一種（s）-奧拉西坦的制備方法
【專利摘要】一種（S）-奧拉西坦的制備方法，采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與（S）-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、經(jīng)用無機(jī)醇洗滌、濃縮再經(jīng)萃取、水相濃縮，通入濃氨水反應(yīng)制得（S）-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑混合，再在其中滴加（S）-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應(yīng)的pH為8-9；所述純化處理包括將（S）-奧拉西坦粗品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦HPLC純度達(dá)99.0%以上，收率高可高達(dá)33%，反應(yīng)條件溫和操作簡單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】—種(S)-奧拉西坦的制備方法
[0001]本發(fā)明申請是申請?zhí)?01110023874.5、申請日2011年01月21日，發(fā)明名稱“(S)-奧拉西坦的制備方法”的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及制備奧拉西坦的方法，具體涉及一種制備(S)-奧拉西坦的方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
[0003]【背景技術(shù)】
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥,該藥于1987年在意大利上市,奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-Oxiracetam)組成的消旋體。關(guān)于奧拉西坦的報(bào)道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。
[0004]關(guān)于合成(S)-奧拉西坦的報(bào)道，美國專利4，797，496和W093/06826公開了的制備oxyracetam的方法，該文獻(xiàn)中公開的方法包括從手性描-羥基丁內(nèi)酯獲得手性烷基3，4-環(huán)氧丁酸酯，使所得產(chǎn)物與N保護(hù)的甘氨酰胺反應(yīng)并使所得產(chǎn)物進(jìn)行N脫保護(hù)，然后經(jīng)環(huán)化得到旋光純oxyracetam,該方法的步驟相對較少,但是由于手性烷基3,4-環(huán)氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。美國專利US4173569述及了另一種(s)_奧拉西坦的合成方法:(s)-提-氨基-描-羥基丁酸為起始原料，經(jīng)甲硅烷基化試劑保護(hù)羥基，環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)基，氨解，最后得到目標(biāo)化合物；此種制備方法不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，使用保護(hù)基對羥基進(jìn)行保護(hù)會(huì)增加反應(yīng)步驟，浪費(fèi)原料，耗時(shí)較長,增加成本,使總收率降低。`

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度高、適于藥物應(yīng)用所需的(S)-奧拉西坦的制備方法。
[0006]本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于:采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、經(jīng)用無機(jī)醇洗滌、濃縮再經(jīng)萃取、分離通入濃氨水反應(yīng)制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽是先與堿與醇溶劑混合，再在其中滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應(yīng)的PH為8-9 ;所述對粗品的純化處理包括進(jìn)行離子交換樹脂處理和將(S)-奧拉西坦粗品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。
[0007]發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)原料的加入順序很有講究，由于甘氨酸乙酯不穩(wěn)定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽但實(shí)質(zhì)上是甘氨酸乙酯在參與反應(yīng)，而加料順序決定著甘氨酸乙酯鹽酸鹽是否能夠在反應(yīng)中充分地游離成甘氨酸乙酯從而決定著反應(yīng)產(chǎn)物收率的高低；同時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物(S)-奧拉西坦有著在強(qiáng)堿條件下易被破壞的特性，而反應(yīng)又是要求在堿性條件下進(jìn)行，同時(shí)堿又是不可缺少的反應(yīng)原料，因此在有產(chǎn)物生產(chǎn)的反應(yīng)中加入堿的方式與條件有著特別的講究。
[0008]為了提高最終產(chǎn)物的收率，本發(fā)明在上述萃取、水相濃縮之后，還進(jìn)行柱層析分離，再通入濃氨水制備(S)-奧拉西坦。
[0009]為了使本發(fā)明甘氨酸乙酯鹽酸鹽原料充分游離成甘氨酸乙酯以利于反應(yīng)的進(jìn)行、提高最終產(chǎn)品的收率，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑混合是在68-73°C、pH8-9下攪拌1-3小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選地，在68-70°C、pH8.7下攪拌2小時(shí)。
[0010]為了更進(jìn)一步使得甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，本發(fā)明堿優(yōu)選采用碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑優(yōu)選采用無水乙醇，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為1: 1，或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為1: 2，無水乙醇的用量為堿重量的5-8倍，進(jìn)一步優(yōu)選為6倍。
[0011]為了在反應(yīng)過程中形成利于產(chǎn)物穩(wěn)定的環(huán)境，在甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿、醇溶劑混合后，分次加入堿是分2-4次(優(yōu)選2次)加入堿以控制體系中pH為8-9，同時(shí)滴加
(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時(shí)間為2.5小時(shí)，在體系溫度為60-65°C反應(yīng)22-26小時(shí)。
[0012]本發(fā)明(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯優(yōu)選采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯；
(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的用量優(yōu)選為甘氨酸乙酯鹽酸鹽:(S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯=Imol:0.8-1.3mol ο
[0013]更具體地說，本發(fā)明(S)-奧拉西坦粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在68-73°C、pH8-9下攪拌1_3小時(shí)，其中堿優(yōu)選采用碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑優(yōu)選采用無水乙醇，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為1: 1，或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為1: 2,無水乙醇的用量為堿重量的5-8倍；然后為2-4次加入堿以控制體系中pH為8-9，同時(shí)滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時(shí)間為2.5小時(shí)，在體系溫度為60-65°C反應(yīng)22-26小時(shí)，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)_4_鹵-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為1: 0.8-1.3;過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入濃氨水，在23~26°C下反應(yīng)5~7小時(shí)。
[0014]為了更進(jìn)一步提高本發(fā)明制備(S)-奧拉西坦的收率，本發(fā)明(S)-奧拉西坦粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在68-70°C、pH8.7下攪拌2小時(shí)，其中堿優(yōu)選采用碳酸氫鈉，醇溶劑優(yōu)選采用無水乙醇，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為1: 2，無水乙醇的用量為堿重量的6倍；然后分2次加入堿以控制體系中pH為8.5-9,同時(shí)滴加⑶-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時(shí)間為2.5小時(shí)，在體系溫度為62-64°C反應(yīng)24-25小時(shí)，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為1: 1.1;過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入質(zhì)量百分濃度為23%的氨水，在23~26°C下反應(yīng)5~7小時(shí)。
[0015]本發(fā)明粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值為中性時(shí)完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗廣品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。
[0016]為了提高交換容量、交換速度，本發(fā)明強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂優(yōu)選為732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂；本發(fā)明強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選為711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。
[0017]為了更進(jìn)一步提高本發(fā)明(S)-奧拉西坦產(chǎn)品收率和純度，本發(fā)明純化處理過程中，所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的用量為:所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=1克:8毫升。
[0018]本發(fā)明良性溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度大于10克/100克溶劑，不良溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度在I克/100克以下的溶劑，對于良性溶解(易溶溶劑)和不良溶劑(微溶或難溶溶劑)的定義是本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉的。
[0019]為了使制得的(S)-奧拉西坦純度更高，本發(fā)明良性溶劑優(yōu)選為無水乙醇或正丁醇；本發(fā)明不良溶劑優(yōu)選為無水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用試劑均可為分析純或化學(xué)純度級(jí)別。
[0020]為了進(jìn)一步使制得的(S)-奧拉西坦純度更高、結(jié)晶物更穩(wěn)定，本發(fā)明不良溶劑的用量為(S)-奧拉西坦飽和溶液體積的6-9倍，優(yōu)選用量為8倍。
[0021]本發(fā)明采用不良溶劑擴(kuò)散的溫度優(yōu)選為24_28°C，擴(kuò)散時(shí)間優(yōu)選為3-6天。
[0022]具體地說，本發(fā)明純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成，所述粗產(chǎn)品用水溶解后進(jìn)行離子交換樹脂處理，其中粗產(chǎn)品:水=1克:0.7毫升，所述粗產(chǎn)品:所述732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=1克:8毫升；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇或正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積8倍量的無水乙醚在26°C下擴(kuò)散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
[0023]本發(fā)明有如下的有益效果: 1、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價(jià)廉易得且環(huán)保、無污染；同時(shí)，本發(fā)明首先甘氨酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行所述的游離處理，有效減少了反應(yīng)中物料的用量、降低了成本，同時(shí)對反應(yīng)的收率也起到積極的作用。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達(dá)33%，反應(yīng)條件溫和、周期短、操作簡單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品HPLC純度達(dá)99.0%以上。
[0024]2、本發(fā)明在純化最終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現(xiàn)有技術(shù)中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當(dāng)，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復(fù)使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機(jī)溶劑，無污染，同時(shí)更適宜用于規(guī)?；I(yè)大生產(chǎn)。本發(fā)明選擇適當(dāng)?shù)?S)-奧拉西坦的良性溶劑溶解、不良溶劑擴(kuò)散方法，有效降低了雜質(zhì)含量、顯著提高了最終產(chǎn)品的質(zhì)量，且使用的大部分有機(jī)溶劑毒性小、污染低，后處理過程中使用的水更是無污染無毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于工業(yè)化生產(chǎn)，也符合國家環(huán)保要求。
【具體實(shí)施方式】[0025]下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本
【發(fā)明內(nèi)容】
對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0026]實(shí)施例1
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g與碳酸氫鈉84.0g、無水乙醇1008ml在70°C、pH為8.7下攪拌2小時(shí)混合，再滴加(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯183.3g、分2次加入碳酸氫鈉84.0g控制反應(yīng)體系的pH為9、在62~64°C下反應(yīng)24~25小時(shí)，所述滴加⑶_4_鹵-3-羥基-丁酸乙酯的時(shí)間為2.5小時(shí)；其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為1: 2，無水乙醇用量為堿重量的6倍，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為 1: 1.1 ;
(b)然后過濾，用無機(jī)醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮、柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為23%的濃氨水在23~26°C下反應(yīng)5~7小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品。
[0027]2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；
(b)然后將中和收集的溶液`濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和液8倍體積的正己烷在26°C下擴(kuò)散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
[0028]最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99.30%,收率達(dá)35%。
[0029]實(shí)施例2
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿、醇溶劑在68~73°C、pH為8~9下攪拌I~3小時(shí)混合，再滴加(S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯、分次加入堿控制反應(yīng)體系的pH為8-9進(jìn)行充分反應(yīng);
(b)然后過濾，用無機(jī)醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入5倍濾液重量的二氯甲烷進(jìn)行萃取、水相濃縮；最后加入濃氨水反應(yīng)制得(S)-奧拉西坦粗品。
[0030]2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.8毫升，所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=1克:12毫升；
(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積7倍量的石油醚在25°C下擴(kuò)散3天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
[0031]最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99.1%，收率達(dá)30%。
[0032]實(shí)施例3一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉、無水甲醇在68~73°C、pH為8下攪拌3小時(shí)混合，再滴加⑶-4-鹵-3-羥 基-丁酸乙酯、分次加入碳酸氫鈉控制反應(yīng)體系的pH為8.8進(jìn)行充分反應(yīng)；其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為1: 2，無水乙醇用量為堿重量的5~8倍；
(b)然后過濾，用無機(jī)醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取、水相濃縮、分離；最后加入濃氨水反應(yīng)制得(S)-奧拉西坦粗品；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過001X7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，然后通過201X7堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；
(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在室溫下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用正己烷擴(kuò)散，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
[0033]最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)98.5%，收率高達(dá)33%。
[0034]實(shí)施例4
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿、醇溶劑混合，再滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯、分次加入堿控制反應(yīng)體系的pH為8-9進(jìn)行充分反應(yīng)；
(b)然后過濾，用無機(jī)醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取、水相濃縮；最后加入濃氨水反應(yīng)制得(S)-奧拉西坦粗品。
[0035]2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.7毫升，所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=1克:8毫升；
(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇，在20°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積6倍量的無水乙醚在24°C下擴(kuò)散6天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
[0036]最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99.05%,收率為28%。
[0037]實(shí)施例5~9:
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按以下物料及工藝參數(shù)進(jìn)行，其余同實(shí)施例1。
【權(quán)利要求】
1.一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于，按如下步驟進(jìn)行: (1)、粗品的制備: Ca)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g與碳酸氫鈉84.0g、無水乙醇1008ml在70°C、pH為`8.7下攪拌2小時(shí)左右混合，再滴加(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯183.3g、分2次加入碳酸氫鈉84.0g控制反應(yīng)體系的pH為9、在約62~64°C下反應(yīng)24~25小時(shí)，所述滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的時(shí)間為2.5小時(shí)；其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為1:2，無水乙醇用量為堿重量的6倍，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為1:1.1 ; (b)然后過濾，用無機(jī)醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮、柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為23%的濃氨水在23~26°C下反應(yīng)5~7小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品； (2)、粗品的純化: Ca)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮； (b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和液8倍體積的正己烷在26°C下擴(kuò)散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。`
【文檔編號(hào)】C07D207/273GK103724250SQ201310719154
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月21日
【發(fā)明者】葉雷 申請人:重慶潤澤醫(yī)藥有限公司