一種治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物及其制備方法和用途，具有通式Ⅱ的結(jié)構(gòu)，可用于制備治療慢性炎癥和治療肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、胃癌的腫瘤的藥物。
【專利說明】一種治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物及其制備方法和用途
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?201310028119.5、申請(qǐng)日:2013.1.25、名稱“Ras和HDAC雙重抑制劑及其制備方法和用途”的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明藥物領(lǐng)域，具體涉及可作為Ras和HDAC雙重抑制劑的羥肟酸類法尼基硫代水楊酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，尤其涉及在預(yù)防、延緩或治療Ras或HDAC單獨(dú)或兩者同時(shí)參與介導(dǎo)的疾病，特別是在腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]全反式法尼基硫代水楊酸(簡(jiǎn)稱:FTA，商品名:Salirasib)作為新的基于法尼基轉(zhuǎn)移酶的Ras蛋白抑制劑，與體內(nèi)細(xì)胞膜上法尼基半胱氨酸相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性取代F-Ras和F-Ras突變蛋白與半乳凝素結(jié)合，抑制由Ras引發(fā)下游信號(hào)通路Z (包括Raf和PI3K信號(hào)通路)和mTOR (腫瘤發(fā)生的刺激器，它能夠依靠或者獨(dú)立地打開PI3K信號(hào)通路)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究表明，F(xiàn)TA可以抑制多種腫瘤(腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等)細(xì)胞增殖及遷移(Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(1):89-96;Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 65(2):235-241;J ThoracOncol, 2011，6 (8): 1435-1437)。FTA雖已處于II期臨床研究，但由于其無法強(qiáng)有力地阻止及逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤發(fā)展進(jìn)程，且臨床治療效果不高，使用劑量大，臨床上通常需要和其他具有細(xì)胞毒作用的抗腫瘤藥聯(lián)合治療。究其原因，可能是單獨(dú)對(duì)Ras蛋白靶點(diǎn)的抑制難以達(dá)到理想的阻斷腫瘤細(xì)胞惡性增殖過程，且有可能引起腫瘤耐藥。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物，其特征是:具有下述通式II的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物，其特征是:所述通式II的結(jié)構(gòu)中的-NH-A-CO-、X和m選自如下組合:

3.一種權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物的制備方法，其特征是: 所述通式II制備方法包括以下步驟: A.將化合物(2)在含有NaOH的甲醇溶液中水解得到化合物(3)； B.化合物(3)在縮合劑1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，與HX(CH2)mCOOMe反應(yīng)生成化合物(4)； C.最后化合物(4)與鹽酸羥胺在氫氧化鉀的甲醇溶液下反應(yīng)制得通式II； 通式II反應(yīng)路線如下所示:
4.一種藥物組合物，其特征是:是含有通式II化合物的藥物組合物。
5.一種權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的雙靶點(diǎn)藥物化合物在制備治療慢性炎癥和治療肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、胃癌的腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C323/62GK103450062SQ201310416403
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月25日
【發(fā)明者】凌勇, 楊宇民, 王新楊, 肖幼安, 王志強(qiáng), 豐楠楠, 顏森森, 惠易 申請(qǐng)人:南通大學(xué)