光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，以苯甲醛或苯甲醛衍生物為起始原料，經(jīng)Knoevenagel縮合、水解得到丙酮酸類化合物，再經(jīng)過不對(duì)稱還原反應(yīng)，以及簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到光學(xué)純丹參素及其衍生物，該方法原料易得、手性仲醇構(gòu)建成本低、立體選擇性好，操作簡(jiǎn)單并且綠色環(huán)保，適合規(guī)?；a(chǎn)，具有產(chǎn)率和選擇性較高、操作簡(jiǎn)單、手性構(gòu)建成本相對(duì)較低的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。
【專利說明】光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成、有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丹參素是唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge)中的主要藥用成分,具有廣泛的生理藥理學(xué)活性，臨床上應(yīng)用于擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制血小板聚集和心肌細(xì)胞凋亡、抗血栓和防止動(dòng)脈粥樣硬化、保肝護(hù)肝、抗炎和增強(qiáng)機(jī)體免疫等。
[0003]大量研究表明，化學(xué)合成的(±)_丹參素與天然的(R)-丹參素在藥理、藥效以及藥代方面明顯不同，甚至表現(xiàn)出相反的活性。同時(shí)，根據(jù)新藥申報(bào)的標(biāo)準(zhǔn)，要求區(qū)分化合物的不同異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)為不同的化學(xué)實(shí)體。因此，對(duì)于丹參素這樣一類只有一個(gè)手性中心的化合物來說，(R)-丹參素和(S)-丹參素是兩種不同的化學(xué)實(shí)體。
[0004](R)-丹參素中手性羥基的構(gòu)建是整個(gè)合成過程中的難點(diǎn)，也是合成工藝中成本最高的部分，因此，開發(fā)和研究高產(chǎn)率、高選擇性、低成本的手性羥基的構(gòu)建方法是丹參素類藥物研發(fā)的關(guān)鍵。
[0005]現(xiàn)有的構(gòu)建該手性中心的方法主要有外消旋體的拆分、酶的專一性還原、原料引入手性中心及苯乙烯類化合物的催化劑氫化等方法。外消旋體拆分法是將等量的(R)和
[5]-丹參素混合物通過手性環(huán)境來得到單一的(R)-丹參素，這無疑會(huì)浪費(fèi)一般的原料；酶專一性還原法能得到較高的光學(xué)純度，但是對(duì)底物的適應(yīng)性較差；原料引入手性中心是成本較低的合成方法，但是在合成過程中容易出現(xiàn)消旋化，即光學(xué)純度較低；催化劑氫化法一般需要較高的反應(yīng)壓力和較為苛刻的反應(yīng)條件，不適合于大量合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法。
[0007]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:
[0008]該合成方法包括以下步驟:
[0009]1)將苯甲醛或苯甲醛衍生物依次經(jīng)Knoevenagel縮合以及水解得到丙酮酸類化合物；
[0010]2)將丙酮酸類化合物經(jīng)過不對(duì)稱還原反應(yīng)合成得到α -羥基丙酸類化合物，或者將丙酮酸類化合物先與醇進(jìn)行酯化，再進(jìn)行不對(duì)稱還原反應(yīng)得到α -羥基酮酸酯類化合物。
[0011]所述α -羥基丙酸類化合物為具有如式1-1所述結(jié)構(gòu)的化合物，α -羥基酮酸酯類化合物為具有如式1-2所述結(jié)構(gòu)的化合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:該合成方法包括以下步驟: 1)將苯甲醛或苯甲醛衍生物依次經(jīng)Knoevenagel縮合以及水解得到丙酮酸類化合物； 2)將丙酮酸類化合物經(jīng)過不對(duì)稱還原反應(yīng)合成得到α-羥基丙酸類化合物，或者將丙酮酸類化合物先與醇進(jìn)行酯化，再進(jìn)行不對(duì)稱還原反應(yīng)得到α -羥基酮酸酯類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述α -羥基丙酸類化合物為具有如式1-1所述結(jié)構(gòu)的化合物，α -羥基酮酸酯類化合物為具有如式1-2所述結(jié)構(gòu)的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述R1以及R2為羥基時(shí)，所述合成方法還包括以下步驟:在Knoevenagel縮合前，對(duì)R1以及R2進(jìn)行保護(hù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述不對(duì)稱還原反應(yīng)中采用金雞納堿類相轉(zhuǎn)移催化劑作為手性催化劑，金雞納堿類相轉(zhuǎn)移催化劑為具有如式II所述結(jié)構(gòu)的化合物，金雞納`堿類相轉(zhuǎn)移催化劑的陽(yáng)離子為金雞納堿的衍生物，金雞納堿類相轉(zhuǎn)移催化劑的陰離子為溴負(fù)離子或氯負(fù)離子:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述不對(duì)稱還原反應(yīng)采用兩相或三相體系，采用的還原劑為堿金屬硼氫化物或取代的堿金屬硼氫化物，反應(yīng)的溫度范圍為_20°C至60°C,反應(yīng)完成后進(jìn)行產(chǎn)物分離,分離的步驟依次包括萃取、蒸出溶劑以及柱層析。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述兩相體系為液/液兩相體系，所述三相體系為固/液/液三相體系，兩相或三相體系中一個(gè)液相為水，另一個(gè)液相為芳香烴類、脂肪烴類、脂環(huán)烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、酮類、二醇衍生物或乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀，或者所述還原劑為氰基或三乙酰氧基取代的硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述合成方法還包括以下步驟:將α-羥基丙酸類化合物與醇進(jìn)行酯化得到α-羥基酮酸酯類化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述酯化在Steglich酯化反應(yīng)條件下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純丹參素及其衍生物的不對(duì)稱合成方法，其特征在于:所述步驟I)具體包括以下步驟: 將苯甲醛或苯甲醛衍生物經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)得到惡唑酮類化合物，將惡唑酮類化合物在丙酮/水體系里水解為烯胺類化合物，將烯胺類化合物在鹽酸里進(jìn)一步水解得到丙酮酸類化 合物。
【文檔編號(hào)】C07B53/00GK103833546SQ201410064677
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月25日
【發(fā)明者】陳福欣, 王蘭, 龔頻, 周安寧, 李剛 申請(qǐng)人:西安科技大學(xué)