二氫喹唑啉衍生物的鈉鹽和鈣鹽及其作為抗病毒劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鈉鹽和鈣鹽及其溶劑化物，涉及其用于治療和/或預(yù)防病毒感染的用途，和涉及其生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，更特別是其作為抗病毒劑、更特別是對抗巨細(xì)胞病毒的抗病毒劑的用途。
【專利說明】二氫喹唑啉衍生物的鈉鹽和鈣鹽及其作為抗病毒劑的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽及其溶劑化物。
[0002] 本發(fā)明還涉及它們的生產(chǎn)方法，它們在治療和/或預(yù)防疾病、尤其是病毒感染的 方法中的用途，以及它們用于生產(chǎn)如下藥物的用途，其用于治療和/或預(yù)防病毒感染的方 法中、尤其是用于治療和/或預(yù)防人類巨細(xì)胞病毒（HCMV)或皰疹病毒科的另一種代表病毒 的感染的方法中。

【背景技術(shù)】
[0003] 從例如W0 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸，所述文獻 的全部公開內(nèi)容通過參考包含在本文中；它被 申請人:開發(fā)為抗病毒活性物質(zhì)的有希望的候 選物，尤其是用于對抗由人類巨細(xì)胞病毒（HCMV)引起的感染。然而，在開發(fā)過程中已證實， 獲得結(jié)晶形式的化合物，無論是作為兩性離子還是采取鹽的形式，都是極為復(fù)雜的，并且到 目前為止進行的開發(fā)都使用非晶形式的兩性離子。然而，使用非晶物質(zhì)生產(chǎn)藥物是不理想 的，這是因為在一方面，在非晶物質(zhì)的情況下保證一致的純度通常是困難的，并且在另一方 面，在非晶物質(zhì)的保證一致的藥理學(xué)參數(shù)例如一致的生物利用度，也是困難的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 因此，本發(fā)明的目的是描述{8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽，使用所述鹽可以獲得結(jié) 晶產(chǎn)物。為了可以合理地將所述鹽用于藥物開發(fā)，它們必須在長期儲存中也保持穩(wěn)定。最 后，結(jié)晶化合物還必須容易溶解在水性介質(zhì)中，尤其是在生理pH下。
[0005] 此外，本發(fā)明的鹽具有高純度。
[0006] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"結(jié)晶產(chǎn)物"是指S(+)-{8_氟-2-[4-(3_甲氧基苯基） 哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉鹽 和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈣鹽，其在X-射線衍射分析下，具有如在相關(guān)圖1-3中 所示的特征峰圖案或類似的峰圖案。
[0007] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"儲存穩(wěn)定的"在本發(fā)明的鹽的情況下是指，在25°C下， 對于至少兩周、優(yōu)選地至少三周、甚至更優(yōu)選地至少六周、最優(yōu)選地12個月的儲存期來說， 當(dāng)所述鹽使用HPLC方法1-3之一來進行測量時，它們含有最少>90%、優(yōu)選地>95%、最優(yōu) 選地99 %比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸。所述鹽的儲存穩(wěn)定性在本發(fā)明的范圍內(nèi)被認(rèn) 為是充分的。
[0008] 令人預(yù)料不到的是，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸與鈉和鉀 陽離子形成定義明確的結(jié)晶鹽。另外還已發(fā)現(xiàn)，這些鹽易于溶解，并且在水性介質(zhì)中、尤其 是在生理pH下還表現(xiàn)出良好的儲存穩(wěn)定性。
[0009] 此外，按照本發(fā)明獲得的{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2_甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的結(jié)晶鈉鹽和鈣鹽表現(xiàn)出高純 度。
[0010] 當(dāng)與根據(jù)本發(fā)明的s (+) - {8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧 基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉鹽和S(+)_ {8-氟-2-[4-(3-甲 氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基} 乙酸鈣鹽連用時，術(shù)語"高純度、純度和純的"是指其作為物質(zhì)存在于物質(zhì)的混合物中，其 中當(dāng)按照示例性實施方式F)利用HPLC測量時，其已知雜質(zhì)二對甲苯酰-D-酒石酸和/或 S-喹唑啉基-哌嗪和/或喹唑啉乙基酯和/或喹唑啉二哌嗪和/或其非特異性雜質(zhì)的總比 例〈0. 1 %、優(yōu)選地〈0.08%、更優(yōu)選地0.05%、最優(yōu)選地〈0.01 %。
[0011] 因此，本發(fā)明的主題是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧 基-5_(三氟甲基）苯基]_3, 4-二氫喹唑啉_4_基}乙酸的結(jié)晶鈉鹽和結(jié)晶鈣鹽以及它們 的溶劑化物。
[0012] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鈉鹽和鈣鹽是 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氫喹唑啉-4-基}乙酸與強的鈉或鈣堿、尤其是氫氧化鈉或氫氧化鈣的反應(yīng)的加合物。 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二 氫喹唑啉-4-基}乙酸與鈉或鈣平衡離子可以以任何比率存在。整數(shù)比率（例如1:1、1:2、 1:3、3:1、2:1)是優(yōu)選的?？梢酝ㄟ^{8_氣_2_[4_(3_甲氧基苯基）脈嚷-1-基]_3_[2_甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸與鈉或鈣堿的直接反應(yīng)，或通 過產(chǎn)生{8_氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的另外的堿式鹽，然后通過平衡離子替換，來生產(chǎn)所述 鹽。
[0013] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"溶劑化物"是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的通過與 溶劑分子配位形成絡(luò)合物的鹽的那些形式。水合物是其中與水發(fā)生配位的溶劑化物的特殊 形式。
[0014] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3_[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣 鹽，尤其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽的2. 5水合物和3. 5水合物。此外，在本發(fā)明 的范圍內(nèi)，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽是優(yōu)選的，尤其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯 基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的 單鈉鹽的3水合物。
[0015] 此外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽 的2. 5水合物，其在X-射線粉末衍射圖（XRD)中在約6. 1、9. 2和15. 5°的2 Θ處表現(xiàn)出特 征峰。
[0016] 此外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是{8-氟-2-[4_(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽 的3. 5水合物，其在X-射線粉末衍射圖（XRD)中在約6. 2、12. 4和22. 4°的2 Θ處表現(xiàn)出 特征峰。
[0017] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，同樣優(yōu)選的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽 的3水合物，其在X-射線粉末衍射圖（XRD)中在約6. 2、20. 9和22. 4°的2 Θ處表現(xiàn)出特 征峰。
[0018] 正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見的，{8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸在二氫喹 唑啉環(huán)中4-位碳處具有立體中心。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選這個碳具有S-構(gòu)型。
[0019] 通常，通過使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸或其酸式鹽，在溶劑中與鈉或鈣堿、尤其是 氫氧化鈉或氫氧化鈣進行反應(yīng)，來生產(chǎn)本發(fā)明的鹽。
[0020] 此外，可以使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的不是鈉鹽或鈣鹽的堿式鹽與鈉或鈣陽離 子的來源在溶劑中進行反應(yīng)。
[0021] 對于上述反應(yīng)來說，特別是使用至少一種二（Ci-C；)-烷基醚與至少一種 (q-c;)-醇的混合物作為溶劑。
[0022] 因此，本發(fā)明的主題還在于生產(chǎn){8-氟-2-[4-(3_甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鈉鹽或 鈣鹽的方法，所述方法使用下列步驟：
[0023] a.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲 基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸或其溶劑化物溶解在至少一種二（(；-(；)-烷基 醚與至少一種（q-c;)-醇的混合物中，如果需要的話在加熱下進行溶解，
[0024] b.)向在步驟a.)中獲得的溶液加入NaOH或Ca(0H)2，
[0025] c.)從在步驟b.)中獲得的溶液中除去一部分溶劑，并且如果需要的話用適合的 種晶接種，以引發(fā)所述鹽或鹽的溶劑化物的結(jié)晶，
[0026] d.)分離在步驟c.)中獲得的結(jié)晶出來的鹽或其溶劑化物，
[0027] e.)如果需要，將在步驟d.)中獲得的鹽或溶劑化物，在適合的溶劑中，優(yōu)選地在 水與至少一種（Cl-C 4)-醇的混合物中攪拌，以獲得所需溶劑化物，和
[0028] f.)將在步驟d.)或e.)中獲得的鹽或溶劑化物干燥。
[0029] 如果需要，可以對通過這種方式獲得的本發(fā)明的鹽進行進一步加工，例如重結(jié)晶 或微粉化，以使它們的物理性質(zhì)進一步適應(yīng)于目標(biāo)用途。
[0030] 用于生產(chǎn)本發(fā)明的鹽的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧 基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸是已知的，并且可以例如通過在 W0 2006/133822中描述的方法來生產(chǎn)。
[0031] 特別地，通過用堿皂化具有式（II)的化合物的酯，來進行生產(chǎn)。
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽或其溶劑化物，其選自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基 苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸 的結(jié)晶鈉鹽、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的結(jié)晶鈣鹽及其溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽 或其溶劑化物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽 的2. 5水合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽，其特征在于它在X-射線粉末衍射圖（XRD)中，在約6.1、 9. 2和15. 5。的2 Θ處顯示出特征峰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈣鹽 的3. 5水合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽，其特征在于它在X-射線粉末衍射圖（XRD)中，在約6. 2、 12. 4和22.4。的2 Θ處顯示出特征峰。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽 或其溶劑化物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基）哌 嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單鈉鹽 的3水合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽，其特征在于它在X-射線粉末衍射圖（XRD)中，在約6. 2、 20. 9和22.4。的2 Θ處顯示出特征峰。
10. -種用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項所述的鹽的方法，所述方法使用下列 步驟： a. )將{8-氟-2- [4- (3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-3- [2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯 基]-3, 4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸或其溶劑化物溶解在至少一種（q-C；)二烷基醚與至少 一種（q-c;)醇的混合物中，如果需要的話在加熱下進行溶解， b. )向在步驟a.)中獲得的溶液加入NaOH或Ca(OH)2， c. )從在步驟b.)中獲得的溶液中除去一部分溶劑，并且如果需要的話用適合的種晶 接種，以引發(fā)所述鹽或鹽的溶劑化物的結(jié)晶， d. )分離在步驟c.)中獲得的結(jié)晶出來的鹽或其溶劑化物， e. )如果需要，將在步驟d.)中獲得的鹽或溶劑化物，在適合的溶劑中，優(yōu)選地在水與 至少一種（Ci-C；)醇的混合物中攪拌，以獲得所需溶劑化物，和 f. )將在步驟d.)或e.)中獲得的鹽或溶劑化物干燥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項所述的鹽，其用于疾病、尤其是病毒感染、優(yōu)選為人 類巨細(xì)胞病毒（HCMV)感染或皰疹病毒科的另一種病毒的感染的治療和/或預(yù)防方法中。
12. -種藥物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項所述的鹽與至少一種藥學(xué)上可接 受的賦形劑的組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物，其用于病毒感染、優(yōu)選為人類巨細(xì)胞病毒（HCMV)感 染或皰疹病毒科的另一種病毒的感染的治療和/或預(yù)防方法中。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項所述的鹽在疾病、尤其是病毒感染、優(yōu)選為人類巨 細(xì)胞病毒（HCMV)感染或皰疹病毒科的另一種病毒的感染的治療和/或預(yù)防方法中的用途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項所述的鹽用于制造藥物的用途，所述藥物用于病 毒感染、優(yōu)選為人類巨細(xì)胞病毒（HCMV)感染或皰疫病毒科的另一種病毒的感染的治療和/ 或預(yù)防。
16. -種在人類和動物中通過如下方式對抗病毒感染、優(yōu)選為人類巨細(xì)胞病毒（HCMV) 感染或皰疹病毒科的另一種病毒的感染的方法：向需要此類治療的人或動物施用根據(jù)權(quán)利 要求1至9中的任一項所述的鹽或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的藥物。
【文檔編號】C07D239/84GK104144917SQ201380011794
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】阿爾方斯·古朗恩貝格, 馬蒂亞斯·貝爾韋, 比爾吉特·凱爾, 埃德溫·阿雷特, 克斯廷·保勒斯, 維爾弗里德·施瓦布 申請人:艾庫里斯有限及兩合公司