一種簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，低成本高效率制備纈沙坦的方法，是在有機(jī)溶劑和/或水溶液中，在堿的存在下，將化合物L(fēng)-(N-4-溴芐基)-N-丁?；?纈氨酸Ⅶ與化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物Ⅷ在鈀催化劑存在條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)物纈沙坦，具體反應(yīng)式如下：本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中纈沙坦的合成方法反應(yīng)條件苛刻、收率不高、對(duì)環(huán)境污染較大的缺陷，由廉價(jià)原料出發(fā)，安全可靠，合成路線(xiàn)短且易于純化。本發(fā)明原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對(duì)環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]纈沙坦是沙坦類(lèi)降壓藥的一種。沙坦類(lèi)藥物是血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素II是肝臟合成的一種寡肽類(lèi)激素，具有激活血管緊張素受體，從而引起血管收縮，血壓增高，腎血流減少等生理反應(yīng)。沙坦類(lèi)受體拮抗劑阻斷該過(guò)程，從而達(dá)到降壓作用。纈沙坦作為治療高血壓的一種新藥，具有安全，長(zhǎng)效，服用方便，副作用輕微等特點(diǎn)。
[0003]纈沙坦由瑞士諾華(Norvatis)公司研制，于1998年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療高血壓癥狀。2005年FDA又?jǐn)U大該藥用的適應(yīng)癥用于治療心力衰竭。2009纈沙坦與氫氯噻嗪和氨氯地平的復(fù)方也分別被FDA批準(zhǔn)，作為抗高血壓的一線(xiàn)藥物。2000年，麗珠制藥廠(chǎng)率先獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的纈沙坦原料藥和膠囊劑批件。
[0004]現(xiàn)有的纈沙坦合成方法主要分兩類(lèi)，一類(lèi)由苯腈中間體II與疊氮化鈉在有機(jī)錫催化下合環(huán)生成四氮唑(參見(jiàn)專(zhuān)利US 5339578，US 7741507, EP 0443983, EP 1714963及US 2010/0197932)。該方法所用錫試劑毒性大，容易產(chǎn)生有害殘留，且疊氮化鈉有爆炸的危險(xiǎn)。
[0005]另一類(lèi)合成路線(xiàn)由三苯甲基保護(hù)的聯(lián)苯類(lèi)四氮唑中間體IIIa或IIIb與纈氨酸酯
IV的反應(yīng)生成中間體` V(參見(jiàn)專(zhuān)利 WO 2004/026847, WO 2004/094391, WO 2006/058701 及EP 1661891)，再去保護(hù)得到四氮唑。此反應(yīng)收率不高且路線(xiàn)較長(zhǎng)。
【權(quán)利要求】
1.一種簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于是在有機(jī)溶劑和/或水溶液中，在堿的存在下，將化合物L(fēng)- (N-4-溴芐基)-N- 丁?；?纈氨酸Vn與化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物VDI在鈀催化劑存在條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)物纈沙坦，具體反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與化合物L(fēng)- (N-4-溴芐基)-N- 丁?；?纈氨酸VII的體積質(zhì)量比為5~50ml/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑與化合物L(fēng)-(N-4-溴芐基)-N- 丁?；?纈氨酸VII的體積質(zhì)量比為l(T30ml/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的鈀催化劑為乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈕、二(三鄰甲苯基膦)二氯化鈀(II )、二 (三叔丁基膦)二氯化鈀(II )、(二 (二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的鈀催化劑為乙酸鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(O)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的鈀催化劑加入量為化合物L(fēng)-(N-4-溴芐基)-N- 丁?；?纈氨酸VII摩爾量的0.01-10倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的鈀催化劑加入量為化合物L(fēng)-(N-4-溴芐基)-N- 丁?；?纈氨酸VII摩爾量的0.03、.5倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的堿為K2CO3, K3PO4, Na2CO3, Na3PO4中的一種或多種，加入量為化合物L(fēng)_(N_4_溴芐基)-N- 丁?；?纈氨酸VII摩爾量的0.5^50倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的簡(jiǎn)潔的低成本高效率制備纈沙坦的方法，其特征在于所述的偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為25~180°C。
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK103804313SQ201410039388
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月27日
【發(fā)明者】王喆, 應(yīng)律, 丁悅 申請(qǐng)人:云南現(xiàn)代民族藥工程技術(shù)研究中心, 上海長(zhǎng)森藥業(yè)有限公司