木犀草素、木犀草苷、木犀草素蕓香糖苷半合成的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及橙皮苷半合成木犀草素、木犀草苷、木犀草素蕓香糖苷，橙皮素葡萄糖苷半合成木犀草苷，橙皮素半合成木犀草素的方法，屬于化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域。橙皮苷、橙皮素葡萄糖苷、橙皮素與鹵化鋁絡(luò)合在吡啶類的醇液中，經(jīng)碘脫氫后，直接蒸餾醇和吡啶，并在密閉蒸餾狀態(tài)保持一段時間，進(jìn)行脫甲基反應(yīng)：橙皮苷生成木犀草素蕓香糖苷；香葉木素葡萄苷脫甲基生成木犀草苷、香葉木素生成木犀草素；木犀草素蕓香糖苷經(jīng)水解轉(zhuǎn)變成木犀草素和木犀草苷。該方法將脫氫、脫甲基兩步合并到一步，脫氫脫甲基反應(yīng)條件溫和，易于控制；試劑用量很少，綠色環(huán)保；脫甲基產(chǎn)率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。與公開文獻(xiàn)、專利相比，本發(fā)明在木犀草素及其糖苷生產(chǎn)中，具有很大優(yōu)勢。
【專利說明】木犀草素、木犀草苷、木犀草素蕓香糖苷半合成的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及由橙皮苷半合成木犀草素、木犀草苷、木犀草素蕓香苷，橙皮素-7-0-葡萄糖苷半合成木犀草苷，和橙皮素半合成木犀草素的方法，其領(lǐng)域?qū)儆诨瘜W(xué)和醫(yī)藥。
【背景技術(shù)】
[0002]橙皮苷及木犀草素資源對比:橙皮苷廣泛存在于蕓香科植物中，如橘皮等，柑橘也是世界最大的水果，我國有豐富的柑桔資源，在國內(nèi)對柑桔的利用僅局限在對柑桔果實(shí)的利用，對果皮還沒引起足夠的重視，柑橘皮渣作為加工的副產(chǎn)品占30%~50%。僅有少部分被回收作為陳皮和提取橙皮苷使用，但大部分被丟棄，造成極大的浪費(fèi)和環(huán)境污染。2010版中國藥典規(guī)定青皮含橙皮苷不得低于5.0 %，陳皮含橙皮苷含量不得低于3.5%，橙皮苷來源豐富，提取工藝簡單，價格低廉，每公斤90%橙皮苷約為180元。以橙皮苷作為原料，可以半合成地奧明、香葉木素、木犀草素、木犀草素-7-0-葡萄糖苷、甲基橙皮苷。其中木犀草素及其糖苷類是3，4，5，7-四羥基黃酮類化合物及其糖苷衍生物，主要存在于菊花、金銀花、絡(luò)石藤、羊乳、透骨草等植物中，具有很高的抗炎、抗氧化、抗腫瘤等生物活性。然木犀草素在天然界中含量較低，價格昂貴，98%木犀草素每公斤為2000元。
[0003]橙皮苷半合成木犀草素現(xiàn)有方法:可通過橙皮苷半合成制備木犀草素，現(xiàn)有文獻(xiàn)或?qū)＠麍蟮赖姆椒ㄍǔＳ腥N:(1)橙皮苷水解橙皮素，橙皮素脫氫生成香葉木素，香葉木素脫甲基制備木犀草素，其反應(yīng)式見(I) ([I]李玉山.一種橙皮苷制備木犀草素的新技術(shù)[P].2013, CN, 201310004892.8) ； (2)橙皮苷脫氫生產(chǎn)地奧司明，地奧司明水解生成香葉木素，香葉木素脫甲基 制備木犀草素，3步總收率為35%，其反應(yīng)見(II) ([2]刑有權(quán)，孫志忠，韓文輝，韓曉玲.木犀草素及葡萄糖苷的半合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25
(11):484-487)； (3)橙皮苷水解橙皮素，橙皮素脫甲基生成圣草酚，圣草酚脫氫生成木犀草素，三步總收率為45.9%，其反應(yīng)見(III) ([3]孫志忠，郝文輝，段樹紅，等.木犀草素的半合成.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，1999，16 (1):30-31)。
【權(quán)利要求】
1.木犀草素、木犀草苷、木犀草素蕓香糖苷半合成的方法，具體特征在于A、B、C三條途徑:A途徑:吡啶類、三價鋁離子化合物、低沸點(diǎn)的醇、橙皮素、碘混合，在20-110°C加熱反應(yīng)脫氫，形成均一液，PC/TLC/HPLC跟蹤起始產(chǎn)物脫氫完全；然后在80°C _180°C密閉蒸餾2-80h，PC/TLC/HPLC跟蹤檢查脫甲基產(chǎn)物(當(dāng)一次密閉蒸餾脫甲基不完全時，可將蒸餾液倒入反應(yīng)器中，經(jīng)加熱攪拌溶解，再進(jìn)行密閉蒸餾，可提高脫甲基產(chǎn)物的收率)，將蒸餾產(chǎn)物加醇加熱溶解，加入磷酸，析出木犀草素； B途徑:吡啶類、三價鋁離子化合物、低沸點(diǎn)的醇、橙皮素-7-0—葡萄糖苷、碘混合，在20-110°C加熱反應(yīng)脫氫，形成均一液，PC/TLC/HPLC跟蹤起始產(chǎn)物脫氫完全；然后在800C _180°C密閉蒸餾2-80h，PC/TLC/HPLC跟蹤檢查脫甲基產(chǎn)物，將蒸餾產(chǎn)物加醇加熱溶解，加入磷酸，析出木犀草苷和香葉木素一 7-0 —葡萄糖苷，經(jīng)層析分離可得木犀草苷和香葉木素一 7-0 一葡萄糖苷； C途徑:吡啶類、三價鋁離子化合物、低沸點(diǎn)的醇、橙皮苷、碘混合，在20-110°C加熱反應(yīng)脫氫，形成均一液，PC/TLC/HPLC跟蹤起始產(chǎn)物脫氫完全；然后在80°C -180°C密閉蒸餾2-80h, PC/TLC/HPLC跟蹤檢查脫甲基產(chǎn)物，將蒸餾產(chǎn)物加醇加熱溶解，加入磷酸，析出沉淀(地奧明)，濾過，得木犀草素一 7 —蕓香苷的酸水液:通過大孔吸附樹脂吸附，水洗脫除雜，乙醇洗脫，回收乙醇，可得木犀草素-7-蕓香糖苷；木犀草素一 7 —蕓香苷的酸水液通過酸水解，可得木犀草素及木犀草苷混合物，經(jīng)硅膠柱層析分離可得木犀草苷及木犀草素單體；木犀草素一 7 —蕓香苷的酸水液在醇中完全水解，可得木犀草素。
2.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:在本發(fā)明所說的吡啶類，主要指吡啶、2—甲基吡啶、3 —甲基吡啶、4 一甲基吡啶、4 一甲基吡啶、5 —甲基吡啶、6 —甲基吡啶、2，6 —二甲基吡啶、3，5 — 二甲基吡啶、2，4，6 —三甲基吡唆，其中優(yōu)選吡啶。
3.如權(quán)利I要求所 述，其特征在于:在本發(fā)明所說的三價鋁離子化合物，主要指三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁，甲醇鋁、乙醇鋁、丙醇鋁等，優(yōu)先選擇無水三氯化鋁，其中鹵化鋁:橙皮苷(或橙皮素或橙皮素-7-0-葡萄糖苷)的摩爾比在3:1 — 1:3，優(yōu)先為1:1。
4.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:在本發(fā)明所說的低沸點(diǎn)醇，指甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，用量其中優(yōu)選甲醇，其甲醇用量以體積計，不超過吡啶類用量體積。
5.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:在本發(fā)明所說的橙皮苷(CAS:520-26-3)、橙皮素(CAS:520-33-2)、橙皮素-7-0-葡萄糖苷(CAS: 31712-49-9，結(jié)構(gòu)如(A))作為脫氫脫甲起始反應(yīng)物，其中橙皮苷(或橙皮素或橙皮素-7-0-葡萄糖苷):吡啶類的摩爾比在1:5-1:10，優(yōu)選為 1:6-1:7。
6.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:在本發(fā)明所說的碘、其用量與橙皮素(或橙皮苷、或橙皮素-7-0-葡萄糖苷)摩爾比優(yōu)選1:1。
7.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:在本發(fā)明所說的密閉蒸餾，指蒸餾溫度在80°C -180°c，優(yōu)選90°C -150°c，密閉指在蒸餾過程中，外界空氣不能進(jìn)入反應(yīng)器中，但反應(yīng)器中空氣可排出，醇及吡啶類蒸汽可被冷凝排出。
8.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:本發(fā)明所說的木犀草素(CAS:491-70-3)、木犀草苷(CAS:5373-11-5)、木犀草素-7-0-蕓香糖苷(CAS:20633-84_5，結(jié)構(gòu)如(B))分別系脫氫脫甲基于一步法制備。
【文檔編號】C07D311/30GK103833714SQ201410059639
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年2月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月23日
【發(fā)明者】聞永舉, 申秀麗, 張潔 申請人:聞永舉