一種吡唑衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吡唑衍生物的制備方法，該方法包括以下步驟：⑴將5mol%碳酸銫、0.3mmol烯酮、0.45mmol吡唑和1.5mL1,4-二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115℃的條件下攪拌反應(yīng)6~12h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物；⑵所述反應(yīng)混合物中加入5mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相；⑶所述有機(jī)相依次用2mL水、2mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在35~60℃條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得吡唑衍生物β-(N1-吡唑基)酮。本發(fā)明具有便捷、高效、底物適用廣泛的特點(diǎn)。
【專利說明】—種吡唑衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種吡唑衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氮雜Michael反應(yīng)是形成新的C-N鍵、合成β -氨基羰基化合物的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)和最有效途徑之一，其產(chǎn)物β -氨基羰基化合物是重要的有機(jī)合成中間體，可進(jìn)一步合成氨基酸、內(nèi)酰胺、天然產(chǎn)物和藥物等活性分子。近年來，氮雜Michael反應(yīng)(包括不對稱催化氮雜Michael反應(yīng))研究成為有機(jī)合成熱點(diǎn)之一，化學(xué)工作者紛紛報(bào)道了在不同催劑催化下供體、受體多樣的這一轉(zhuǎn)化，并取得了豐碩成果。但是，相比較胺、羥胺等廣為研究的N-親核試劑而言，對弱親核性的芳香氮雜環(huán)化合物參與的氮雜Michael反應(yīng)的研究報(bào)道則較少。
[0003]吡唑是一類重要的五元芳香氮雜化合物，該吡唑類化合物大多具有重要的生物活性，除在農(nóng)藥領(lǐng)域被廣泛用作除草劑、殺蟲劑、抗真菌劑之外，在醫(yī)藥領(lǐng)域有著更為重要的應(yīng)用，如具有抗癌、抗菌、消炎、抗抑郁、抗驚厥和抗肥胖等活性。近年，F(xiàn)usteix)等對吡唑類化合物的合成方法進(jìn)行了全面綜述，吡唑與活化烯烴的氮雜Michael反應(yīng)不僅是合成N1-取代吡唑化合物的有效方法之一，在有機(jī)合成方法學(xué)上極具意義和挑戰(zhàn)性，而且其產(chǎn)物因同時(shí)帶多個(gè)官能團(tuán)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多種有用分子，具有潛在的合成和藥用價(jià)值。但目前對吡唑與活化烯烴的氮雜Michael反應(yīng)的報(bào)道卻很少。
[0004]2007年，林賢福等相繼報(bào)道了酶和離子液體催化吡唑與丙烯酸甲酯的氮雜Michael反應(yīng)，分別獲得了 56%和85%的產(chǎn)率；2012年，李鵬飛等系統(tǒng)研究了無催化劑條件下吡唑分別與β，Y -不飽和_α -酮酸酯和硝基烯的氮雜Michael反應(yīng)，取得了滿意的結(jié)果，但在此條件下，吡唑與α, β-不飽和酮不反應(yīng)，而α, β-不飽和酮是一類重要的Michael受體，但目前關(guān)于吡唑和α，β -不飽和酮的氮雜Michael反應(yīng)的報(bào)道很少；2007年，Kawatsura和Uenishi等報(bào)道了過渡金屬鹽HfCl4或ScCl3可催化該反應(yīng),但僅適用于幾種脂肪類烯酮底物；其它已公開報(bào)道的幾例底物則僅局限于5-溴二氫茚酮、環(huán)己烯酮和環(huán)戊烯酮。最近，Sahoo等報(bào)道了通過吡唑與炔丙醇的氧化還原異構(gòu)化/Michael加成串聯(lián)反應(yīng)合成β-OVl-吡唑基)酮的方法。由此可見，對吡唑與烯酮的α, β-不飽和酮的氮雜Michael反應(yīng)研究尚顯不足，而探索一種便捷、高效、底物適用廣泛的新方法則具有一定的積極意義和挑戰(zhàn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種便捷、高效、底物適用廣泛的吡唑衍生物的制備方法。
[0006]為解決上述問題，本發(fā)明所述的一種吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟:
⑴將5 mol%碳酸銫、0.3 mmol烯酮、0.45 mmol吡唑和1.5 mL I, 4- 二氧六環(huán)依次加入
具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115°C的條件下攪拌反應(yīng)6~12 h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物；
⑵所述反應(yīng)混合物中加入5 mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相；
⑶所述有機(jī)相依次用2 mL水、2 mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在35飛(TC條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；
⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得吡唑衍生物β-Ov1-吡唑基)酮。
[0007]該吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟:
⑴將1.5 mmol丙烯酸甲酯、2.25 mmol批唑、5 mol%碳酸銫和5 mL I, 4- 二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115°C的條件下攪拌反應(yīng)6 h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物；
⑵所述反應(yīng)混合物中加入10 mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相；
⑶所述有機(jī)相依次用5 mL水、5mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在3(T40°C條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；
⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得吡唑基-1-基)丙酸甲酯。
[0008]該吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟:
⑴將0.5 mmol硝 基苯乙烯、0.75 mmol吡唑、5 mol%碳酸銫和3mL I, 4-二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115°C的條件下攪拌反應(yīng)6 h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物；
⑵所述反應(yīng)混合物中加入8 mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相；
⑶所述有機(jī)相依次用3 mL水、3mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在3(T40°C條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物；
⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得1-(2-硝基-1-苯基乙基)-LY-吡唑。
[0009]所述步驟⑴中烯酮為查爾酮、4-氯查爾酮、4-溴查爾酮、2-氯查爾酮、4-硝基查爾酮、3-硝基查爾酮、4-甲基查爾酮、4-甲氧基查爾酮、4-三氟甲基查爾酮、4’-甲氧基-4-氯查爾酮、4’ -甲基-4-甲氧基查爾酮、4-甲基-4’ -氯查爾酮、4-甲基-4’ -甲基查爾酮、4’ -氯-4-三氟甲基查爾酮、4’ -甲氧基查爾酮、4’ -硝基查爾酮、4’ -氯查爾酮、1，5- 二苯基_1，4- 二烯-3-戍酮、3_(苯并[(6/] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-1_苯基-2-烯-1-丙酮、辛-3-烯-2-酮、壬-3-烯-2-酮中的任意一種。
[0010]所述步驟⑷硅膠柱層析分離所采用的流動相為PE與EtOAc按5 mL~15 mL:1 mL混合而得的混合液。
[0011]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn):
1、本發(fā)明采用碳酸銫催化吡唑與烯酮進(jìn)行氮雜Michael反應(yīng)，以86%~95%的產(chǎn)率得到21種β-OVl-吡唑基)酮，其中14個(gè)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。對于芳香烯酮，均能以很高的產(chǎn)率(87^95%)得到目標(biāo)產(chǎn)物2a~2q (參見實(shí)施例f 17)，芳環(huán)上取代基沒有明顯影響；而且該方法對1，4- 二烯酮2r (參見實(shí)施例18)、苯并雜環(huán)底物(參見實(shí)施例19)及脂肪烯酮(參見實(shí)施例20-21)均適用良好。在所有考察的反應(yīng)中，只專一地得到1，4-加成產(chǎn)物，區(qū)域選擇性良好，并且所得產(chǎn)物可以方便地轉(zhuǎn)化為Y-氨基醇類化合物(參見實(shí)施例24)。
[0012]2、本發(fā)明催化劑價(jià)廉易得、用量少，方法簡便易行，區(qū)域選擇性好，底物適用廣泛。同時(shí)，本發(fā)明適用于吡唑與丙烯酸甲酯和硝基苯乙烯的氮雜Michael反應(yīng)(參見實(shí)施例22~23)。【具體實(shí)施方式】
[0013]實(shí)施例1 一種吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟:
⑴將 5 mo 1% 碳酸艷(4.9 mg, 0.015 mmol, 5 mol%)、0.3 mmol 查爾麗(62.4 mg, 0.3mmol)、0.45 mmol吡唑(30.6 mg, 0.45 mmol)和1.5 mL I, 4- 二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為110°C的條件下攪拌反應(yīng)6h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物。
[0014]⑵反應(yīng)混合物中加入5 mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相。
[0015]⑶有機(jī)相依次用2 mL水、2 mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在50°C條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。
[0016]⑷粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得1，3-二苯基-3-(1"-吡唑基-1-基)丙-1-酮77.9 mg,其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟: ⑴將5 mol%碳酸銫、0.3 mmol烯酮、0.45 mmol吡唑和1.5 mL I, 4- 二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115°C的條件下攪拌反應(yīng)6~12 h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物； ⑵所述反應(yīng)混合物中加入5 mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相； ⑶所述有機(jī)相依次用2 mL水、2 mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在35飛(TC條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物； ⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得吡唑衍生物β-Ov1-吡唑基)酮。
2.一種吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟: ⑴將1.5 mmol丙烯酸甲酯、2.25 mmol批唑、5 mol%碳酸銫和5 mL I, 4- 二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115°C的條件下攪拌反應(yīng)6 h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物； ⑵所述反應(yīng)混合物中加入1mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相； ⑶所述有機(jī)相依次用5 mL水、5mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在3(T40°C條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物； ⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得吡唑基-1-基)丙酸甲酯。
3.一種吡唑衍生物的制備方法，包括以下步驟: ⑴將0.5 mmol硝基苯乙烯、0.75 mmol吡唑、5 mol%碳酸銫和3mL I, 4-二氧六環(huán)依次加入具冷指的干燥Schlenk反應(yīng)管中，在回流溫度為105~115°C的條件下攪拌反應(yīng)6 h，直至TLC檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)混合物； ⑵所述反應(yīng)混合物中加入8 mL乙酸乙酯，常溫條件下進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相； ⑶所述有機(jī)相依次用3 mL水、3mL飽和食鹽水洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在3(T40°C條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物； ⑷所述粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離，即得1-(2-硝基-1-苯基乙基)-LY-吡唑。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種吡唑衍生物的制備方法，其特征在于:所述步驟⑴中烯酮為查爾酮、4-氯查爾酮、4-溴查爾酮、2-氯查爾酮、4-硝基查爾酮、3-硝基查爾酮、4-甲基查爾酮、4-甲氧基查爾酮、4-三氟甲基查爾酮、4’ -甲氧基-4-氯查爾酮、4’ -甲基-4-甲氧基查爾酮、4-甲基-4’-氯查爾酮、4-甲基-4’-甲基查爾酮、4’-氯-4-三氟甲基查爾酮、4’-甲氧基查爾酮、4’-硝基查爾酮、4’-氯查爾酮、1，5-二苯基-1，4-二烯-3-戊酮、3-(苯并[V] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-苯基-2-烯-1-丙酮、辛-3-烯-2-酮、壬-3-烯-2-酮中的任意一種。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種吡唑衍生物的制備方法，其特征在于:所述步驟⑷硅膠柱層析分離所采用的流動相為PE與EtOAc按5 mL"l5 mL:1 mL混合而得的混合液。
【文檔編號】C07D405/04GK104030984SQ201410247011
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】楊靖亞, 周紅艷, 馬奔, 占寶華, 李政 申請人:西北師范大學(xué), 甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)