專利名稱：(s)-奧拉西坦的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及奧拉西坦的制備，具體涉及(S)-奧拉西坦的制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構體(S)-奧拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。關于奧拉西坦的報道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙酰膽堿合成并增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。關于合成(S)-奧拉西坦((S) -4-羥基-2-氧代-N-吡咯烷乙酰胺)的報道，美國專利4，824，966,4, 843，166和5，276，164公開了 oxiracetam及其中間體的制備方法，這些專利中公開的方法包括使4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-I-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯與三氯甲基硅烷反應以保護羥基，然后對所得產物進行氫化和酰胺化，根據該方法，經氫化雙鍵還原得到外消旋oxiracetam ;因此,該方法具有不適用于制備旋光純oxiracetam的缺點，此外，4- (C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-I-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯的制備收率低。韓國專利公開2000-9456公開了制備旋光純(s)-oxiracetam的方法,在該方法中， 首先從旋光純(s)-3-羥基丁內酯合成(s)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽作為含水條件下的中間體，然后，在含水條件下用甘氨酰胺將該中間體化合物酰胺化，伴隨環(huán)化；雖然這一技術與以上提及的方法相比似乎在收率和純度方面在工業(yè)上具有優(yōu)勢，但是它的缺點是由于(s)-3_羥基丁內酯的純度低導致產生很多雜質，而且制備高純度的(s)-3_羥基丁內酯還不能達到， 因此，該方法沒有得到具有適于藥物應用所需純度的oxiracetam。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度高適于藥物應用所需純度的(S)-奧拉西坦制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術方案實現的一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與 (S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經無機醇洗滌、 濃縮再經萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；所述對粗品的純化處理是將粗產品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值為中性時完成，然后將中和收集的溶液濃縮后的粗廣品溶解于水， 2 5°C下滴加入丙酮，攪拌I 4h，進行重結晶處理得到結晶產物，所述粗品與水的重量份比為I : 0.5 0.6，水與丙酮的重量份比為I : 6 10。上述通過離子交換樹脂之前將粗產品用水溶解，其中粗產品水=I克I. 0毫升。為了提高交換容量、交換速度，本發(fā)明強酸性陽離子交換樹脂優(yōu)選為732#強酸性陽離子交換樹脂；本發(fā)明強堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選為711#強堿性陰離子交換樹脂。為了更進一步提高本發(fā)明(S)-奧拉西坦產品收率和純度，本發(fā)明純化處理過程中，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產品所述強酸性陽離子交換樹脂=I 克10暈升。為了提高最終產品的純度，本發(fā)明重結晶過程是在-10 10°C下進行的。本發(fā)明純化處理進一步優(yōu)選為在結晶過程之前，對制得的粗品先進行精制，具體是加入上述粗品重量的2 8倍的乙醇攪拌，濾出，制得精制產物；或/和在上述重結晶過程之后進行再結晶(二次結晶)。為了將上述的結晶過程區(qū)分開，這里的再結晶稱為二次結晶，上述重結晶過程稱為一次結晶。本發(fā)明二次結晶是將上述一次結晶產物溶于水，在-10 10°C下滴加入丙酮，攪拌0. 5 12h，得到二次結晶產物；所述一次結晶產物與水的重量份比為I : 0. 4 0. 7，水與丙酮的重量份比為I : 5 20。為了更進一步提高最終產物的純度，本發(fā)明精制處理是向通過離子交換樹脂處理濃縮后的粗品中加入其重量4. 5倍的乙醇攪拌，濾出，制得精制產物；本發(fā)明一次結晶是將經精制或通過離子交換樹脂處理濃縮后的粗品溶于水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為I : 0.4，水與丙酮的重量份比為I : 6;本發(fā)明二次結晶是將一次結晶產物溶于水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結晶產物，所述一次結晶產物與水的重量份比為I : 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 15。為了減少本發(fā)明反應過程中反應原料的用量、降低成本，同時將甘氨酸乙酯鹽酸鹽更充分地游離以提高收率以及利于純化處理，本發(fā)明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離優(yōu)選將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，再在低溫下通入氨氣，所述通入氨氣的溫度為 0 -10°c，進一步優(yōu)選為0 -5°c，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為 Imol 1000 1500ml : I I. 5mol。具體地說，本發(fā)明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 °C -3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為Imol 1200ml 1.5mol。為了進一步提高收率和純度，本發(fā)明(S)-4_鹵-3-羥基-丁酸乙酯優(yōu)選采用 (S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，醇溶劑優(yōu)選采用無水甲醇，堿優(yōu)選為碳酸氫鈉；本發(fā)明各物料的用量比例以摩爾比計優(yōu)選為甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯 =I 0.8 I. 3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5 10倍，以重量份計； 進一步優(yōu)選為，甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I 1.2 1.5， 無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的7倍。具體地說，本發(fā)明(S)-4_羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2°C -3°C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為Imol 1200ml I. 5mol ； 然后加入碳酸氫鈉和無水甲醇或無水乙醇，滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加 (S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的時間為2 3小時，控制pH為8 9，反應溫度為65 70°C，反應25 30小時；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入2 4 倍濾液重量的氯仿進行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在20 30°C下反應 5 8小時；所述甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I : 0.8
I.3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的5 10倍。為了更進一步提高本發(fā)明制備(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的收率，本發(fā)明(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 °C -3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為Imol 1200ml I. 5mol ;然后加入碳酸氫鈉、無水甲醇和滴加所述的(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加3小時，控制pH為8，反應溫度為68°C，反應28小時；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入質量百分濃度為28%的氨水，在21°C下反應8小時；所述甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I 1.2 1.5，以摩爾比計， 無水甲醇或無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍。本發(fā)明有如下的有益效果I、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環(huán)保、無污染；同時，本發(fā)明首先甘氨酸乙酯鹽酸鹽進行所述的游離處理，有效減少了反應中物料的用量、降低了成本，同時對反應的收率也起到了很積極的作用。2、本發(fā)明在純化最終產品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現有技術中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機溶劑，無污染，同時更適宜用于規(guī)?；I(yè)大生產。采用丙酮和水作為結晶過程中的溶劑，有效降低了雜質含量、顯著提高了最終產品的質量，本發(fā)明中使用的大部分有機溶劑毒性小、 污染低，后處理過程中使用的水更是無污染無毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于工業(yè)化生產，也符合國家環(huán)保要求。3、本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達36%，制得的(S)-奧拉西坦產品 HPLC純度可高達99. 4%以上，同時反應條件溫和、周期短、操作簡單利于工業(yè)化規(guī)模生產。
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領域的技術熟練人員可以根據上述本發(fā)明內容對本發(fā)明作出一些非本質的改進和調整。實施例I一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139. 6g加入無水乙醚1200ml中，冰冷至_2°C，通入氨氣 25. 5g使甘氨酸乙酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽乙醚氨氣 =lmol : 1200ml : I. 5mol ；(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸氫鈉100. 8g、無水乙醇705ml和滴加(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯250. Og,所述滴加時間為3小時，在pH8. O、溫度為68。。下反應28小時；(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入25%濃氨水，在21°C下反應8小時制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I : 1.2 : 1.5， 以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I. 0克I. 0毫升，所述粗產品所述強酸性陽離子交換樹脂=I克10毫升；(b)然后將上述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品采用乙醇進行精制處理，加入粗品重量4. 5倍的乙醇攪拌、濾出，制得精制產物；然后進行一次結晶處理，將經精制后的粗品溶于水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為I : 0.4， 水與丙酮的重量份比為I : 6;最后進行二次結晶處理，將一次結晶產物溶于水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結晶產物，所述一次結晶產物與水的重量份比為I : 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 15。最終制得的(S)-奧拉西坦產品的HPLC純度達99. 65%，收率為36%。實施例2一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至0°C，通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽乙醚氨氣= lmol : 1000ml : Imol ；(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸鈉、無水甲醇和滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加時間為2. 5小時，在pH8. O、溫度為70°C下反應25小時；(c)過濾、用甲醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入5倍濾液重量的乙酸乙酯進行萃取、 濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在20°C下反應5小時制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸鈉(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯=I I 1，以摩爾比計，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過強酸性陽離子交換樹脂，然后通過強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克0. 6毫升，所述粗產品所述強酸性陽離子交換樹脂=I克8毫升；(b)然后將上述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品采用乙醇進行精制處理，加入粗品重量2倍的乙醇攪拌、濾出，制得精制產物；然后進行一次結晶處理，將經精制后的粗品溶于水，在-10°C下滴加入丙酮，攪拌lh，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為I : 0.7， 水與丙酮的重量份比為I : 5。最終制得的(S)-奧拉西坦產品的HPLC純度達99. 53%，收率達33%。實施例3
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸鈉、無水乙醇和滴加(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酉旨；(C)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入7倍濾液重量的二氯甲烷進行萃取、 濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在30°C下反應8小時制得(S)-奧拉西坦粗品；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，然后通過201X7堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；(b)然后將上述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品進行重結晶處理，將粗品溶于水， 滴加入丙酮，攪拌得到結晶產物，所述水與丙酮的重量份比為I : 12。最終制得的(S)-奧拉西坦產品的HPLC純度達99. 12%，收率達28%。實施例4 8 :一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按以下物料及工藝參數進行，其余同實施例I。
權利要求
1.一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經無機醇洗滌、 濃縮再經萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；所述對粗品的純化處理是將粗產品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值為中性時完成，然后將中和收集的溶液濃縮后的粗廣品溶解于水， 2 5°C下滴加入丙酮，攪拌I 4h，進行重結晶處理得到結晶產物，所述粗品與水的重量份比為I : 0.5 0.6，水與丙酮的重量份比為I : 6 10。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于在所述重結晶過程之前，還對粗品先進行精制，所述精制是加入所述粗品重量的2 8倍的乙醇攪拌、濾出，制得精制產物；或 /和在所述重結晶過程之后進行二次結晶，所述二次結晶是將所述一次結晶產物溶于水， 在-10 10°C下滴加入丙酮，攪拌0. 5 12h，得到二次結晶產物，所述一次結晶產物與水的重量份比為I : 0.4 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 5 20。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，再在0 -10°c的低溫下通入氨氣，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為Irnol 1000 1500ml : I I. 5mol。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 °C -3 °C，通入氨氣，過濾、 將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為 Imol : 1200ml : 1.5mol。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，醇溶劑采用無水甲醇，堿為碳酸氫鈉；所述各物料的用量比例以摩爾比計優(yōu)選為甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯= I 0.8 I. 3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5 10倍，以重量份計。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于其是按如下步驟進行(I)、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至0°C，通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽乙醚氨氣=Imol 1000ml Imol ；(b)向所述甘氨酸乙酯中加入碳酸鈉、無水甲醇和滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯， 所述滴加時間為2. 5小時，在pH8. O、溫度為70°C下反應25小時；(c)過濾、用甲醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入5倍濾液重量的乙酸乙酯進行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在20°C下反應5小時制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸鈉(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯=I I 1，以摩爾比計， 無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；(2)、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過強酸性陽離子交換樹脂，然后通過強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克0. 6毫升，所述粗產品所述強酸性陽尚子交換樹脂=I克8暈升；(b)然后將所述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品采用乙醇進行精制處理，加入粗品重量2倍的乙醇攪拌、濾出，制得精制產物；然后進行一次結晶處理，將經精制后的粗品溶于水，在-10°C下滴加入丙酮，攪拌lh，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為I : 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 5。
全文摘要
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；所述對粗品的純化處理包括采用重量份比為1∶5～20的水和丙酮為溶劑進行重結晶處理。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達36％，制得的(S)-奧拉西坦產品HPLC純度可高達99.4％以上，同時反應條件溫和、周期短、操作簡單利于工業(yè)化規(guī)模生產。
文檔編號C07D207/273GK102603595SQ201110023619
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權日2011年1月21日
發(fā)明者于媛媛, 葉雷, 平原, 李坤, 榮祖元, 陳宇瑛 申請人:重慶潤澤醫(yī)療器械有限公司