一種維達(dá)列汀中間體的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種維達(dá)列汀重要中間體（S）-1-（2-氯乙?；┻量┩?2-甲氰的合成方法。本方法不分離反應(yīng)過(guò)程中的中間體，減少了工作量，易于操作。用二碳酸二叔丁酯作為酰胺的縮合劑，降低了生產(chǎn)成本，使用POCl3作為脫水縮合劑，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種維達(dá)列汀中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種維達(dá)列汀重要中間體(S)-1- (2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲氰的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴(yán)重者可引起失水，電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球有3.82億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2035年，患病總?cè)藬?shù)將超過(guò)5.9億。維達(dá)列汀是一種口服有效的特異性二肽基肽酶IV (DPP-1V)抑制劑，能增強(qiáng)胰高血糖肽-1 (GLP-1)活性和降低2型糖尿病患者的高血糖癥狀。在己上市的DPP-1V抑制劑中，維達(dá)列汀治療糖尿病效果顯著并且副作用少，估計(jì)未來(lái)會(huì)被廣大糖尿病患者所接受，市場(chǎng)需求量大，所以研究維達(dá)列汀的制備工藝具有重大意義。
[0003]合成維達(dá)列汀的關(guān)鍵中間體之一為(S)-1- (2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲氰，所以成功合成該中間 體至關(guān)重要。文獻(xiàn)報(bào)道的(S)-1- (2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲氰的合成方法是L-脯氨酰胺為原料，經(jīng)與三氟酸酐、二氯亞砜等反應(yīng)后純化制得。其中L-脯氨酰胺價(jià)格較高，用三氟酸酐、二氯亞砜反應(yīng)成本較高、產(chǎn)物中間體分離純化，操作繁瑣。如何提高工業(yè)化大生產(chǎn)的可行性，減少生產(chǎn)操作的繁瑣性，降低生產(chǎn)成本，是目前主要的研究方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供一種反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)單，收率聞的(S) -1- (2-氯乙?；?吡咯燒-2-甲氰的合成方法。
[0005]具體的，一種(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成工藝，其包括以下步驟:
將L-脯氨酸加入四氫呋喃中，緩慢滴加氯乙酰氯，回流反應(yīng)2~3h，薄層板監(jiān)控，反應(yīng)完畢后濃縮干，冰箱放置析晶，抽濾，取晶體，加入四氫呋喃、縮合劑、銨鹽，攪拌，當(dāng)出現(xiàn)白色的渾濁液時(shí)，加入吡啶，然后在室溫?cái)嚢?飛h，薄層板監(jiān)控，反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入水和有機(jī)溶劑。倒入分液漏斗中，收集有機(jī)層。水層再用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)層，收集濾液，然后除去溶劑，加入二氯甲烷，并于冷卻至0°C時(shí)緩慢滴加脫水劑。滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)f 3h，溫度控制在(T10°C之間，反應(yīng)結(jié)束后傾入冰水中，堿液調(diào)pH8、，加入有機(jī)溶劑萃取，收集有機(jī)層，水層用有機(jī)溶劑萃取2次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，重結(jié)晶得白色粉末，即為(S) -1- (2-氯乙酸基)吡咯燒~2~甲氰。
[0006]在上述制備方法中氯乙酰氯與L-脯氨酸的摩爾比為1.5^2:1 ;薄層板監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度的展開(kāi)劑分別為二氯甲烷和甲醇(5:2)的混合溶液，3%的茚三酮丙酮溶液顯色和95%二氯甲烷和5%甲醇的混合溶劑；萃取所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；縮合劑為二碳酸二叔丁酯；脫水劑為三氯氧磷。
[0007]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):
1、過(guò)量的氯乙酰氯有利于反應(yīng)的進(jìn)行，濃縮完后抽濾，過(guò)量的氯乙酰氯可以重復(fù)利
用；
2、不分離反應(yīng)過(guò)程中的中間體，減少了工作量，易于操作；
3、用二碳酸二叔丁酯作為酰胺的縮合劑，降低了生產(chǎn)成本；
4、溫和條件反應(yīng)，避免手性構(gòu)型轉(zhuǎn)化生產(chǎn)副產(chǎn)物。
【具體實(shí)施方式】 [0008]實(shí)施例1:
在250ml反應(yīng)瓶中加入20.0g L-脯氨酸，然后再加入100ml四氫呋喃。邊攪拌邊滴加30ml氯乙酰氯。滴加完畢后在室溫條件下攪拌4h。反應(yīng)用薄層板監(jiān)控。反應(yīng)完畢，加入40ml蒸餾水繼續(xù)攪拌20min。攪拌完畢后把100ml乙酸乙醋和60ml蒸餾水加入反應(yīng)液中。然后倒入分液漏斗中，靜置，收集有機(jī)層。水層再用200ml乙酸乙醋分兩次萃取。合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鈉干燥20h。干燥完后旋蒸掉有機(jī)溶劑,油狀物重28g,加入320ml四氫呋喃、48g 二碳酸二叔丁酯、128g碳酸氫銨,攪拌，當(dāng)出現(xiàn)白色的渾池液時(shí),加入8ml吡唳,然后在室溫?cái)埾?h。反應(yīng)用薄層板監(jiān)控。反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入320ml蒸懼水和640ml乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有機(jī)層。水層再用500ml乙酸乙酯分2次萃取，合并有機(jī)層，然后用160ml飽和食鹽水洗滌一次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥20h。干燥完后,收集濾液,然后旋蒸除去溶劑得油狀物14g，加入二氯甲烷50ml，冰浴冷卻至0°C，緩慢滴加P0Cl324ml。滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h，溫度控制在(T10°C之間，反應(yīng)用薄層板監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后傾入冰水中，飽和碳酸氫鈉調(diào)pH8、，加入50ml乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，水層用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥20h，抽濾，濃縮，用正己烷重結(jié)晶得白色粉末13g，即為(S) -1- (2-氯乙?；?吡咯燒-2-甲氰。
[0009]實(shí)施例2:
在500ml反應(yīng)瓶中加入40.0g L-脯氨酸，然后再加入200ml四氫呋喃。邊攪拌邊滴加60ml氯乙酰氯。滴加完畢后在室溫條件下攪拌4h。反應(yīng)用薄層板監(jiān)控。反應(yīng)完畢，加入40ml蒸餾水繼續(xù)攪拌20min。攪拌完畢后把200ml乙酸乙醋和120ml蒸餾水加入反應(yīng)液中。然后倒入分液漏斗中，靜置，收集有機(jī)層。水層再用400ml乙酸乙醋分兩次萃取。合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鈉干燥20h。干燥完后旋蒸掉有機(jī)溶劑,油狀物重55g,加入640ml四氫呋喃、96g 二碳酸二叔丁酯、256g碳酸氫銨,攪拌，當(dāng)出現(xiàn)白色的渾池液時(shí),加入16ml吡唳,然后在室溫?cái)埾?h。反應(yīng)用薄層板監(jiān)控。反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入640ml蒸懼水和1280ml乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有機(jī)層。水層再用1000ml乙酸乙酯分2次萃取，合并有機(jī)層，然后用320ml飽和食鹽水洗滌一次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥20h。干燥完后，收集濾液,然后旋蒸除去溶劑得油狀物27g，加入二氯甲烷100ml，冰浴冷卻至0°C，緩慢滴加P0Cl348ml。滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h，溫度控制在(T10°C之間，反應(yīng)用薄層板監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后傾入冰水中，飽和碳酸氫鈉調(diào)pH8、，加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，水層用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥20h，抽濾，濃縮，用正己烷重結(jié)晶得白色粉末25g，即為(S) -1- (2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲氰。
【權(quán)利要求】
1.一種(S)-1- (2-氯乙酸基)吡咯燒-2-甲氰的合成工藝,其特征是將L-腦氨酸加入四氫呋喃中，緩慢滴加氯乙酰氯，回流反應(yīng)2~3h，薄層板監(jiān)控，反應(yīng)完畢后加入水、有機(jī)溶劑，取有機(jī)層，水層用有機(jī)溶劑再萃取，合并有機(jī)層，濃縮干，加入四氫呋喃、縮合劑、銨鹽，攪拌，當(dāng)出現(xiàn)白色的渾濁液時(shí)，加入吡啶，然后在室溫?cái)嚢?T5h，薄層板監(jiān)控，反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入水和有機(jī)溶劑；倒入分液漏斗中，收集有機(jī)層；水層再用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)層，收集濾液，然后除去溶劑，加入二氯甲烷，并于冷卻至(T5°C，緩慢滴加脫水劑；滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)f3h，溫度控制在(T5°C之間，反應(yīng)結(jié)束后傾入冰水中，堿液調(diào)pH8、，加入有機(jī)溶劑萃取，收集有機(jī)層，水層用有機(jī)溶劑萃取2次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，重結(jié)晶得白色粉末，即為(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成工藝，其特征是氯乙酰氯與L-脯氨酸的摩爾比為1.5~2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲氰的合成工藝，其特征是薄層板監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度的展開(kāi)劑分別為二氯甲烷和甲醇(5:2)的混合溶液，3%的茚三酮丙酮溶液顯色和95% 二氯甲烷和5%甲醇的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成工藝，其特征是萃取所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；縮合劑為二碳酸二叔丁酯；脫水劑為三氯氧磷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲氰的合成工藝，其特征是縮合和脫水反應(yīng) 的溫度均為(T5°C。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK103804266SQ201410059296
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月21日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 陳曉龍 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司