多靶點抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式I所示的多靶點抗腫瘤化合物或其藥用鹽，尤其涉及CDK4/CDK6、PI3K-AKT-mTOR和Hedgehog的多靶點抗腫瘤化合物，還提供其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。研究顯示本發(fā)明化合物具有顯著的抗腫瘤活性，其中X、R1、R2和R基團的定義與說明書中相同。
【專利說明】多靶點抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本領(lǐng)域?qū)儆卺t(yī)藥技術(shù)和有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種多靶點抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與的復(fù)雜的生物學過程，本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細胞無限增生。單一藥物單一靶點的治療方法往往存在著療效不佳、毒副作用大和容易出現(xiàn)耐藥性的問題。目前，臨床治療中經(jīng)常采用多種不同作用機制的藥物聯(lián)合治療，以克服上述的問題。根據(jù)這一臨床經(jīng)驗，科學家已經(jīng)設(shè)計并合成了許多具有多靶點作用機制的小分子藥物，藥理實驗證明，這種思路是可行的。
[0003]Akt激酶，也被稱為蛋白激酶B (PKB)，對細胞的存活、代謝、增殖和生長起著至關(guān)重要的作用。蛋白激酶B/Akt酶是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，在多種人類腫瘤中過表達，被認為是作為癌癥治療的潛在靶點，表征最為充分的PI3K脂質(zhì)產(chǎn)物是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中PI3K下游的 57KD 的絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶 Akt (Hemmings, B.A.(1997) Science275:628 ；HayN.(2005) Cancer Cell8:179-183)。超活化的Akt激酶是人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一種最常見的分子。在約40%的乳腺癌和卵巢癌和大于50%的前列腺癌中觀察到Aktl活性的增加。 [0004]周期蛋白依賴性激酶4/6 (cyclin-dependent kinase4/6, CDK4/6)是一類絲 / 蘇氨酸激酶，與細胞周期素D(cyclinD)結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞由Gl期向s期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中，都存在“cyclinD-CDK4/6-1NK4-Rb通路”異常。這條通路的改變，加速TGl期進程，使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢，對它的干預(yù)成為一種治療策略，CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。
[0005]Hedgehog(Hh)信號通路通過引導(dǎo)細胞分化和增殖而在胚胎圖案形成和成人組織維持中起著重要作用。Hh結(jié)合于十二次(twelve-pass)跨膜蛋白質(zhì)Ptch (Ptchl和Ptch2)上，因此減輕Smoothened(Smo)的Ptch媒介的抑制作用。Smo的活化觸發(fā)一系列的細胞內(nèi)事件，這些事件在Gli轉(zhuǎn)錄因子(Glil、Gli2和Gli3)的穩(wěn)定化上和在Gli依賴性基因(這些基因會引起細胞增殖、細胞存活、血管生成和侵入)的表達上達到頂點?；谝韵掳l(fā)現(xiàn)，Hh信號吸引了廣泛的注意力:Shh信號的異?；罨瘜?dǎo)致各種腫瘤例如胰腺癌、成神經(jīng)管細胞瘤、皮膚基底細胞癌、小細胞肺癌和前列腺癌的形成。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了幾種Hh拮抗劑，如留族的生物堿化合物IP-609、氨基脯氨酸化合物⑶R61414和2，4- 二取代的噻唑化合物KK18。W02005033288公開了某些被斷定為hedgehog拮抗劑的1，4_ 二取代的2，3-二氮雜萘化合物。類似地，W02008110611公開了與病理學的診療有關(guān)的某些1，4 二取代的2，3- 二氮雜萘化合物，其中病理學的診療與hedgehog通路有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]基于多靶點作用的思路，并結(jié)合本發(fā)明人對抗腫瘤藥物的大量的研究實驗，我們提出了新的設(shè)計思路:將⑶K4/⑶K6、PI3K-AKT-mT0R和Hedgehog通路等抑制劑的母體結(jié)構(gòu)通過合適的連接臂結(jié)合，以尋找涉及⑶K4/⑶K6、PI3K-AKT-mT0R和Hedgehog的多靶點抗腫瘤化合物。
[0007]本發(fā)明的目的是提供一種如通式I所示的一類多靶點抗腫瘤化合物。
[0008]本發(fā)明的另一個的是提供上述化合物在抗腫瘤藥物制備中的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:
[0010]一類式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物；
【權(quán)利要求】
1.式I結(jié)構(gòu)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物:

2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物，其特征在于式I中R1和R2分別獨立地選自取代的雜芳基或
3.如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物，其特征在于R1代表
4.如權(quán)利要求1~3任意一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物，其特征在于Ri和的取代基分別獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰1基、硝基和氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物，其特征在于化合物選自:
6.一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求I至5中任意一項所定義的化合物作為活性成分；一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，在涉及⑶K4/⑶K6、PI3K-AKT-mT0R和Hedgehog的多靶點抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D249/08GK103923066SQ201410167766
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月25日
【發(fā)明者】張孝清, 包金遠, 宋志春, 蔣玉偉, 蘇梅 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司