一種帕立骨化醇的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備帕立骨化醇的方法,以諾龍為原料,經(jīng)過(guò)氧化、維悌希反應(yīng)、羥基保護(hù)、上溴、重排、脫溴化氫、加成、氧化、還原、羥基脫保護(hù)、開(kāi)環(huán)得到帕立骨化醇,帕立骨化醇用于預(yù)防和治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種帕立骨化醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的新型合成方法,特別涉及化合物帕立骨化醇合成方法。
技術(shù)背景
[0002]化合物帕立骨化醇,英文名為Paricalcitol,CAS: 131918-61-1,結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備帕立骨化醇的方法,其特征是以諾龍為起始原料,經(jīng)過(guò)原料,經(jīng)過(guò)氧化、維悌希反應(yīng)、羥基保護(hù)、上溴、重排、脫溴化氫、加成、氧化、還原、羥基脫保護(hù)、開(kāi)環(huán)得到帕立骨化醇,合成路線如下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其特征為所述的11步反應(yīng)是, (1)以諾龍為起始原料,通過(guò)氧化反應(yīng)得到2,
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的氧化反應(yīng)所用的氧化劑選自氯鉻酸吡啶鹽、戴斯馬丁氧化劑、重鉻酸吡啶、三氧化鉻中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物3所用的堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨基鋰、氨基鈉中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物4所用的羥基保護(hù)試劑選自TBSCUTBSOTf中的一種或兩種的混合物;所述的合成化合物5所用的上溴試劑選自NBS、溴素、二溴乙烷中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物6所用的醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物7所用的無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物10所用的還原劑選自四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物11所用的脫保護(hù)試劑四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、稀鹽酸、稀硫酸、甲醇-氨中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物12所用的紫外光波長(zhǎng)選自200nm~400nm之間的任意波長(zhǎng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的氧化反應(yīng)所用的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物3所用的溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二苯醚、呋喃中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物5所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物6所用的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物7所用的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物8所用的溶劑所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物9所用的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物10所用的溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二苯醚、呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物11所用的溶劑乙醚、四氫呋喃、二苯醚、呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合物;所述的合成化合物12所用的溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二苯醚、呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇的中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的氧化反應(yīng)所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物3所用的反應(yīng)溫度是-78V -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物4所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物5所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物6所用的反應(yīng)溫度是(TC -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物7所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物8所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物9所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物10所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物11所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度;所述的合成化合物12所用的反應(yīng)溫度是0°C -溶劑的回流溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的氧化反應(yīng)所用的反應(yīng)溫度是室溫;所述的合成化合物3所用的反應(yīng)溫度是_78°C;所述的合成化合物4所用的反應(yīng)溫度是(TC ;所述的合成化合物5所用的反應(yīng)溫度是室溫;所述的合成化合物6所用的反應(yīng)溫度是室溫;所述的合成化合物7所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度;所述的合成化合物8所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度;所述的合成化合物9所用的反應(yīng)溫度0°C;所述的合成化合物10所用的反應(yīng)溫度是(TC;所述的合成化合物11所用的反應(yīng)溫度是室溫;所述的合成化合物12所用的反應(yīng)溫度是50°C。
【文檔編號(hào)】C07C401/00GK103896817SQ201410163360
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月22日
【發(fā)明者】鄧澤平, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開(kāi)姓名 申請(qǐng)人:湖南華騰制藥有限公司