一種1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸的簡單合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸合成工藝，具體以硝基乙酸酯和1，2-二鹵代乙烷為原料，經(jīng)過烴化環(huán)合、硝基還原和羧基水解反應(yīng)得到1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，反應(yīng)結(jié)束進行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟和社會效益。
【專利說明】一種1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸的簡單合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種天然活氨基酸的簡單合成，具體涉及合成原料為硝基乙酸酯、1，2- 二鹵代乙烷,涉及反應(yīng)包括烴化反應(yīng)、水解反應(yīng)和還原反應(yīng),分離、純化可得到高含量和高純度的1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸。
【背景技術(shù)】
[0002]1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，CAS 號:22059-21-8,英文名:l-aminocyclopropane-1-carboxylic acid,—種天然的非蛋白氨基酸,天然存在于各種水果、蔬菜以及農(nóng)作物水稻和麥類。該化合物有廣泛的生理和生物活性，如在酶催化下對植物生長、發(fā)育和結(jié)果有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用；在真菌、微生物和昆蟲的生理過程中也作為重要的氨基酸單元；在人類健康方面如老年性疾病、高血糖、神經(jīng)調(diào)節(jié)等也有很好的作用；最近，也發(fā)現(xiàn)其在禽類養(yǎng)殖中可以作為重要的氨基酸添加劑；同時，它也是合成許多氨基酸、多肽和醫(yī)藥原料中間體的重要原料。隨著1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸的市場需求量不斷增加，開發(fā)制備優(yōu)質(zhì)的1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸新工藝是非常必要的。
[0003]關(guān)于1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸的制備方法，文獻報道有20余篇，大致可以分為兩條可行路線。目前大生產(chǎn)最常用的是甘氨酸衍生物或者腈基乙酸乙酯與1，2_ 二溴或者1，2_ 二氯乙烷關(guān)環(huán)得到環(huán)丙烷母核，再水解、霍夫曼降解得到1-氨基環(huán)丙烷-1-羧 SKhigoldC.K., et al..J.Chem.Soc..1922,121:117-123;Schubert H.Eine vereinfachte Synthese 1-Aminocyclopropan -1-carbonsaure.J.Prakt.Chem.1990,332 (5):812-814; MuehistaedtM.Preparation of 1-aminocyclopropane-1-carboxyl ic acid.Ger.(East), DD294710A5, 1991)。另外一種方法是丙烯酸酯和重氮甲烷加成環(huán)化合成吡唑啉中間體，再重排轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷母核化合物，最后托保護基得到 1_ 氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(ThomasN.fflleeler, JohnA.Ray.A ConvenieniandEffieient Synthesis of 1-amino cyclopropane-1-carboxylic acid.Synthetic Communication.1988，18(2):141-149)。
[0004]以上路線中，第一種方法中起始原料腈基乙酸乙酯的制備會使用到金屬氰化物，為劇毒化合物，污染環(huán)境，且對操作人員健康危害大；在水解1-腈基-1-環(huán)丙烷羧酸得到1-氨基-羰基-1-環(huán)丙烷羧酸時，易得到二酸副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率不高，使得產(chǎn)品最終成本高，沒有市場競爭性。第二種方法，僅在實驗室可行，放大生產(chǎn)存在原輔料價格貴，反應(yīng)條件難以控制，總產(chǎn)率極低，沒有產(chǎn)業(yè)化價值。
[0005]為了克服以上工藝的缺點，本發(fā)明創(chuàng)新采用一條步驟最少，工藝簡單，操作容易和環(huán)保的路線，以硝基乙酸酯為原料，與1，2-二鹵代乙烷在無機弱堿作用下完成環(huán)合反應(yīng)得到環(huán)丙烷母核，再進行硝基還原和酯水解反應(yīng)得到產(chǎn)物1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸。
[0006]本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于:(I)采用了新的起始原料硝基乙酸酯，使得制備路線更加短，收率更高。(2)還原反應(yīng)采用了價格便宜，條件溫和的還原劑，得到高轉(zhuǎn)化率產(chǎn)物。(3)水解反應(yīng)完成后，直接進入純化分離工序，使得生產(chǎn)效率大大提高，同時減少了反應(yīng)出料，更有利于操作人員健康保護，工藝綠色環(huán)保。(4)路線更短，設(shè)備更簡單，操作更加簡潔。以上從經(jīng)濟、環(huán)境和職業(yè)健康角度均為優(yōu)良的工業(yè)化生產(chǎn)之路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明需要解決的核心問題是克服國內(nèi)外現(xiàn)有1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸制備工藝的缺點，建立環(huán)境友好、低成本、簡潔的從硝基乙酸酯和1，2_ 二鹵代乙烷合成1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
[0008]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)，具體路線見說明書附圖:
1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸合成工藝路線是以硝基乙酸酯和1，2-二鹵代乙烷為原料，經(jīng)過無機弱堿催化烴化環(huán)合、硝基還原為氨基和酯水解，完成1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸合成。反應(yīng)結(jié)束進行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。
[0009]具體步驟如下:
1、在不銹鋼反應(yīng)釜中，依次加入溶劑二氯甲烷、反應(yīng)原料硝基乙酸酯和1，2_ 二鹵代乙烷、催化劑無機弱堿，緩慢升溫至回流，繼續(xù)控制溫度反應(yīng)4-5 h，薄層層析監(jiān)控原料硝基乙酸酯完全反應(yīng)，視為環(huán)合反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，加水分層，洗去催化劑。分出有機相，干燥，減壓濃縮，得到1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸酯中間體。2、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入反應(yīng)溶劑甲醇和1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體，攪拌溶解，夾套降溫至5°C左右，分批加入二氯化錫，并控制溫度在15-20 °C，攪拌反應(yīng)3-4 h，薄層層析監(jiān)控原料1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸酯中間體基本消失，視為還原反應(yīng)完成。減壓濃縮回收甲醇，再加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，減壓濃縮，得到1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸酯中間體粗品備用。3、在不銹鋼反應(yīng)釜中，加入溶劑甲醇和1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體粗品，攪拌溶解后，投入一定量固體強堿，并加熱回流，攪拌反應(yīng)5-8 h。薄層層析監(jiān)控原料1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體完全反應(yīng)，視為水解反應(yīng)完成。以冰醋酸調(diào)PH值至6-7，冷卻析出醋酸鈉，過濾除鹽。母液再濃縮、降溫結(jié)晶，得到含少量醋酸鈉的1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸粗品。粗品以95%乙醇反復(fù)結(jié)晶、重結(jié)晶得到高純度、高含量1`-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸精品。
[0010]本發(fā)明提供了 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸合成工藝，以硝基乙酸酯和1，2_ 二鹵代乙烷為原料，經(jīng)過烴化環(huán)合、硝基還原和羧基水解反應(yīng)得到1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，反應(yīng)結(jié)束進行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟和社會效益。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]附圖為1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸合成路線。
【具體實施方式】
[0012]在下面的實施例中進一步說明了本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
[0013]實施例1 1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯的合成
在500 L不銹鋼反應(yīng)釜中，依次加入溶劑二氯甲烷200 L、反應(yīng)原料硝基乙酸酯40 kg和1，2-二溴乙烷55 kg、催化劑無水碳酸鉀2.5 kg，緩慢升溫至回流，繼續(xù)控制溫度反應(yīng)4-5 h，薄層層析監(jiān)控原料硝基乙酸酯完全反應(yīng)，視為環(huán)合反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，加水分層，洗去催化劑。分出有機相，干燥，減壓濃縮，得到1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯中間體 46.2 kg。
[0014]實施例2 1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯的合成
在500 L不銹鋼反應(yīng)釜中，依次加入溶劑二氯甲烷200 L、反應(yīng)原料硝基乙甲酯40 kg和1，2-二氯乙烷42 kg、催化劑無水碳酸鈉2.2 kg，緩慢升溫至回流，繼續(xù)控制溫度反應(yīng)4-5 h，薄層層析監(jiān)控原料硝基乙酸酯完全反應(yīng)，視為環(huán)合反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，加水分層，洗去催化劑。分出有機相，干燥，減壓濃縮，得到1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯中間體 45.7 kg。[0015]實施例3 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯的合成
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入反應(yīng)溶劑甲醇200 L和1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯中間體45 kg，攪拌溶解，夾套降溫至5 °C左右，分批加入二氯化錫70 kg，并控制溫度在15-20°C，攪拌反應(yīng)3-4 h，薄層層析監(jiān)控原料1-硝基環(huán)丙烷-1-羧酸酯中間體基本消失，視為還原反應(yīng)完成。減壓濃縮回收甲醇，再加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，減壓濃縮，得到1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸酯中間體粗品42.3 kg。
[0016]實施例4 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸的合成
在500 L不銹鋼反應(yīng)釜中，加入溶劑甲醇200 L和1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體粗品40 kg，攪拌溶解后，投入10 kg氫氧化鉀，并加熱回流，攪拌反應(yīng)5-8 h。薄層層析監(jiān)控原料1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體完全反應(yīng)，視為水解反應(yīng)完成。降溫至10 °c以下，加冰醋酸調(diào)PH值至6-7，冷卻析出醋酸鈉，過濾除鹽。母液再濃縮、降溫結(jié)晶，得到含少量醋酸鈉的1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸粗品。粗品以95%乙醇反復(fù)結(jié)晶、重結(jié)晶得到高純度、高含量1-氨基環(huán)丙烷_1_羧酸精品29.4 kg。
[0017]實施例5 1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸的合成
在500 L不銹鋼反應(yīng)釜中，加入溶劑乙醇200 L和1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體粗品40 kg，攪拌溶解后，投入10 kg氫氧化鈉，并加熱回流，攪拌反應(yīng)5-8 h。薄層層析監(jiān)控原料1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸中間體完全反應(yīng)，視為水解反應(yīng)完成。降溫至10 °c以下，加冰醋酸調(diào)PH值至6-7，冷卻析出醋酸鈉，過濾除鹽。母液再濃縮、降溫結(jié)晶，得到含少量醋酸鈉的1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸粗品。粗品以95%乙醇反復(fù)結(jié)晶、重結(jié)晶得到高純度、高含量1-氨基環(huán)丙烷_1_羧酸精品31.6 kg。
【權(quán)利要求】
1.一種以硝基乙酸酯和1，2-二鹵代乙烷為原料，經(jīng)過烴化環(huán)合、硝基還原和羧基水解反應(yīng)得到1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，反應(yīng)結(jié)束進行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品O
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于烴化環(huán)合反應(yīng)催化劑為碳酸鉀或者碳酸鈉，反應(yīng)溶解為二氯甲烷，需要在回流80-120 °C反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于原料硝基乙酸酯為硝基乙酸乙酯或者硝基乙酸甲酯，1，2-二鹵代乙烷為1，2_ 二溴乙烷或者1，2_ 二氯乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于還原反應(yīng)溶劑為甲醇或者乙醇，還原劑為二氯化錫，還原溫度在15-20 °C。
5.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于水解反應(yīng)溶劑為甲醇或者乙醇，催化劑為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，回流反應(yīng)溫度在70-90 V。
6.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于精制以95%乙醇為溶劑，析晶方式為降溫攪拌結(jié)晶 。
【文檔編號】C07C227/18GK103864635SQ201410116246
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司