含有脂環(huán)結(jié)構(gòu)化合物的抗腫瘤作用與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有脂環(huán)結(jié)構(gòu)化合物的抗腫瘤作用與應(yīng)用，其目的是提供一種含有金剛烷基或金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物、立體異構(gòu)體、前藥、藥用鹽、復(fù)鹽或溶劑化的化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式I，其中S為獨(dú)立的任意取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)基、P為獨(dú)立的任意取代的可連接S或和T的功能結(jié)構(gòu)基、T為獨(dú)立的任意取代的金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基；其特征是：S，P，T中三種結(jié)構(gòu)的組成形式可為三種結(jié)構(gòu)組合或兩種結(jié)構(gòu)組合獨(dú)立存在。本發(fā)明具有抗腫瘤藥理活性、抗病毒、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及由炎癥引起的疾病的藥理活性，作為有效的抗病毒、免疫、抗炎以及治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，本發(fā)明也包括所述化合物的制備方法和應(yīng)用。
【專利說明】含有脂環(huán)結(jié)構(gòu)化合物的抗腫瘤作用與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物具有抗腫瘤 等新的活性和新的適應(yīng)癥。本發(fā)明還涉及該類化合物作為抗腫瘤等疾病藥物的應(yīng)用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 文獻(xiàn)系統(tǒng)檢索表明，含有金剛烷基的鏈狀化合物僅有兩篇抗癌專利：US7365231B2 美金剛用于抗膠質(zhì)細(xì)胞增生治療膠質(zhì)細(xì)胞增生所致癌癥如腦、頸膠質(zhì)瘤，US2006/0079463 烏洛托品的抗腫瘤活性，其余分別是抗病毒方面的應(yīng)用，如US4230725, US5576355 ;治療心 血管疾病，治療帕金森疾病 US2004/0242493A1，US4, 122, 193, US4122193, US4, 064, 285 ; 治療糖尿病，肥胖癥的應(yīng)用 US2008/0103183A1，US2008/0312214A1，US2008/0103183A1， US2008/0096869A1，US7435833 ;治療多種硬化癥的應(yīng)用US2009/0081259A1 ;神經(jīng)退行性 疾病的應(yīng)用 US2006/0270742A1，US6,444,702B1，US7,326,730B2, US2008/0009546A1 ;治 療麻疹的應(yīng)用US4386105 ;治療腦缺血的應(yīng)用US5061703 ;治療錐蟲病的應(yīng)用US6602862 ; 治療老年癡呆的應(yīng)用US20050222271A1以及環(huán)類結(jié)構(gòu)衍生物和類似物合成的專利 CN1, 556, 094A，US6229050B1，US RE39, 744E ;在我們發(fā)明專利申請 200910146141. 3 阿達(dá) 帕林（Adapalene) ,201010561132. 3 美金剛胺（Memantine)、201010561122· X 曲金剛胺 (Tromantadine)具有抗腫瘤活性和癌癥治療應(yīng)用的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)含有環(huán)基或和 金剛烷基的鏈狀化合物具有抗腫瘤活性。
[0004] 美國專利US2005/0222271和US6384083分別報道美金剛胺（Memantine)和金剛 烷胺（Amantadine)具有治療老年癡呆作用，美國專利US20080153850報道金剛烷衍生物具 有抗炎作用。
[0005] 已有大量的研究和文獻(xiàn)報道具有抗腫瘤活性的化合物同時具有抗病毒活性， 如核苷類化合物藥物。具有金剛烷結(jié)構(gòu)的化合物已經(jīng)作為抗病毒藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用， 同時也被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，如我們發(fā)明專利申請200910146141. 3201010561132. 3、 201010561122. X具有抗腫瘤活性，同時也發(fā)現(xiàn)具有治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用，如治療帕金 森疾病 US2004/0242493A1，US4，122，193, US4122193, US4,064,285;治療老年癡呆疾病 US2005/0222271 和 US6384083,以及抗炎作用 US20080153850。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀 化合物、立體異構(gòu)體、前藥、藥用鹽、復(fù)鹽或和溶劑化的化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式I，

【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明的目的是提供一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物、 立體異構(gòu)體、前藥、藥用鹽、復(fù)鹽或和溶劑化的化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式I，
J 其特征是：s，P，T中三種結(jié)構(gòu)的組成形式可為三種結(jié)構(gòu)組合或兩種結(jié)構(gòu)組合獨(dú)立存 在，形成 s-p-t、s-t-p、τ-s-p、P-T 或 S-T 結(jié)構(gòu)通式；所述 s-p-t、s-t-p、τ-s-p、P-T 或 S-T 為獨(dú)立任意取代的S、P或和T形成碳碳鍵或和碳雜鍵相連接，形成醚、酯、酰胺、醇、醛、酮、 胺、縮醛、縮酮、肟或和腙基結(jié)構(gòu)； 其中S為獨(dú)立的任意取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)基、P為獨(dú)立的任意取代的可連接S或和T的功 能結(jié)構(gòu)基、T為獨(dú)立的任意取代的金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基； 所述S獨(dú)立的任意取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)基為獨(dú)立的任意取代的或和稠合的、飽和或不飽 和、單環(huán)基、雙稠環(huán)基、三稠環(huán)基、四稠環(huán)基、多稠環(huán)基、稠環(huán)基或橋環(huán)基、小環(huán)基、中環(huán)基或 和大環(huán)基；所述環(huán)狀基為獨(dú)立的任意取代的c 3_3(l脂環(huán)基、芳環(huán)基、脂雜環(huán)基或和芳雜環(huán)基； 單環(huán)，雙環(huán)具有下列結(jié)構(gòu)通式I，II，III，IV，其中A環(huán)為獨(dú)立的任意取代的C 3_18元脂環(huán)基， 芳香環(huán)基，脂雜環(huán)基或和雜芳香環(huán)基；B環(huán)為獨(dú)立的任意取代的C3_ 18元脂環(huán)基，芳香環(huán)基，月旨 雜環(huán)基或和雜芳香環(huán)基；A環(huán)與B環(huán)直接稠合或以橋環(huán)形式稠合；
所述P獨(dú)立的任意取代的可連接T或和S的功能結(jié)構(gòu)基為獨(dú)立的任意取代的Cch12鏈狀 或Cch18鏈狀或和環(huán)狀脂肪基、芳環(huán)基、脂雜環(huán)基或和芳雜環(huán)基，介于S和T之間，分別與兩側(cè) S和T形成碳碳鍵或和碳雜鍵相連接，形成獨(dú)立的任意取代的醚、酯、酰胺、醇、醛、酮、胺、縮 醛、縮酮、肟或和腙基結(jié)構(gòu)，并使S與T間隔一定距離，其間隔為C ch12鏈狀或Cch18鏈狀或環(huán) 狀脂肪基、芳環(huán)基、脂雜環(huán)基或和芳雜環(huán)基， 所述T獨(dú)立的任意取代的金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基為獨(dú)立的任意取代的C3_3Q單 環(huán)基，雙環(huán)基，聚環(huán)基，橋環(huán)基，籠環(huán)基，金剛燒環(huán)基、桐和金剛燒基或和鉆石環(huán)基；為獨(dú)立的 任意取代的含氧、硫、氮或和膦的單雜環(huán)基，雙雜環(huán)基，或聚雜環(huán)基，為橋雜環(huán)基，籠雜環(huán)基， 金剛烷雜環(huán)基或和鉆石雜環(huán)基；為獨(dú)立的任意一取代、二取代、三取代、四取代或多取代； 為獨(dú)立的任意芳香環(huán)或和芳香雜環(huán)取代或稠合的上述脂環(huán)衍生物和類似物基；為獨(dú)立的任 意取代的單金剛烷、雙金剛烷、多金剛烷、開環(huán)金剛烷、聚金剛烷或和籠狀金剛烷類似物，具 有下列結(jié)構(gòu)誦式V, VT, VTT, VTTT, TX, X,
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物， 所述的S-P-T通式中的S通式， 所述虛線部分為獨(dú)立的或與實線組合的任意取代的雙鍵、單鍵或和含氧、硫、氮的雜環(huán) 基； 所述Xi、X2、X3、X4在權(quán)利要求1的通式中可為同時多取代或單取代，可為相同定義或相 互獨(dú)立的不同定義取代基，為碳、氧、硫、氮、磷或和硒等雜原子，為獨(dú)立的任意取代的雙鍵、 單鍵或和含氧、硫、氮的雜環(huán)基，η = 0-6,為獨(dú)立的任意取代的C = 0、C = S或C = NH，C = Rb-Ra，CHOH，CHORb,或和CHb，其中R b為獨(dú)立的任意取代的含C、N、P原子，Ra為H、H2、獨(dú)立的 任意取代的直鏈、支鏈烷烴基或和含有取代基的烷烴基、1-10個碳的獨(dú)立的任意取代的飽 和脂肪烴基、1-4個獨(dú)立的任意取代的雙鍵、1-4個獨(dú)立的任意取代的三鍵、獨(dú)立的任意取 代的飽和或和不飽和脂環(huán)基、芳香基或雜環(huán)、其中含輕基、齒素基，氧取代基、氣取代基、硫 取代基、憐取代基； 所述或和A8是獨(dú)立的任意取代的含有氫、鹵素、氧、硫、氮或和磷 原子形成碳?xì)滏I、碳碳鍵或和碳雜鍵的脂肪基、芳香基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、脂雜環(huán)基或和芳香 雜環(huán)基，獨(dú)立的任意取代的含糖基、羥基、氨基酸基、磷酸氧基、酰氧基、磷酸基、磺酸氧基、 烷氧基、芳香氧基、雜環(huán)氧基、氧基之一或和其組合；其中所述糖基苷鍵以C-C或和C-雜原 子鍵連接；含取代氧基、氧、硫、氮或和磷的取代基；包括1-8個獨(dú)立的任意取代糖基或和獨(dú) 立的任意取代糖基，其糖基為獨(dú)立的任意取代的三碳糖、四碳糖、五碳糖、六碳糖，七碳糖、 單糖、二糖、三糖或和多糖基；所述取代氧基為獨(dú)立的任意取代的酰氧基、1-4個膦酰氧基、 燒氧基、芳氧基或和雜環(huán)氧基；所述取代基為含有氧、硫、氣或和憐原子，獨(dú)立的任意取代的 不飽和或飽和C wci烷基、1-4個雙鍵或三鍵的不飽和脂肪烴基、飽和或不飽和C3_1(l脂環(huán)基、 非脂環(huán)基、芳香基或和雜環(huán)基，以及引入氧、硫、氮或磷原子的3-10個獨(dú)立的任意取代的碳 鏈烴基、芳環(huán)、多環(huán)、脂肪雜環(huán)、芳雜環(huán)或和稠雜環(huán)之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合 物，其特征是：形成S-P-T時，成為獨(dú)立的任意取代的化合物：7-(1-金剛烷-1-基胺 基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲腈，N-(金剛烷-1-基）-2-(5-硝 基-1，3-二氧代異吲哚-2-基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(5-氨基-1，3-二氧代異 吲哚-2-基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2- (1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲 哚-2 (3H)-基）丙酰胺，N- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異 口引哚-2 (3H) -基）丙醜胺，N-Q-氮雜金剛燒_3_基）-2-(1，3_二氧代_3a，4, 7， 7a-氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H) -y 1)乙酰胺，N- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (5-羥基-1， 3-二氧代六氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲哚-2-(3H)基）乙酰胺，N-(l-氮雜金剛 烷-3-基）-2- (5-硝基-1，3-二氧代異吲哚-2-基）乙酰胺，N- (1-氮雜-3-基）-2- (5-氨 基-1，3-二氧代異吲哚-2-基）乙酰胺，Ν-(金剛烷-1-基）-5-氯-3-(2,4-二氯苯 基）-2-甲基-6-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺，Ν-(金剛烷-1-基）-2-(4,5_二苯 基-IH-咪唑-1-基）乙酰胺，金剛烷-1-甲酸2-(2-(4, 5-二苯基-IH-咪唑-1-基））乙 酰胺基乙酯，N-(4, 5-二苯基-IH-咪唑-2-基）金剛烷-1-甲酰胺，N-I-金剛烷基-3-(2， 4_二氯苯基）-2,7_二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-酰胺，N-(6-氰基-3-(2,4-二氯苯 基）-2-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基）金剛烷-1-酰胺，^(2-((8-氧代-8!1-酞嗪并 [l，2_b]喹啉-5-基）氨基）乙基）金剛燒-1-醜胺，N-(金剛燒-1-基）-3_(2,4_二氯苯 基）-2,6-二甲基-5-(4-(三氟甲基）苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺，N-(金剛 烷-1-基）-2-(2-(二甲氨基）乙氧基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-4-((3,4,5_三 氫-6-(羥甲基）四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）苯甲酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-氨基丙 胺三氟乙酸酯，N-(金剛烷-1-基）-2- (1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基） 丙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2- (5,6-二溴-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲 哚-2(3H)_基）丙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(1，3_二氧代異吲哚-2-基）丙酰胺，N-(金 剛烷-1-基）-2- (5-硝基-1，3-二氧代異吲哚-2-基）丙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2- (5-氨 基-1，3-二氧代異吲哚-2-基）丙酰胺，金剛-1，3-二醇，3-羥基金剛烷-1-基2-氯-5-硝 基苯甲酸，1-氮雜-4-羥基金剛烷，1-氮雜-4-亞甲基金剛烷，1-氮雜金剛烷-4-乙腈， 1-氮雜金剛烷-4-甲酸，1-氮雜金剛烷-4-乙胺，1-氮雜金剛烷-2-甲酸乙酯，1-氮雜金 剛烷-4-基乙醇，3, 5, 7-三硝基-1-氮雜金剛烷，3, 5, 7-三氨基-1-氮雜金剛烷，3, 5, 7-三 溴-1-氮雜金剛烷，3, 5, 7-三烯丙基-1-氮雜金剛烷-4,6,10-三酮，3, 5, 7-三甲基-1-氮 雜金剛烷-4,6-二酮，1-硼雜金剛烷四氫呋喃，1-氮雜金剛烷-1-氧化物，1-氮雜金剛 烷-4-硫酮，2-氧雜金剛烷-4-酮，2-氧雜金剛烷-4-醇，1-羥基-2-氧雜金剛-6-酮， 6-氛基-2-氧雜金剛燒-1-醇，2_氧雜金剛燒-1-醇，3, 5, 7_二甲基-1-氣雜金剛燒_4， 6,10-三酮，N-苯甲酰-4-羥基-2-氮雜金剛烷，2-芐基-2-氮雜金剛烷-4-醇，2-氮雜金 剛烷-4-醇，對甲苯磺酸（N-苯甲酰基-2-氮雜金剛烷-4-醇基）酯，2-苯甲酰基-2-氮雜 金剛-4-酮，1-氮雜金剛烷4-酮，1-氮雜金剛烷-4-酮肟，1-氮雜金剛烷-4-胺，2-氮雜 金剛燒 _1_醇，1_氣_2_氣雜金剛燒，2_氣雜金剛燒，2_ (氣雜金剛燒_2_基）乙醇，2_ (2_氣 乙基）-2-氮雜金剛燒，5, 7-雙（3,4, 5-三甲氧苯基）-1，3-二氮雜金剛烷-6-酮，5, 7-雙 (4-羥基-3-硝基苯基）-1，3-氮雜金剛烷-6-酮，5, 7-雙（4- (3-羥基-4-硝基苯氧基） 苯基）-1，3-二氮雜金剛烷-6-酮，5, 7-雙（3-羥基-4-硝基苯氧基）-1，3-二氮雜金剛 燒-6-麗，7_硝基_1，3, 5_二氣雜金剛燒，1，3, 5_二氣雜金剛燒_7_胺，N-戊基_1，3, 5_二 氣雜金剛燒_7_胺，N- ((ls，3s，5s) _1，3, 5_二氣雜金剛燒_7_基）_2_ (5_氛基_3_輕 基-1-氧雜六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺，7-(哌啶-1-基）-1，3, 5-三氮 金剛烷，3-(羥甲基）-2-氧雜金剛烷-1-醇，3-甲基-2-氧雜螺環(huán)[金剛烷-6, 2' -[1，3] 二氧戊環(huán)基]-1-醇，1-羥基-3-甲基-2-氧雜金剛烷-6-酮，Z-I-羥基-3-甲基-2-氧雜 金剛烷-6-酮肟，5-氨基-3-甲基-2-氧雜金剛烷-1-醇，2-氧雜金剛烷-5-醇，5, 7-二乙 醜氧基_2_氧雜金剛燒，2_氧雜金剛燒_5, 7_二醇，1-漠_2_氧雜金剛燒，N-節(jié)基（2_氧 雜金剛燒_1_基）胺，N-(2-苯乙基）（2-氧雜金剛燒-1-基）胺，N-節(jié)基-N-甲基_2_氧 雜金剛燒 _1_胺，N-甲基-N- (2-苯乙基）（2-氧雜金剛燒-1-基）胺，N-甲基（2-氧雜金 剛燒_1_基）胺，（2-氧雜金剛燒-1-基）胺，N，N-二節(jié)基_2_氧雜金剛燒-1-胺，（3-甲 基-2-氧雜金剛烷-1-基）肼，（3-Methyl-2-氧雜金剛烷-1-基）胺，N，N-二甲基（3-甲 基 _2_氧雜金剛燒-1-基）胺，N，N-二乙基（3_乙基_2_氧雜金剛燒-1-基）胺，N-節(jié)基 (3_乙基_2_氧雜金剛燒-1-基）胺，N-節(jié)基-N-甲基（3_乙基_2_氧雜金剛燒-1-基） 胺，N-甲基（3_乙基_2_氧雜金剛燒-1-基）胺，2,4_二氧雜金剛燒，9_輕基_2,4,10-二 氧雜金剛燒 _6,8_丙二醇二苯甲酸醋，D-和L_4, 7, 7_二甲基_3_氧代_2_氧雜二環(huán)[2, 2， 1]庚烷-1-甲酸[-8,9_雙（對甲苯磺酸基）-2,4,10-三氧雜金剛烷-6-基]醇酯，L-2， 4-二-O-對甲苯磺酸基-6-0-[1S]-茨燒酰氯基-環(huán)己六醇基-1，3, 5-原甲酸三乙酯，3, 5_二羥基-4-((3-羥基-5-(羥甲基）-2-甲基吡啶-4-基）亞甲基）環(huán)己基-2,5-二烯 酮，3- (3-羥基-5-(羥甲基）-2-甲基吡啶-4-基）-2,4,10-三氧雜金剛烷-1，5, 7-三醇， 7_苯甲?；?3-對甲苯磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬-9-酮，7-(羥基（苯基）甲 基）-3-對甲苯磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.3. 1]壬-9-醇，8-甲基-8-苯基-1-氮雜金剛 烷-4-酮，9-氧代-3-對甲苯磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.3. 1]壬-7-羧酸乙酯，3-對甲苯磺 ?；?3-氮雜螺環(huán)[雙環(huán)[3.3. 1]壬_9,2' _[1，3]二硫雜環(huán)戊基]-7-羧酸乙酯，3-對甲 苯磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬-7-羧酸乙酯，（3-對甲苯磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1] 壬-7-基）甲醇，1，3, 5, 7-四甲基-2,4,6,8,9,10-八硫雜金剛掠，十氧_2,8,4,6_(環(huán)丁 [1，2,3,4]二甲基）萘-2,4,4 &，6-四甲酸甲酯，十氫-2,8,4,6-(環(huán)丁[1，2,3,4]二甲基） 萘-1，11-二甲酸甲酯，N-(1-氮雜金剛烷-3-基）-2-(5-羥基-1，3-二氧代六氫-1H-4， 7_環(huán)氧異吲哚_2 (3H)-基）乙酰胺，N-(1-氮雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨基-1，3-二氧代 異吲哚林-2-基）乙酰胺，7-(金剛烷-1-基氨基）-2-甲基-5-(4-(三氟甲基）苯基）吡 唑并[l，5-a]吡啶-3-甲腈，金剛烷-1-甲酸2-(2-(4,5_二苯基-IH-咪唑-1-基）乙酰 胺基）乙基金剛烷-1-羧酸酯，N-(金剛烷-1-基）-2- (1，3-二氧代-1H-4, 7-環(huán)氧異苯并 吲哚-2 (3H)-基）丙胺，N-(金剛烷-1-基）-2- (5,6-二溴-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán) 氧異吲哚-2(3H)_基）丙胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(1，3_二氧代異吲哚-2-基）丙酰胺， N-(金剛烷-1-基）-2- (5-硝基-1，3-二氧代異吲哚-2-基）丙酰胺，3, 5, 7-三甲基-1-氮 雜金剛燒_4,6_二醇，3, 5, 7_二甲基-1-氣雜金剛燒_4,6_二麗，3, 5, 7_二甲基-1-氣雜 金剛烷-4,6-二醇，1-氮雜金剛烷，1-氧雜金剛烷-4-醇，二環(huán)[3. 3. 1]壬-6-烯-3-醇， 1-[3-羥基-5-(羥甲基）-2-甲基-4-吡啶基]-2,8,9-三氧雜金剛烷-3, 5, 7-三醇，N-(金 剛烷-1-基）-2- (N-甲?；柞０被┮阴０?，N-(金剛烷-1-基）-2- (2-羥基-5-氧代-2， 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(2-氧代-2, 5-二氫-IH-吡 咯-1-基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(2,5_二氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺，N-(金剛 烷-1-基）-2-(2-羥基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(2-氧代 吡咯烷-1-基）乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2- (5-氨基-3-羥基-1-氧代異吲哚林-2-基） 乙酰胺，N-(金剛烷-1-基）-2-(5-氨基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N-(金剛 烷-1-基）-2- (5-氨基-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺，N-(金 剛烷-1-基）-2- (5-氨基-3-羥基-1-氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰 胺，N-(金剛烷-1-基）-2- (5-氨基-1-氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰 胺，（4-羥基-2-氮雜金剛烷-2-基）（苯基）甲酮，1-氮雜金剛烷-4-酮，1-氮雜金剛 燒 _4_胺，2_ (2_氣雜金剛燒_2_基）乙醇，2_氣雜金剛燒-1-醇，1-氣_2_氣雜金剛燒， 2_ (2_氣雜金剛燒_2_基）乙醇，2_ (2_氣乙基）_2_氣雜金剛燒，N- (1-氣雜金剛 烷-3-基）-2- (N-甲?；柞０坊┮阴０罚琋- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (2-羥基-5-氧 代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (2-氧代-2, 5-二 氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(1-氮雜金剛烷-3-基）-2-(2, 5-二氧代吡咯烷-1-基） 乙酰胺，N-(1-氮雜金剛烷-3-基）-2-(2-羥基-5-氧代吡咯-1-基）乙酰胺，N-(1-氮雜 金剛燒 _3_基）-2-(2-氧代批略-1-基）乙醜胺，N-(2_氣雜金剛燒-1-基）_2_ (2, 5_二 氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N- (2-氮雜金剛烷-1-基）-2- (2-羥基-5-氧 代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(2-氮雜金剛烷-1-基）-2-(2-氧代-2, 5-二 氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(2-氮雜金剛烷-1-基）-2-(2, 5-二氧代吡咯烷-1-基） 乙酰胺，N-(2-氮雜金剛烷-1-基）-2-(2-羥基-5-氧代吡咯-1-基）乙酰胺，N-(2-氮雜 金剛烷-1-基）-2- (2-氧代吡咯-1-基）乙酰胺，N- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (5-氨基-1， 3-二氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (5-氨基-3-羥基-1-氧 代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N-(l-氮雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨基-1-氧代異吲哚 林-2-基）乙酰胺，N- (1-氮雜金剛烷-3-基）-2- (5-氨基-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán) 氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺，N-(1-氮雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨基-3-羥基-1-氧代 六氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲哚-2(3H)_基）乙酰胺，N-(l-氮雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨 基-1-氧代六氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲哚-2(3H)_基）乙酰胺，N-(2-氮雜金剛 烷-1-基）-2-(5-氨基-1，3-二氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N-(2-氮雜金剛 烷-1-基）-2- (5-氨基-3-羥基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N- (2-氮雜金剛 烷-1-基）-2-(5-氨基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N-(2-氮雜金剛 烷-1-基）-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺， N-(2-氮雜金剛烷-1-基）-2-(5-氨基-3-羥基-1-氧代六氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲 哚-2 (3H)-基）乙酰胺，N- (2-氮雜金剛烷-1-基）-2- (5-氨基-1-氧代六氫-1H-4, 7-環(huán) 氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺，5, 5(1-氮雜金剛烷-4,4-二雙（氧基））雙（2-硝基苯 酚），雙2-羥基-4-((4-(3-羥基-4-硝基苯氧基）-1-氮雜金剛烷-4-基）氧基）苯甲氰， 5,5' -(1-氮雜金剛烷-4,4-二雙（4，1_苯亞甲基）雙（氧基））雙（2-硝基苯酚），5， 5' -(1-氮雜金剛烷）-4,4_二雙（4，1_苯亞甲基）雙（氧基）雙（2-氰基苯酚），5， 5' -(1-氮雜金剛烷-3,5-二雙（氧基）雙（2-硝基）苯酚，5,5' -(1-氮雜金剛烷-3， 5-二雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5, 5' - (1-氮雜金剛烷-3, 5-二雙（4,1-亞苯基）雙 (氧基））雙（2-硝基）苯酚，5, 5' -(1，3-二氮雜金剛烷-6,6-二雙（氧基））雙（2-硝 基）苯酚，5,5' -(1，3_二氮雜金剛烷-6,6-二雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5,5' -(1， 3_二氮雜金剛烷-6,6-二雙（4，1-亞苯基）雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚5,5' -(1， 3_二氮雜金剛烷-6,6-二雙（4，1_亞苯基）雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5,5' -(1， 3_二氮雜金剛烷_5, 7-二雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚，5, 5' -(1，3-二氮雜金剛烷-5， 7-二雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5,5' -(1，3_二氮雜金剛烷-5,7-二雙（4，1_亞苯 基）雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚，5,5' -(1，3_二氮雜金剛烷-5,7-二雙（4，1_亞苯 基）雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5,5' -(1，3,5_三氮雜金剛烷-6,6-二雙（氧基）） 雙（2-硝基）苯酚，5, 5' -(1，3, 5-三氮雜金剛烷-6,6-二雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚， 5, 5' -(1，3, 5-三氮雜金剛烷-6,6-二雙（4,1-亞苯基）雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚， 5,5' -(1，3,5_三氮雜金剛烷-6,6-二雙（4，1_亞苯基）雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚， N- (1，3, 5-三氮雜金剛烷-7-基）-2- (5-氨基-1，3-二氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N- (1， 3, 5-三氮雜金剛烷-7-基）-2- (5-氨基-3-羥基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N- (1， 3, 5-三氮雜金剛烷-7-基）-2-(5-氨基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N-(1，3, 5-三 氮雜金剛烷-7-基）-2- (5-氨基-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙 酰胺，N- (1，3, 5-三氮雜金剛烷-7-基）-2- (5-氨基-3-羥基-1-氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧 異吲哚-2(3H)_基）乙酰胺，N-(l，3,5-三氮雜金剛烷-7-基）-2-(5-氨基-1-氧代六 氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲哚-2(3H)_基）乙酰胺，N-(l，3,5-三氮雜金剛烷-7-基）-2-(2， 5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N- (1，3, 5-三氮雜金剛烷-7-基）-2- (2-羥 基-5-氧代-2,5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-((，3,5-三氮雜金剛 烷-7-基）-2-(2-氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(l，3, 5-三氮雜金剛 燒-7-基）_2_ (2, 5_二氧代批略燒-1-基）乙醜胺，N-(1，3, 5_二氣雜金剛 烷-7-基）-2-(2-羥基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺，N-(l，3,5-三氮雜金剛 烷-7-基）-2-(2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺，1-羥基-2-氧雜金剛烷-6-酮，3-(羥甲 基）_2_氧雜金剛燒-1-醇，5_氛基_2_氧雜金剛燒-1-醇，2_氧雜金剛燒_5, 7_二醇，3， 5, 7-三甲基-1-氮雜金剛烷-4,6,10-三酮，N，N-二芐苯基-2-氧雜金剛烷-1-胺，1-羥 基-3-甲基_2_氧雜金剛燒_6_酮，3-(輕甲基）_2_氧雜金剛燒.1-醇，2-氧雜金剛燒-5， 7-二醇，1-溴-2-氧雜金剛烷，2-氧雜金剛烷-5-醇，5, 5' - (2-氧雜金剛烷-5, 7-二醇雙 (4，1_亞苯基）雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚，5, 5' -(2-氧雜金剛烷-5, 7-二醇雙（4， 1-亞苯基）雙（氧基））雙（2-氰基苯酚），5, 5' - (2-氧雜金剛烷-5, 7-二醇雙（氧基）） 雙（2-硝基）苯酚5,5' -(2-氧雜金剛烷-5,7-二醇雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚， N- (2-氧雜金剛烷-1-基）-2- (5-氨基-1，3-二氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N- (2-氧雜 金剛烷-1-基）-2-(5-氨基-3-羥基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺，N-(2-氧雜金剛 烷-1-基）-2-(5-氨基-1-氧代異吲哚林-2-基）乙酰胺N-(2-氧雜金剛 烷-1-基）-2-(5-氨基-1，3-二氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺， N-(2-氧雜金剛烷-1-基）-2-(5-氨基-3-羥基-1-氧代六氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲 哚-2 (3H)-基）乙酰胺N- (2-氧雜金剛烷-1-基）-2- (5-氨基-1-氧代六氫-1H-4, 7-環(huán) 氧異11引哚_2 (3H)-基）乙醜胺，N- (2-氧雜金剛燒-1-基）_2_ (2, 5-二氧代-2, 5-二 氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(2-氧雜金剛烷-1-基）-2-(2-羥基-5-氧代-2, 5-二 氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N-(2-氧雜金剛烷，-1-基）-2-(2-氧代-2, 5-二氫-IH-吡 咯-1-基）乙酰胺，N-(2-氧雜金剛烷-1-基）-2-(2,5_二氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺， N-(2-氧雜金剛烷-1-基）-2-(2-羥基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺，N-(2-氧雜金剛 燒-1-基）-2-(2-氧代批略燒-1-基）乙醜胺，5,5^ _(2,4_二氧雜金剛燒_1，7_二雙（4， 1-亞苯基）雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚，5,5' -(2,4_二氧雜金剛烷-1，7-二雙（4， 1-亞苯基）雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5,5' -(2,4_二氧雜金剛烷-1，7-二雙（氧 基））雙（2-硝基）苯酚，5,5' -(2,4_二氧雜金剛烷-1，7-二雙（氧基））雙（2-氰基） 苯酌 N- (2,4_二氧雜金剛燒_3_基）_2_ (2, 5_二氧代_2, 5_二氧-IH-批略-1-基）乙醜 胺，N-(2,4-二氧雜金剛烷-3-基）-2-(2-羥基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙 酰胺，N-(2,4-二氧雜金剛烷-3-基）-2-(2-氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺， N- (2,4_二氧雜金剛燒_3_基）_2_ (2, 5_二氧代批略燒-1-基）乙醜胺，N- (2,4_二氧雜金 剛烷-3-基）-2-(2-羥基-5-氧代吡咯烷-基）乙酰胺，N-(2,4-二氧雜金剛 燒_3_基）-2-(2-氧代批略燒-1-基）乙醜胺，5, 5' -(2,4,10-二氧雜金剛燒_1，5_二雙 (4，1_亞苯基）雙（氧基））雙（2-硝基）苯酚，5,5' -(2,4，10_三氧雜金剛烷-1，5-二雙 (4，1_亞苯基）雙（氧基））雙（2-氰基）苯酚，5,5' -(2,4，10_三氧雜金剛烷-1，5-二雙 (氧基））雙（2-硝基）苯酚，5, 5' _(2,4,10-三氧雜金剛烷-1，5-二雙（氧基））雙（2-氰 基）苯酚，N-(2,4,10-三氧雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨基-1，3-二氧代異吲哚林-2-基） 乙酰胺，N-(2,4,10-三氧雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨基-3-羥基-1-氧雜異二氫吲 哚-2-基）乙酰胺，N-(2,4,10-雙氧雜金剛烷-3-基）-2-(5-氨基-1-氧代異吲哚 林-2-基）乙酰胺，N- (2，4,10-三氧雜金剛烷-3-基）-2- (5-氨基-I，3-二氧代六氫-1H-4， 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺，N- (2,4,10-三氧雜金剛烷-3-基）-2- (5-氨基-3-羥 基-1-氧代六氫-1Η-4,7-環(huán)氧異吲哚-2(3H)_基）乙酰胺，N-(2,4，10-三氧雜金剛 烷-3-基）-2-(5-氨基-1-氧代六氫-1H-4, 7-環(huán)氧異吲哚-2 (3H)-基）乙酰胺，N-(2,4， 10-二氧雜金剛燒_3_基）_2_ (2, 5_二氧代_2, 5_二氧-IH-批略-1-基）乙醜胺，N- (2， 4,10-三氧雜金剛烷-3-基）-2- (2-羥基-5-氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺， N- (2,4,10-三氧雜金剛烷-3-基）-2- (2-氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）乙酰胺，N- (2， 4, IO-二氧雜金剛燒-3_基）_2_ (2, 5_二氧代批略燒-1-基）乙醜胺，N-(2,4,10-二氧雜 金剛烷-3-基）-2- (2-羥基-5-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺，N- (2，4,10-三氧雜金剛 燒-3-基）-2-(2-氧代批咯燒-1-基）乙酰胺。
4. 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化 合物，來自于：所列舉實施例、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化的化合物、藥用配方或載 體，還包括該衍生物和類似物的藥用鹽、復(fù)鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽或 和復(fù)鹽。
5. -種根據(jù)結(jié)構(gòu)通式I所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化 合物作為癌癥治療方法，對癌癥病人給需要達(dá)到治療有效量的所述化合物，包括所列舉實 施例、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、藥用鹽、復(fù)鹽、溶劑化的化合物、藥用配方或和載體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物， 其特征是：所述化合物具有治療、防止或和減緩腫瘤和癌癥，治療由病毒、細(xì)菌或真菌引起 的感染疾病，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及由炎癥引起的疾病的應(yīng)用。
7. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化 合物的應(yīng)用，其特征是：包括在制備抗腫瘤藥理活性和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用，所述一種含 有脂環(huán)基或和金剛烷基形成的鏈狀化合物，藥用鹽或和前藥，其單獨(dú)或與已知的抗腫瘤及 免疫藥物配合使用的給藥劑量為0. 001mg/kg-250mg/kg，其中該腫瘤來自肺癌、胃癌、結(jié)腸 癌、小細(xì)胞性肺癌、甲狀腺癌、食管癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、頭和頸癌、骨原 性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、維爾姆斯瘤、子宮頸瘤、睪丸癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、腎細(xì)胞癌、 膀胱癌、原發(fā)性腦癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、惡性 黑素瘤、惡性胰腺胰島瘤、非霍奇金淋巴瘤、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、惡 性類癌性癌癥、絨毛膜癌、急性和慢性淋巴細(xì)胞性白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥、慢性粒細(xì) 胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、蕈樣霉菌病、惡性高 鈣血癥、子宮頸增生或和霍奇金病。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物 和在制備抗腫瘤藥理活性和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用，其特征是：其中制備抗腫瘤藥理活性 和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用與其它已知的抗腫瘤及免疫藥物配合使用，還與至少選自以下 一組已知的癌癥化療劑、抗病毒劑或該試劑的可藥用鹽和前藥中的一種或和其組合一起 施用，包括：環(huán)磷酰胺、長春新堿、白消安、長春堿、順鉬、卡鉬、絲裂霉素 C、阿霉素、秋水仙 堿、依托泊苷、紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、托泊替康、三氧化二砷、5-氨雜胞苷、5-氟尿嘧 啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羥基脲、硫鳥嘌呤、美法侖、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、 米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博來霉素、米托葸醌、依利醋銨、氟達(dá)拉濱、奧曲肽、視黃酸、 他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他 汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韋、阿巴卡韋、黃酮吡啶酚、利托那韋、沙奎那韋、羅非 昔布、阿拉諾新、視黃醛、托可維A酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α -二氟甲基 鳥氨酸、芬維A胺、Ν-4-羧基苯基維胺酯、染料木黃酮、塞內(nèi)劃布、ara-C、CB-64D、CB-184、 ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、 Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232,632、CEP2563、SU6668、EMD121974、 R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine 或 和 Valecoxib0
9.據(jù)權(quán)利要求I和8所述一種含有金剛烷基或和金剛烷類似結(jié)構(gòu)基形成的鏈狀化合物 和已知藥物配伍的應(yīng)用，其特征是：給藥方式包括：口服、非胃腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹 膜內(nèi)、透皮、頰、鞘內(nèi)、顱內(nèi)、鼻內(nèi)或和局部途徑。
【文檔編號】C07C235/14GK104230935SQ201410163816
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月26日
【發(fā)明者】徐利鋒 申請人:遼寧利鋒科技開發(fā)有限公司