供有用來(lái)從遠(yuǎn)程資源例如因特網(wǎng)上獲得上述說(shuō)明書(shū)的方法。這種實(shí)施方案的一個(gè)例子是包括網(wǎng)址的試劑盒，其中可以在該網(wǎng)址查看說(shuō)明書(shū)和/或從上述網(wǎng)址下載上述說(shuō)明書(shū)。與說(shuō)明書(shū)一樣，用來(lái)獲得上述說(shuō)明書(shū)的這一方法也記錄在適宜的基質(zhì)上。使用本發(fā)明液體組合物的方法本發(fā)明也提供了使用本發(fā)明的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的DTH液體組合物的方法。通常情況下，本發(fā)明的方法包括下述步驟提供本發(fā)明的液體組合物，以及接下來(lái)在需要的受試者或者患者上局部施用足夠的或者有效量的上述液體組合物。在許多實(shí)施方案中，例如，如上所述在試劑盒形式中提供有上述液體組合物，本發(fā)明方法包括制備局部貼劑制劑的步驟以及接下來(lái)在需要的受試者或者患者上施用該局部貼劑制劑。在這些實(shí)施方案中，上述局部貼劑典型地由下述步驟制備首先通過(guò)打開(kāi)容納有所述液體DTH組合物的容器，以及接下來(lái)將足夠容積的上述DTH液體組合物沉積在未加載的局部貼劑制劑的液體保持范圍或區(qū)域上。對(duì)于在圖1a，b和2a，b中所示的代表性構(gòu)造來(lái)說(shuō)，由上述附圖示出的組件來(lái)制備局部貼劑的步驟為第一步通常為將所述局部貼劑從任何可能存在的包裝中取出，以及接下來(lái)將所述保護(hù)層58從所述局部貼上去除，因此暴露出液體保持層。所述保護(hù)層58可以通過(guò)將保護(hù)層從粘合層上撕下而去除。接下來(lái)將例如帽的密封裝置從所述密封容器10上去除，以及接下來(lái)所述容器的內(nèi)容物沉積在所述局部貼劑50的粘合層56的保持部分上。如上所述，施用足夠容積的液體組合物，其中在許多實(shí)施方案中，施用的液體的體積范圍典型是從約0.3ml到約2ml，通常是從約0.5ml到約1.5ml，以及更通常為從約0.6ml到約1ml。如果第二密封裝置設(shè)置在容器的開(kāi)口周?chē)?，使用者可以使用合適的物體刺穿或者移除該第二密封裝置，其中容器的液體內(nèi)容物可以沉積在局部貼劑50的保持層上。一旦上述液體組合物沉積在保持層上，最終制備或裝載的局部貼劑可以施用于需要的受試者上，例如，通過(guò)將局部貼劑固定到受試者或者患者身體的所需部位上。上述局部貼劑可以施用在不顯眼的部位，如手臂或者腿上。如上所述，本發(fā)明方法是用于給所需要的宿主或受試者局部傳輸DTH誘導(dǎo)劑如DNCB的方法?！熬植總鬏敗币庵竿ㄟ^(guò)皮膚吸收的傳輸。在使用加載的局部貼劑以給宿主局部施用DTH誘導(dǎo)劑的過(guò)程中，在制備根據(jù)本發(fā)明的局部貼劑之后，將上述局部貼劑施用到皮膚上，如上所述?？梢詫①N劑施用于任何方便的局部部位。感興趣的局部部位包括但不限于手臂、腿、軀干等。使用后被局部貼劑制劑覆蓋的表面區(qū)域必須足以提供所需數(shù)量的給藥試劑，且在許多實(shí)施方案中其范圍為大約1-200cm2，而在許多實(shí)施方案中為大約10-100cm2，通常為大約20-50cm2，如25cm2。在實(shí)施本發(fā)明方法的過(guò)程中，可以在既定的時(shí)間期間內(nèi)，如在病癥的治療期間將局部貼劑進(jìn)行單次或多次應(yīng)用，其中當(dāng)在既定時(shí)間內(nèi)施用多次貼劑時(shí)，給藥方案可以是每日、每周、每?jī)芍?、每月等進(jìn)行。保持所述局部貼劑與皮膚接觸一段足夠的時(shí)間，以便向患者傳輸有效劑量或治療劑量的DTH。在許多實(shí)施方案中，傳輸所需數(shù)量的DTH試劑所需的時(shí)間是短暫的，一般不超過(guò)大約6小時(shí)，例如，不超過(guò)大約3小時(shí)，包括不超過(guò)大約1小時(shí)，例如不超過(guò)大約60分鐘，不超過(guò)約30分鐘，以及在一些實(shí)施方案中不超過(guò)大約15分鐘。所述制劑在施用部位保持的時(shí)間段依賴于組合物和受試者的性質(zhì)，例如它們對(duì)活性試劑的敏感性，但是通常至少約1分鐘，以及更常見(jiàn)為至少大約5分鐘。實(shí)用性上述的液體組合物、由其制備的貼劑以及其使用方法可以應(yīng)用于需要給宿主局部施用DTH誘導(dǎo)劑的任何應(yīng)用。通常這些宿主為“哺乳動(dòng)物(mammals或mammalian)”，其中這些術(shù)語(yǔ)廣義上用于描述屬于哺乳動(dòng)物類的生物體，包括食肉動(dòng)物目(如狗和貓)、嚙齒類目(如小鼠、幾尼豬和大鼠)和靈長(zhǎng)類目(如人、黑猩猩和猴子)。在許多實(shí)施方案中，宿主為人。在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明方法用于治療病癥。治療意指至少改善與影響宿主的病癥有關(guān)的癥狀，其中改善是在廣義上使用的，它指至少減少參數(shù)如與治療的病癥有關(guān)的癥狀，如相關(guān)的病毒載量或與其相關(guān)的副作用的數(shù)量。因此，治療還包括以下情況其中病癥或至少與其相關(guān)癥狀完全被抑制，例如防止發(fā)生或停止，例如終止，從而使宿主不再患有病癥或至少表征該病癥的癥狀。因此治療包括治愈和控制病癥。在許多實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明方法治療的病癥是慢性病癥。所感興趣的慢性病包括但不限于慢性疲勞綜合征、全身性紅斑狼瘡、麻瘋病、利什曼病、與細(xì)胞內(nèi)致病劑(如病毒、細(xì)菌)，如細(xì)胞巨化病毒、念球菌、隱球菌、卡式肺孢子蟲(chóng)及類似疾病的存在有關(guān)的疾病。特別感興趣的是將本發(fā)明的方法用于治療，例如控制免疫妥協(xié)病癥，特別是HIV相關(guān)病癥如AIDS。HIV相關(guān)疾病范圍內(nèi)的治療意指改善生活質(zhì)量，如通過(guò)減少一種或多種癥狀、偶然感染的發(fā)生等。根據(jù)與HIV病癥有關(guān)的可量化的參數(shù)，本發(fā)明用于減少病毒載量(Surrogatemaker)和/或增加天然殺傷細(xì)胞的群體，同時(shí)改變至少一種CD4(Surrogatemaker)細(xì)胞和CD8細(xì)胞的群體。這些可量化的參數(shù)變化可以在不超過(guò)15分鐘的應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)度來(lái)獲得。下面提供說(shuō)明性的而不是限制性的實(shí)際和比較實(shí)施例。具體實(shí)施例方式試驗(yàn)以下提供實(shí)際和比較實(shí)施例，但制備方法不受其限制。1.實(shí)際實(shí)例A.實(shí)際實(shí)例1--10％DNCB/肉豆蔻酸異丙酯溶液將20gDNCB均勻溶解于180g(w/w)肉豆蔻酸異丙酯中，在此之后將所得到的DNCB液體組合物裝入TPL-419鋁管中(容量2g；內(nèi)層聚酰胺—酰亞胺，TakeuchiPressIndustriesJapan)，每個(gè)管中的數(shù)量為2g；接下來(lái)完全密封上述管子，并且儲(chǔ)存在一個(gè)恒溫腔室中，該腔室中的溫度為40攝氏度以及其濕度為75％。B.實(shí)際實(shí)例2--0.02％DNCB/肉豆蔻酸異丙酯溶液將0.04gDNCB均勻溶解于199.96g(w/w)肉豆蔻酸異丙酯中，在此之后將所得到的DNCB液體組合物裝入TPL-419鋁管中(容量2g；內(nèi)層聚酰胺—酰亞胺，TakeuchiPressIndustriesJapan)，每個(gè)管中的數(shù)量為2g；接下來(lái)完全密封上述管子，并且儲(chǔ)存在一個(gè)恒溫腔室中，該腔室中的溫度為40攝氏度以及其濕度為75％。C.實(shí)際實(shí)例3--10％DNCB/克羅米通溶液將20gDNCB均勻溶解于180g(w/w)克羅米通中，在此之后將所得到的DNCB液體組合物裝入TPL-419鋁管中(容量2g；內(nèi)層聚酰胺—酰亞胺，TakeuchiPressIndustriesJapan)，每個(gè)管中的數(shù)量為2g；接下來(lái)完全密封上述管子，并且儲(chǔ)存在一個(gè)恒溫腔室中，該腔室中的溫度為40攝氏度以及其濕度為75％。D.實(shí)際實(shí)例4--0.02％％DNCB/克羅米通將0.04gDNCB均勻溶解于199.96g(w/w)克羅米通中，在此之后將所得到的DNCB液體組合物裝入TPL-419鋁管中(容量2g；內(nèi)層聚酰胺—酰亞胺，TakeuchiPressIndustriesJapan)，每個(gè)管中的數(shù)量為2g；接下來(lái)完全密封上述管子，并且儲(chǔ)存在一個(gè)恒溫腔室中，該腔室中的溫度為40攝氏度以及其濕度為75％。II.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)于每個(gè)實(shí)際實(shí)例用三種尺寸的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)試驗(yàn)。上述試驗(yàn)在40攝氏度以及濕度為75％的環(huán)境下進(jìn)行。該結(jié)果作為與原始數(shù)值相關(guān)的百分?jǐn)?shù)示于表1中。表1III.討論基于上面的表1，可以表明在每一個(gè)實(shí)際實(shí)例中包括DNCB的液體組合物在溫度為40攝氏度的條件下可以保證足夠的穩(wěn)定性。表1還表明在10％的濃度以及0.02％的濃度下都可以獲得良好的穩(wěn)定性，因此穩(wěn)定性并不依賴于DNCB的濃度。因此，這使得本發(fā)明的DNCB貼劑制劑能夠在熱帶地域和國(guó)家使用成為可能，例如非洲。而且，根據(jù)本發(fā)明制備的局部貼劑短時(shí)間施用到患者的皮膚上，從而可以在不改變患者生活方式的情況下治療AIDS，從而該患者可以真正以與健康人同樣的生活方式生活。另外，伴隨使用其它HIV治療劑藥物也具有相當(dāng)?shù)目赡苄?。?duì)DNCB的副作用進(jìn)行過(guò)一段時(shí)間的研究，但是并沒(méi)有有關(guān)生命危險(xiǎn)副作用例如致癌性病例數(shù)據(jù)的任何報(bào)告。另外，本發(fā)明的上述水溶性的DNCB局部貼劑一個(gè)星期只需要施用一次，因此每人每年的治療成本大致為$600.00，從而使得本發(fā)明的上述貼劑比其它HIV治療劑藥物費(fèi)用低，并且使得上述貼劑也能夠在發(fā)展中國(guó)家中使用。從上述結(jié)果和討論可以明顯看出，本發(fā)明在DTH誘導(dǎo)劑的傳輸方面提供了許多優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物以及包括上述組合物的試劑盒提供了高效和有效的方式使得局部DTH制劑可以在各種各樣的環(huán)境下使用。本發(fā)明的制劑提供了低費(fèi)用治療許多病癥的途徑，上述病癥包括AIDS。因此，本發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域作出了重大貢獻(xiàn)。本說(shuō)明書(shū)中的出版物和專利全部并入本文作為參考文獻(xiàn)，如同特定地和個(gè)別地指出每一份出版物或?qū)＠鳛閰⒖嘉墨I(xiàn)并入一樣。任何出版物的引用均指其申請(qǐng)日之前的公開(kāi)，而不應(yīng)理解為承認(rèn)本發(fā)明無(wú)權(quán)由于先前發(fā)明而早于此類出版物。雖然為了清楚地理解本發(fā)明，上述通過(guò)說(shuō)明和實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)講很明顯的是，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，在不脫離本發(fā)明所附權(quán)利要求書(shū)中所限定的精神或范圍的情況下，對(duì)本發(fā)明可以進(jìn)行某些變化和修飾。權(quán)利要求1.一種在溫度升高的條件下能穩(wěn)定儲(chǔ)存的延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的液體組合物，所述組合物包含所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑存在于不揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，所述不揮發(fā)的有機(jī)溶劑對(duì)于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑在高于約40℃的溫度下是基本上惰性的。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑是1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述溶劑不包含羥基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述溶劑不包含金屬離子。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述溶劑是酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述溶劑選自于己二酸二異丙酯，肉豆蔻酸異丙酯，癸二酸二乙酯，二乙基甲苯甲酰胺，克羅米通和石蠟。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述組合物存在于一個(gè)密封容器中。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述液體組合物在高于約40℃的溫度下能穩(wěn)定至少約100天。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的能穩(wěn)定儲(chǔ)存的液體組合物，其特征在于所述液體組合物在高于約40℃的溫度下能穩(wěn)定至少約1年。10.一種密封容器，所述密封容器容納有在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的液體組合物，所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑存在于不揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，所述不揮發(fā)的有機(jī)溶劑對(duì)于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑在高于約40℃的溫度下是基本上惰性的。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的密封容器，其特征在于所述容器是單獨(dú)劑量的容器。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的密封容器，其特征在于所述容器包含對(duì)于所述液體組合物是基本上惰性的材料。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的密封容器，其特征在于所述的基本上惰性的材料是金屬材料。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的密封容器，其特征在于所述的基本上惰性的材料是聚合材料。15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的密封容器，其特征在于所述容器通常為管形的形狀并且包括一個(gè)可移除的密封部分。16.一種制備延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的局部制劑的試劑盒，所述試劑盒包含(a)在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的液體組合物，所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑存在于不揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，所述不揮發(fā)的有機(jī)溶劑對(duì)于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑在高于約40℃的溫度下是基本上惰性的；以及(b)一個(gè)具有液體組合物保持區(qū)域的未加載的局部貼劑制劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其特征在于所述的液體組合物存在于密封容器中。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其特征在于所述密封容器是單獨(dú)劑量的容器。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其特征在于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑是1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)。20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其特征在于所述的局部貼劑制劑包括(a)一背襯；(b)一個(gè)粘合層；以及(c)所述液體組合物保持區(qū)域。21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其特征在于所述試劑盒進(jìn)一步包括記錄在基質(zhì)上的說(shuō)明書(shū)或者是用來(lái)得到說(shuō)明書(shū)的方法，其中所述說(shuō)明書(shū)是關(guān)于通過(guò)施用所述液體組合物到所述未加載的局部貼劑的所述液體保持區(qū)域上來(lái)制備局部貼劑制劑的。22.一種用于制備使用的局部貼劑的方法，所述方法包含(a)提供在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的液體組合物，所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑存在于不揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，所述不揮發(fā)的有機(jī)溶劑對(duì)于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑在高于約40℃的溫度下是基本上惰性的；以及(b)將所述液體組合物施用到一個(gè)未加載的局部貼劑制劑的液體組合物保持區(qū)域上，從而用于制備所述使用的局部貼劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于所述提供的步驟(a)包含為所述的液體組合物提供密封容器，并且打開(kāi)所述容器。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于所述方法進(jìn)一步包含將所述未加載的局部貼劑制劑從保護(hù)性的容器中取出。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于所述容器和所述未加載的局部貼劑存在于一個(gè)試劑盒儲(chǔ)存元件中。26.一種將延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的局部制劑施用到對(duì)象上的方法，所述方法包含(a)根據(jù)權(quán)利要求22的方法制備局部貼劑；以及(b)將所述制備的局部貼劑局部施用到所述對(duì)象上。27.一種制造權(quán)利要求16所述的試劑盒的方法，所述方法包含(a)生產(chǎn)在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的液體組合物，所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑存在于不揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，所述不揮發(fā)的有機(jī)溶劑對(duì)于所述延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑在高于約40℃的溫度下是基本上惰性的；(b)將所述生產(chǎn)的液體組合物密封包裝到一個(gè)容器中，以便形成容納有所述液體組合物的密封容器；以及(c)將所述密封容器和未加載的局部貼劑制劑放置到試劑盒容納元件中，從而形成所述的試劑盒。全文摘要本發(fā)明提供一種在溫度升高的條件下能夠穩(wěn)定儲(chǔ)存的延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑例如DNCB的液體組合物及其使用方法。在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明的上述組合物存在于一個(gè)密封的容器中，并且與未加載的局部貼劑制劑儲(chǔ)存在一起，例如以試劑盒的形式。在使用本發(fā)明的上述組合物時(shí)，將上述液體組合物施用到一個(gè)未加載的局部貼劑制劑上，接下來(lái)局部施用該制劑。本發(fā)明用于多種用途，其中延時(shí)類型過(guò)敏誘導(dǎo)劑的給藥是期望的，而且本發(fā)明特別適用于治療與HIV有關(guān)的病癥如AIDS。文檔編號(hào)A61K49/00GK1688270SQ03824423公開(kāi)日2005年10月26日申請(qǐng)日期2003年9月29日優(yōu)先權(quán)日2002年10月21日發(fā)明者首藤十太郎,森一郎申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥美國(guó)公司