Vibsane型二萜衍生物及其藥物組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】式（I）所示的vibsane型二萜衍生物及其藥用鹽，其制備方法，以其為有效成分的藥物組合物，它們?cè)谥苽渲委熁蝾A(yù)防阿茲海默癥及其它神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】Vibsane型二萜衍生物及其藥物組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及vibsane型二萜衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，以及它們?cè)谥苽渲委熁蝾A(yù)防阿茲海默癥及其它神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】:
[0002]阿茲海默癥(Alzheimer’ s disease, AD)是繼心腦血管疾病及惡性腫瘤后嚴(yán)重威脅人類健康的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006年，全球AD患者有2千6百萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年，將會(huì)有近I億的AD患者,到那時(shí),每85個(gè)人中就一名AD患者(Brookmeyer, R., Johnson,E., Ziegler-Graham, K., Arrighi, Μ., Alzheimer’ s&Dementia, 2007, 3, 186)。而目前市售防治AD的藥物中，沒(méi)有一種可以治愈AD，根據(jù)個(gè)體差異，部分藥物可以達(dá)到緩解AD癥狀與延緩AD惡化的作用，但是這遠(yuǎn)不能降低AD患者的增長(zhǎng)趨勢(shì)。因此尋找有效的AD藥物是一項(xiàng)歷史重任。
[0003]AD 一個(gè)重要的病理學(xué)特征是大腦中的神經(jīng)細(xì)胞缺失，目前認(rèn)為較好的治療思路是防止神經(jīng)細(xì)胞死亡與在退行區(qū)域促進(jìn)生成新的神經(jīng)細(xì)胞。神經(jīng)增長(zhǎng)因子(nerve growthfactor, NGF)是一類存在于神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它對(duì)神經(jīng)增長(zhǎng)起到重要的調(diào)節(jié)作用，因此類NGF活性或可以促進(jìn)NGF發(fā)揮其作用的小分子可以作為治療AD的有效藥物(Cowan, ff, M., Annu.Rev.Neurosc1.2001, 24, 551) (Tang, ff, X., Kubο, M., Harada, K., Hioki,
H., Fukuyama, Y., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009，19，882)。
[0004]天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和多`樣性，是大自然經(jīng)過(guò)幾千年甚至上萬(wàn)年漫長(zhǎng)的進(jìn)化選擇出來(lái)的，因此天然產(chǎn)物來(lái)源的具有NGF促進(jìn)活性的化學(xué)小分子可能表現(xiàn)出更為出色的藥理活性。
[0005]基于此，本發(fā)明設(shè)計(jì)以骨架獨(dú)特而自然界中含量較大的vibsanin B 二萜為模板，通過(guò)簡(jiǎn)單的重排反應(yīng)(Fukuyama, Y.;Minami, H.; Takaoka, S.; Kodama, Μ.; Kawazu, K.; Nemotο, H.，Tetrahedron Letters, 1997，38，1435)合成具有新穎骨架類型的二職化合物，以發(fā)現(xiàn)具有NGF促進(jìn)活性的化合物，并充分利用植物資源。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006]本發(fā)明的目的在于:提供一類新的vibsane型二萜衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，以及vibsane型二萜衍生物及其藥物組合物在制備預(yù)防或治療阿茲海默癥及其它神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的:
[0008]式(I)所示的vibsane型二萜衍生物或其藥用鹽，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的vibsane型二職衍生物或其藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1式(I)所示的vibsane型二萜衍生物，為如下式(II)和式(III)所示的vibsane型二職衍生物，
3.如權(quán)利要求1或2所示的vibsane型二萜衍生物，為如下化合物:
4.權(quán)利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物的制備方法，包括下述步驟: 將天然產(chǎn)物vibsanin B在甲苯中加熱回流,得化合物I,然后將化合物I用堿處理轉(zhuǎn)化為化合物2，其通過(guò)還原、TES保護(hù)得到化合物5，化合物5經(jīng)酯化及去保護(hù)化得到化合物6 ;化合物2經(jīng)氧化得到化合物4，
5.用于治療或預(yù)防阿茲海默癥及其它神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
6.藥物組合物,其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或2或3所示的vibsane型二職衍生物或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求1所述的所示的vibsane型二職衍生物或其藥用鹽,其特征在于所述的藥用鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽，是與有機(jī)酸形成的鹽，所述的有機(jī)酸為酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對(duì)-甲苯磺酸鹽和i 燒酸鹽。
8.權(quán)利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物或其藥用鹽在制備治療或預(yù)防阿茲海默癥的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1或2或3所示的vibsane型二萜衍生物或其藥用鹽在制備治療或預(yù)防其它神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述的其它神經(jīng)退行性疾病為帕金森綜合癥、2型糖尿病、血脂代謝障礙、高血壓及心血管并發(fā)癥、精神性疾病、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性病變、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)。
【文檔編號(hào)】C07D311/02GK103772176SQ201410065477
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】趙勤實(shí), 夏成峰, 何雋, 邵立東 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所