阿齊沙坦固體分散體及其制備方法、藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種含有難溶性藥物的配制品及其制備方法、藥物組合物，特別涉及 一種阿齊沙坦固體分散體及其制備方法、藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿齊沙坦（英文名稱AziIsartan)，化學(xué)名：2-乙氧基-1-[ [2'-(5-氧代-4, 5-二 氫-1，2, 4-惡二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸，分子式為C25H2tlN4O5, 分子量：456. 45,本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于N，N-二甲基乙酰胺、微溶 于甲醇，難溶于乙醇（99. 5%)，幾乎不溶于水。由日本武田公司研發(fā)的治療高血壓癥的血 管緊張素II受體拮抗劑藥物阿齊沙坦（Azilsartan，規(guī)格20mg，40mg)，2012年1月在日本獲 準(zhǔn)上市，用于高血壓的治療。
[0003] 阿齊沙坦是一種正處于研發(fā)中的治療高血壓癥的血管緊張素n受體拮抗劑藥 物，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATI受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的 收縮血管作用，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮 抗劑（沙坦類）藥物。阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型 受體（AT1受體），還可能通過多種機(jī)制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)證明，本 品具有療效較好、不良反應(yīng)發(fā)生率較低，依從性較好的特點(diǎn)。
[0004] 阿齊沙坦在水中幾乎不溶，微溶于甲醇，當(dāng)其制為口服藥劑時(shí)，只有當(dāng)阿齊沙坦能 夠快速且高效的溶于或分散于水中時(shí)才能在胃腸中良好地進(jìn)行吸收，否則，對(duì)于它的吸收 和生物利用會(huì)有很大的障礙。因此，在不改變它的化合物藥理性質(zhì)的前提下，改善它的水溶 性和溶出度是至關(guān)重要的。
[0005]固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分 散系統(tǒng)，在固體分散體中藥物以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無定形態(tài)等存 在。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中阿齊沙坦制劑的制備方法中仍然存在制備工藝復(fù)雜、制劑溶解性低、 溶出度低、生物利用度低等缺陷，進(jìn)一步研發(fā)解決上述問題是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法 及使用該方法制備得到的阿齊沙坦固體分散體，還提供了含有該阿齊沙坦固體分散體的藥 物組合物及其制備方法。阿齊沙坦固體分散體的制備方法步驟簡(jiǎn)單，通過對(duì)水不溶性的阿 齊沙坦原料表面潤濕和改性并制備為固體分散體的方式，增加阿齊沙坦原料的滲透以及溶 解性能，使其溶解度和溶出速率明顯地增加，從而改善其生物利用度；而且用水代替有機(jī)溶 劑使得制備過程和產(chǎn)品的安全性高。含有阿齊沙坦固體分散體的藥物組合物的制備方法同 樣具有上述優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)上述制備方法獲得的固體分散體溶解度高，含有該固體分散體的藥 物組合物溶出速率快、穩(wěn)定性好。
[0008] -種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，包括以下步驟：將質(zhì)量比為100 :5-500的 阿齊沙坦原料和表面改性劑加水研磨至阿齊沙坦粒徑D9tl不大于80ym，得到混懸液，再將 混懸液干燥后粉碎，得到阿齊沙坦固體分散體；其中：所述阿齊沙坦原料與所述水的質(zhì)量 比為1:10-1000;所述表面改性劑是選自水溶性聚合物、水溶性糖類、表面活性劑中的一種 或幾種；所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙 烯醇中的一種或幾種；所述水溶性糖類選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或 幾種；所述表面活性劑選自聚山梨醋80、氫化蓖麻油（例如CremophorRH40、Cremophor RH60)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆118)、十二烷基硫酸鈉、 卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種。
[0009] -種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中所述阿齊沙坦原料和表面改性劑加水 研磨至阿齊沙坦粒徑D9c!為30ym~80ym。
[0010] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中所述阿齊沙坦原料與所述水的質(zhì)量比 為 1:20-50。
[0011] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中所述阿齊沙坦原料與表面改性劑的質(zhì) 量比為 100 :30-250。
[0012] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中所述表面改性劑為羥丙基甲基纖維 素、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種。
[0013] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中每100份所述阿齊沙坦原料所需的表 面改性劑由選自下組的一種或幾種表面改性劑組成：5-35份羥丙基甲基纖維素；10-100份 聚山梨酯80 ;10-100份蔗糖脂肪酸酯。
[0014] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中每100份所述阿齊沙坦原料所需的表 面改性劑為表面改性劑組合物1或表面改性劑組合物2,所述表面改性劑組合物1由20-35 份羥丙基甲基纖維素和10-20份聚山梨酯80組成，所述表面改性劑組合物2由20-35份羥 丙基甲基纖維素和10-20份蔗糖脂肪酸酯組成。
[0015] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中所述研磨的方式為籃式研磨法。
[0016] 一種阿齊沙坦固體分散體的制備方法，其中所述干燥可以使用藥物學(xué)領(lǐng)域已知的 任何常規(guī)的干燥法進(jìn)行，如流化床干燥、噴霧干燥。
[0017] 本發(fā)明還提供了根據(jù)上述制備方法獲得的阿齊沙坦固體分散體。
[0018] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括所述阿齊沙坦固體分散體以及藥物學(xué)可接受的載體的 藥物組合物。本發(fā)明所述藥物組合物可以是含有阿齊沙坦固體分散體和藥用輔料成分的半 成品或制劑。
[0019] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述藥物組合物的制備方法。
[0020] -種片劑藥物組合物的制備方法，所述方法包括將所述阿齊沙坦固體分散體以及 藥物學(xué)可接受的載體的混合物壓制成片劑的步驟。
[0021] 一種膠囊劑藥物組合物的制備方法，所述方法包括將所述阿齊沙坦固體分散體以 及藥物學(xué)可接受的載體的混合物填充入胃溶型空心膠囊，制成膠囊劑的步驟。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0023]1.本發(fā)明阿齊沙坦固體分散體的制備方法具有如下有益效果：
[0024](1)步驟簡(jiǎn)單，利用水溶性聚合物、水溶性糖類和表面活性劑的親水性和滲透性， 將其在加水的條件下與阿齊沙坦原料充分研磨，從而通過對(duì)水不溶性的阿齊沙坦原料進(jìn)行 表面潤濕和改性并制備為固體分散體的方式，增加阿齊沙坦原料的滲透以及溶解性能，使 其溶解度和溶出速率明顯增加，從而改善其生物利用度；
[0025] (2)采用水作分散介質(zhì)，可以避免由使用有機(jī)溶劑導(dǎo)致的潛在的安全生產(chǎn)問題，也 可以避免殘留溶劑的問題；
[0026] (3)優(yōu)選籃式研磨法利用水溶液進(jìn)行研磨，籃式研磨具有循環(huán)冷卻系統(tǒng)，研磨過 程無高溫現(xiàn)象，同時(shí)有效避免靜電產(chǎn)生造成的聚集；而氣流粉碎微粉化過程，產(chǎn)生的瞬間高 溫，也產(chǎn)生了靜電，導(dǎo)致粉體聚集。使用籃式研磨法制備的固體分散體穩(wěn)定性好，而氣流粉 碎機(jī)或者萬能粉碎機(jī)，在粉碎過程易產(chǎn)