齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。 申請人:發(fā)現(xiàn)上述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物具有的抗腫瘤活性大大高于其母體齊墩果酸，為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導(dǎo)化合物。所述的綴合物具有如下通式(II)所示的結(jié)構(gòu)：
【專利說明】齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用
[0001]本申請是“齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用”的分案申請，原申請的申請日為:2012年3月31日，申請?zhí)枮?201210092658.0，發(fā)明名稱為:齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]腫瘤尤其是惡性腫瘤仍然是對人類生命健康危害極大的疾病。國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)根據(jù)全球癌癥發(fā)病信息數(shù)據(jù)庫指出，癌癥發(fā)病正在從發(fā)達國家向發(fā)展中國家擴散，各類腫瘤疾病導(dǎo)致的死亡是僅次于心血管疾病的第二大死因。近幾年來，腫瘤化療取得了相當(dāng)大的進步，腫瘤患者的生存時間明顯延長，特別是對白血病，惡性淋巴瘤等的治療有了突破性進展，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療還未能達到滿意的效果，為此我國醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的專家正在不斷地研究新藥和尋找新途徑。
[0004]齊墩果酸是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于自然界，并具有護肝、解肝毒、抗腫瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多種生物活性(孫宏斌，五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物的研究進展，藥物化學(xué)進展，2006,4:253-279)。齊墩果酸能顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性，保護肝谷胱甘肽的排空，減輕肝細胞的變性及降低炎癥反應(yīng)(Jeong,H.G.1nhibition of cytochrome P4502EIexpress ion by oleanolicacid:hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-1nduced hepaticinjury.Toxicol Lett，1999，105 (3): 215-222)。齊墩果酸在具有保肝護肝活性的同時具有良好的廣譜抗腫瘤活性，能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，包括抑制腫瘤的形成、阻礙腫瘤誘發(fā)和誘導(dǎo)腫瘤細胞分化以`及有效地抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細胞的侵害和轉(zhuǎn)移(Ovesna, Z.，Vachalkova, A.et al.Pentacyclic triterpenoic acids:Newchemoprotective compounds.Neoplasma, 2004, 51 (5): 327-333);雖然齊壤果酸能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，但其抗腫瘤活性相對較弱(黃敏珊，黃煒，吳其年等.齊墩果酸誘導(dǎo)人乳腺癌細胞凋亡及與細胞內(nèi)Ca2+水平的研究，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，14 (16):58_60)。
[0005]嘧啶類化合物在生命活動中是一類很重要的物質(zhì)，廣泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常見的5種含氮堿性組分中就有3種含嘧啶結(jié)構(gòu)(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，維生素BI中也含有嘧啶環(huán)。因此，嘧啶環(huán)作為新藥分子設(shè)計和合成的基本砌塊早已引起人們的關(guān)注(白素貞，婁新華，尹桂玲.嘧啶化合物的應(yīng)用研究進展，山西化工，2009，29(1):17-19)，基于嘧啶類衍生物抗代謝的作用點各異，交叉耐藥性相對較少，此類化合物主要用于抗腫瘤藥物的研究(王衛(wèi)東.5-氟尿嘧啶類抗癌藥物的分子修飾研究進展，藥學(xué)進展，2008，32(12):536-542)。目前，對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行修飾和改造來增強藥物活性的課題引起了藥物化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注，將嘧啶類小分子作為新藥分子設(shè)計和合成的基本砌塊已成為抗腫瘤藥物研究的重要途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0008]具有下述通式(I)、(II)或(III)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.具有下述通式(II)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物，其特征在于: 所述n=2~12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物，其特征在于: 所述通式(II)化合物為: ，1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧乙基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羥基-齊壤果燒-12-烯-28-酸氧乙基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ， 1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧丙基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； ，5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羥基-齊壤果燒-12-烯-28-酸氧丙基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧丁基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃卩定二酮； 5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羥基-齊壤果燒-12-烯-28-酸氧丁基)_2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧戍基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； ，5-甲基-1, 3- 二 - (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧戍基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧己基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羥基-齊壤果燒-12-烯-28-酉先氧己基)_2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧庚基)_2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-甲基-1, 3- 二 - (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧庚基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧羊基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，5-甲基-1，3- 二 - (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧辛基)_2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； ，1，3_ 二- (3 β -羥基-齊壤果燒-12-稀-28-酸氧壬基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二麗； ，5_甲基-1, 3- _.- (3 β -羥基-齊壤果燒-12-稀-28-酸氧壬基)_2，4 (1Η, 3Η)-嘧淀二酮； ， 1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧癸基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮；.5-甲基-1，3- 二 - (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧癸基)-2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧十一烷基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮； .5-甲基-1，3- -.-(3 β -羥基-齊壤果烷-12-稀-28-酸氧十一烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羥基-齊壤果烷~12~稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羥基-齊壤果烷~12~稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1, 3- -.- (3 β -羥基-齊壤果烷-12-稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧淀-.酮； .5-甲基-1，3- -.-(3 β -羥基-齊壤果烷-12-稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸氧十四烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； . 5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧十四烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧啶二酮； .1, 3- -.- (3 β -羥基-齊壤果烷-12-稀-28-酸氧十五烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧淀-.酮； .5-甲基-1，3- -.-(3 β -羥基-齊壤果烷-12-稀-28-酸氧十五烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸氧十六烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸氧十六烷基)-2，4 (1Η, 3Η) - U密啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羥基-齊壤果烷-12-烯-28-酸氧十七烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羥基-齊壤果烷~12~稀-28-酸氧十七烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸氧十八烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮；或 .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸氧十八烷基)-2，4 (1Η, 3Η) - U密啶二酮。
4.權(quán)利要求1中所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: a)按1:1.2~1.3:2~5的摩爾比稱取齊墩果酸、二鹵代烴和堿，置于有機溶劑中反應(yīng)0.5~24h，旋除溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為4~8:1的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到鹵代烷烴齊墩果酸酯； b)按1:2~3.5:2~5的摩爾比稱取鹵代烷烴齊墩果酸酯、尿嘧啶或胸腺嘧啶以及堿置于有機溶劑反應(yīng)0.5~72h，減壓旋除溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為3~5:1的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到通式(II)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:在步驟a)中，所述的二鹵代烴為二氟烷烴、二氯烷烴、二溴烷烴或二碘烷烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于:在步驟a)和b)中，所述的堿為吡啶、三乙胺、氨水、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述的有機溶劑為選自四氫呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、氯仿、甲苯、二氧六環(huán)和N, N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種以上的組合。
7.權(quán)利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制備預(yù)防或治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。`
【文檔編號】C07J63/00GK103864882SQ201410094143
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月31日
【發(fā)明者】程克光, 梁宏, 蘇春華, 陳振鋒, 王恒山, 莫偉彬 申請人:廣西師范大學(xué)