制備2,3,4,6-四-氧-芐基-d-吡喃半乳糖的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及糖化合物領(lǐng)域，具體涉及一種制備2,3,4,6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖的工藝。半乳糖在醋酐和催化劑，2-巰基苯并噻唑作用下制備苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖在氫氧化鉀和氯化芐作用下制備得到苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖。苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖在N-溴代丁二酰亞胺作用下制備2,3,4,6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖。本發(fā)明方法通過(guò)三步反應(yīng)法合成2,3,4,6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖，有效地提高了產(chǎn)品的純度和得率；操作簡(jiǎn)單，原料易得，節(jié)約了操作成本和物料。
【專利說(shuō)明】制備2, 3, 4, 6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖的工藝
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及糖化合物領(lǐng)域，具體涉及一種制備2，3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖的工藝。
[0002]【背景技術(shù)】
2，3，4，6_四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖，又稱2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃半乳糖昔，英文名稱:2，3, 4, 6-Tetra-0-benzyl-D-galactose, CAS 號(hào):53081-25-7,分子式:C34H3606,
在現(xiàn)有技術(shù)中，一般采用半乳糖和甲醇制備半乳糖甲苷，然后由半乳糖甲苷制備四芐基半乳糖，然后用三苯基四氟硼酸碳脫去甲基。如Mild and Efficient ChemoselectiveDeprotection of Anomeric O-Methyl Glycosides with Trityl Tetrafluoroborate ,Journal of Organic Chemistry , 2008 , vol.73, # 15 p.5993 - 5995,上述方法催化劑三苯基四氟硼酸碳比較昂貴，成本太高，或者采用半乳糖進(jìn)行乙?；缓笾苽鋵?duì)甲苯基硫代乙酰半乳糖，經(jīng)過(guò)芐基化，N-溴代丁二酰亞胺脫去對(duì)甲苯硫酚，從而制備2，3，4，6_ 四-氧-芐基-D-批喃(型)半乳糖，如 Synthetic Iminosugar Derivatives asNew Potential Immunosuppressive Agents, Journal of Medicinal Chemistry, 2005 ,vol.48， # 11 p.3688 - 3691，這種方法中用到毒性比較強(qiáng)，氣味比較大的對(duì)甲苯硫酚。
[0003]
【發(fā)明內(nèi)容】

為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中2，3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃(型)半乳糖的制備中存在的成本比較高，收率比較低的現(xiàn)狀，本發(fā)明提供了一種采用三步反應(yīng)、操作簡(jiǎn)單、原料易得的制備2，3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖的工藝。
[0004]本發(fā)明是通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)的:
制備2，3，4，6-四-氧-芐基-D-批喃半乳糖的工藝，包括以下步驟:a)室溫加入醋酐和催化劑，在10-15°C分8批加入半乳糖，反應(yīng)完成后，加入2-巰基苯并噻唑，加熱至50-60°C ;經(jīng)過(guò)后處理得到苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。
[0005]b)將氫氧化鉀和苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到氯化芐中加熱至回流反應(yīng)完成，反應(yīng)完成后降溫，經(jīng)過(guò)后處理得到苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖。
[0006]c) 將苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖加到丙酮中溶解，加入水，攪拌室溫中加入N-溴代丁二酰亞胺，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)完成經(jīng)過(guò)后處理得到2，3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖。
[0007]所述的工藝，所述醋酐:催化劑:半乳糖:2_巰基苯并噻唑的摩爾比為6.5: 2:1: 1.2
所述的工藝，苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖:氯化芐:氫氧化鉀的摩爾比為1:10-15:4-8。
[0008]所述的工藝，苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖與N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1.1-1.3。[0009]所述的工藝，催化劑包括氯化鋅、氯化鐵、氯化鋯或氯化鋁。
[0010]所述的工藝，步驟a中，反應(yīng)時(shí)間為24-30小時(shí)，步驟b中，反應(yīng)時(shí)間為4_7小時(shí)。[0011 ] 所述的工藝，步驟a中后處理為淬滅，萃取，水洗，濃縮，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶。
[0012]所述的工藝，步驟b中后處理為用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)過(guò)3次水洗，濃縮至干，加入混合溶劑析晶。
[0013]所述的工藝，步驟c中后處理為后加入5%的碳酸鈉溶液，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，經(jīng)過(guò)濃縮，加入混合溶劑析晶。
[0014]所述的工藝，步驟a中，所述有機(jī)溶劑為叔丁基甲基醚、甲醇或乙醇。
[0015]所述的工藝，步驟b中，混合溶劑為摩爾比為2:4-6的叔丁基甲基醚和異己烷的混和溶劑。
[0016]所述的工藝，步驟c中，混合溶劑為摩爾比為2:2-3的叔丁基甲基醚和異己烷的混和溶劑。
[0017]有益效果:本發(fā)明工藝采用不同的反應(yīng)體系，包括反應(yīng)原料，處理方法等，僅通過(guò)3步反應(yīng)得到產(chǎn)品，有效地提高了產(chǎn)品的純度和得率；操作簡(jiǎn)單，原料易得，節(jié)約了操作成本和物料。
【具體實(shí)施方式】
[0018]為了進(jìn)一步的了解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本方案的過(guò)程進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為了進(jìn)一步的說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
`[0019]實(shí)施例1 6.5:2:1: 1.2
a)室溫加入65mol醋酐和20mol氯化鋁，在10_15°C分8批加入IOmol半乳糖，反應(yīng)完成后，加入12mol 2-巰基苯并噻唑，加熱至50-60°C ;經(jīng)過(guò)后處理得到8.9mol苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。
[0020]b)將44.5mol氫氧化鉀和8.9mol苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到106.8mol氯化芐中加熱至回流，反應(yīng)完成后降溫，經(jīng)過(guò)后處理得到8.25mol苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖。
[0021]c)將8.25mol苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖加到40mol丙酮中溶解，加入20mol水，攪拌室溫中加入9.6mol N-溴代丁二酰亞胺，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)完成經(jīng)過(guò)后處理得到
7.33mol2, 3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖，收率為73.3%。
[0022]步驟a中后處理為滴加IOOmol的0_5°C的水?dāng)嚢?小時(shí)，用50mol的乙酸乙酯萃取萃取水層，分出有機(jī)相用IOOmol水洗滌有機(jī)相，分出有機(jī)相濃縮，加入IOmol叔丁基甲基醚結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。
[0023]步驟b中后處理為向反應(yīng)體系中加入50mol水，攪拌30分鐘，用50mol的乙酸乙酯萃取萃取水層，分出有機(jī)相用50mol水洗滌有機(jī)相，洗滌三次，分出有機(jī)相濃縮，濃縮至干，加入2mol的叔丁基甲基醚和4mol異己烷的析晶，過(guò)濾，干燥。
[0024]步驟c中后處理為后加入30mol 5%的碳酸鈉溶液，分出有機(jī)層,水層用30mol乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，合并有機(jī)相，用05mol的水洗滌，分出有機(jī)相濃縮，加入2mol的叔丁基甲基醚和3mol異己烷的析晶，過(guò)濾，干燥對(duì)照實(shí)施例a)室溫加入6mol醋酐和2mol氯化鋅，在10_15°C分8批加入Imol半乳糖，反應(yīng)完成后,加入1.2mol對(duì)甲苯硫酹,加熱至50-60°C;經(jīng)過(guò)后處理得到0.75mol對(duì)甲苯基硫代乙酰
半乳糖。
[0025]b)將3mol氫氧化鉀和0.75mol對(duì)甲苯基硫代乙酰半乳糖加到7.5mol氯化節(jié)中加熱至回流，反應(yīng)完成后降溫，經(jīng)過(guò)后處理得到0.71mol對(duì)甲苯基硫代四芐基半乳糖。
[0026]c) 0.7ImoI對(duì)甲苯基硫代四芐基半乳糖加到4mol丙酮中溶解，加入2mol水，攪拌室溫中加入0.94mol N-溴代丁二酰亞胺，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)完成經(jīng)過(guò)后處理得到
0.62mol2, 3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖，收率為62%。
【權(quán)利要求】
1.一種制備2，3，4，6-四-氧-芐基-D-批喃半乳糖的工藝，其特征是包括以下步驟:a)室溫下在反應(yīng)容器內(nèi)加入醋酐和催化劑，在10_15°C分8批加入半乳糖，反應(yīng)完成后，加入2-巰基苯并噻唑，加熱至50-60°C ;經(jīng)過(guò)后處理得到苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖； b)將氫氧化鉀和苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到氯化芐中加熱至回流反應(yīng)完成，反應(yīng)完成后降溫，經(jīng)過(guò)后處理得到苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖； c)將苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖加到丙酮中溶解，加入水，攪拌室溫中加入N-溴代丁二酰亞胺，攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)完成經(jīng)過(guò)后處理得到2，3，4，6-四-氧-芐基-D-吡喃半乳糖； 所述步驟a中醋酐:催化劑:半乳糖:2_巰基苯并噻唑的摩爾比為6.5: 2:1:1.2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟b中苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖:氯化芐:氫氧化鉀的摩爾比為1:10-15:4-8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟c中苯并噻唑基硫代四芐基半乳糖與N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1.1-1.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，所述的工藝，催化劑為氯化鋅、氯化鐵、氯化鋯和氯化鋁中的一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟a中，反應(yīng)時(shí)間為24-30小時(shí)，步驟b中，反應(yīng)時(shí)間為4-7小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟a中后處理為淬滅，萃取，水洗，濃縮，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟b中后處理為用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)過(guò)3次水洗，濃縮至干，加入混合溶劑析晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于步驟c中后處理為后加入5%的碳酸鈉溶液，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，經(jīng)過(guò)濃縮，加入混合溶劑析晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的工藝，其特征在于步驟c中，混合溶劑為摩爾比為2:2-3的叔丁基甲基醚和異己烷的混和溶劑。
【文檔編號(hào)】C07H15/18GK103694287SQ201310670880
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】孟慶文, 孔令華, 張恩選, 趙海峰, 張雷, 索晨蘇 申請(qǐng)人:濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司