一種維達(dá)列汀的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種維達(dá)列汀的合成方法，涉及吡咯烷類雜環(huán)化合物的合成【技術(shù)領(lǐng)域】。包括以下步驟：（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸為原料經(jīng)過酸胺縮合反應(yīng)得到(S)-1-(2-氧代乙?；?吡咯烷-2-甲腈；（2）(S)-1-(2-氧代乙?；?吡咯烷-2-甲腈與焦亞硫酸鈉經(jīng)過加成反應(yīng)得到2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉；（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉與3-氨基-1-金剛烷醇經(jīng)過還原胺化反應(yīng)得到維達(dá)列汀。本發(fā)明反應(yīng)步驟少、收率高、副產(chǎn)物易除去、操作簡便、成本較低，能得到化學(xué)純度和光學(xué)純度都很高的產(chǎn)品。
【專利說明】一種維達(dá)列汀的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及吡咯烷類雜環(huán)化合物的合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]2-型糖尿病以胰島素抵抗為特征，表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，從而導(dǎo)致糖負(fù)荷后胰島素分泌不足，以及損傷腸促胰島素對(duì)糖的反應(yīng)。長期的高血糖將導(dǎo)致嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥。有效的血糖控制可顯著降低糖尿病并發(fā)癥并發(fā)率和死亡率。
[0003]維達(dá)列汀(Vildagliptin)，化學(xué)名稱為(_) _ (2S) _1_[ [ (3_羥基三環(huán)[3.3.1.1 [3, 7]]硅烷-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲腈，是一種二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑，亦稱腸促胰島素增強(qiáng)劑，可用來治療2-型糖尿病，單獨(dú)使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯(lián)用均可有效控制血糖。臨床研究顯示:本品能有效控制血糖且耐受性良好，也未出現(xiàn)多數(shù)2-型糖尿病口服藥物常見的體重增加等不良反應(yīng)；同時(shí)，本品亦能保護(hù)胰臟β細(xì)胞，具有延緩疾病進(jìn)程、延遲患者需求胰島素療法的潛能。
[0004]現(xiàn)階段制備維達(dá)列汀的方法是以關(guān)鍵中間體(S)-l_(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇進(jìn)行縮合反應(yīng)制得，但縮合反應(yīng)收率低，并且關(guān)鍵中間體
[5]-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的制備存在以下問題和缺陷:合成路線較長，收率不高；產(chǎn)生的副產(chǎn)物難除去，終產(chǎn)品純度指標(biāo)不高；操作工序較為復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種維達(dá)列汀的新合成方法，該方法反應(yīng)步驟少、收率高、副產(chǎn)物易除去.、操作簡便、成本較低，能得到化學(xué)純度和光學(xué)純度都很高的產(chǎn)品O
[0006]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:一種維達(dá)列汀的合成方法，包括以下步驟:
(O以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸為原料，在縮合劑、縮合活化劑及堿存在下，在有機(jī)溶劑中，發(fā)生酸胺縮合反應(yīng)，生成(S)-l-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反應(yīng)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (O以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸為原料，在縮合劑、縮合活化劑及堿存在下，在有機(jī)溶劑中，發(fā)生酸胺縮合反應(yīng)，生成(S)-l-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反應(yīng)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(I)中縮合劑為EDCI，縮合活化劑為H0BT，堿為三乙胺，有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(I)中(S)-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、縮合活化劑、縮合劑和堿的摩爾比例為1:1?1.2:1?1.2:1.1 ?1.3:2 ?3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(I)將乙醛酸、縮合活化劑、縮合劑、堿和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，冷卻至0°C?5°C，攪拌I?4h后，在0°C?5°C下加入(S)-吡咯烷-2-甲腈，之后20?25°C進(jìn)行反應(yīng)，直至原料(S)-吡咯燒-2-甲腈轉(zhuǎn)化完全；后處理方法為反應(yīng)液加水，萃取，飽和食鹽水洗漆有機(jī)相，干燥，減壓濃縮除有機(jī)溶劑后得(S)-1-(2-氧代乙酸基)卩比咯燒-2-甲臆。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中(S)-1-(2-氧代乙?；?吡咯烷-2-甲腈和焦亞硫酸鈉的摩爾比例為1:0.5?I ;有機(jī)溶劑為乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將(S)-l_(2-氧代乙?；?吡咯烷-2-甲腈和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，20°C?25°C下，向反應(yīng)液中滴加質(zhì)量濃度為30%?50%的焦亞硫酸鈉水溶液，再加熱至50°C?70°C，直至原料(S)-1-(2-氧代乙?；?吡咯烷-2-甲腈轉(zhuǎn)化完全；后處理方法為反應(yīng)液冷卻至20°C?25°C，攪拌3?4h，過濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌，干燥后得2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中還原劑為2-甲基吡啶-N-甲硼烷，有機(jī)溶劑為甲醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中2- ((S) -2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉、3-氨基-1-金剛烷醇和還原劑的摩爾比例為:1:1?1.2:1?1.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種維達(dá)列汀的合成方法，其特征在于所述步驟(3)將2- ((S) -2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羥基-2-氧代乙磺酸鈉、3-氨基-1-金剛烷醇和還原劑溶于有機(jī)溶劑中，25?30°C下攪拌12?20h ;后處理方法為過濾除去濾餅，將濾液濃縮除有機(jī)溶劑，之后加入2N HCl調(diào)pH值為2?3，20?25°C下攪拌30min，冷卻至(TC，滴加飽和碳酸鈉水溶液，調(diào)PH值至中性，二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，減壓濃縮除有機(jī)溶劑，異丙醇重結(jié)晶 得維達(dá)列汀。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK103435526SQ201310369107
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】張少平, 周文峰, 郭志雄, 張偉, 張?jiān)鲁? 申請(qǐng)人:天津速研醫(yī)藥科技有限公司