作為syk-激酶抑制劑的吡咯并吡嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物：和其前體藥物，以及該類化合物和它們的前體藥物的藥學上可接受的鹽和溶劑合物。該類化合物具有頗有價值的藥學性質(zhì)，特別是抑制蛋白激酶的能力。
【專利說明】作為SYK-激酶抑制劑的吡咯并吡嗪
[0001]本申請是中國申請?zhí)枮?00780033660.8、發(fā)明名稱為“作為SYK-激酶抑制劑的吡咯并吡嗪”且申請日為2007年9月11日的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/US2007/078103)的分案申請。
[0002]交叉參考
發(fā)明領域
[0003]本發(fā)明涉及取代的氮雜吲哚、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們在治療能通過抑制蛋白激酶被調(diào)控的疾病狀態(tài)中的醫(yī)藥用途。
[0004]發(fā)明背景
[0005]蛋白激酶參與控制由細胞外調(diào)節(jié)因子和環(huán)境變化所引起的細胞的活化、生長和分化的發(fā)信號事件。一般而言，這些激酶分為幾類；一些優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基，一些優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基[S.K.Hanks 和 T.Hunter, FASEB.J.，1995，9，576-596頁]。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同工型[A.C.Newton, J.Biol.Chem.，1995，270，28495-28498頁]和一組細胞周期蛋白依賴性激酶，例如cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, 195-197 頁]。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體例如表皮生長因子受體[S.1washita和M.Kobayashi, CellularSignalling, 1992，4，123-132 頁]和胞質(zhì)非受體激酶例如 p56tck、p59fYn、ZAP-70 和 csk激酶[C.Chan 等人,Ann.Rev.Tmmunol., 1994, 12, 555-592 頁]。
[0006]已經(jīng)顯示許多由異常細胞功能所引起的疾病中牽涉過高的激酶活性。這可能是直接或間接地由于正常的激酶控制機制障礙(其例如與酶的突變、過表達或不適當活化有關)或由于同樣參與該激酶上游或下游信號傳導的細胞因子或生長因子的生成過量或不足所引起的。在所有這些情況下，預計選擇性抑制該激酶的作用可能會產(chǎn)生有益的作用。
[0007]Syk是在多種造血細胞中表達的72kDa的胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶，它是偶聯(lián)抗原受體與細胞應答的多個級聯(lián)反應的必需成分。因此，Syk在高親和力IgE受體(Fe ε Rl)的發(fā)信號中、在肥大細胞中和在T淋巴細胞和B淋巴細胞的受體抗原發(fā)信號中起著關鍵的作用。肥大細胞、T細胞和B細胞的信號轉導途徑具有共同的特點。受體的配體結合域缺少內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。但是，它們與含有基于免疫受體酪氨酸的活化基序(ITAM)的轉導亞基相互作用[Μ.Reth, Nature, 1989，338，383-384頁]。這些基序位于Fe ε Rl的β和Y亞基、T細胞受體(TCR)的ξ-亞基以及B細胞受體(BCR)的IgGa和IgG^亞基中[N.S.vanOers 和 A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995，7，227-236 頁]。一旦結合抗原和多聚化后，ITAM殘基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk屬于一類獨特的酪氨酸激酶，該類激酶具有兩個串聯(lián)的Src同源2(SH2)結構域和一個C端催化域。這些SH2結構域以高親和力與ITAM結 合，這種SH2介導的Syk與活化受體的聯(lián)合刺激Syk激酶活性并將Syk定位至質(zhì)膜上。
[0008]在Syk缺陷型小鼠中，肥大細胞脫粒受到抑制，提示這是開發(fā)肥大細胞穩(wěn)定劑的重要革巴點[P.S.Costello, Oncogene, 1996, 13, 2595-2605 頁]。類似的研究已證實 Syk在 BCR 和 TCR 發(fā)信號中的關鍵作用[A.M.Cheng, Nature, 1995，378，303-306 頁(1995)和D.H.Chu 等人,Immunological Reviews, 1998, 165, 167-180 頁]。Syk 似乎還與響應于 IL-5和 GM-CSF 的嗜酸性粒細胞生存有關[S.Yousefi 等人，J.Exp.Med.，1996，183，1407-1414頁]。盡管Syk在肥大細胞、BCR和T細胞發(fā)信號中起著關鍵作用，但對于Syk通過何種機制傳遞下游效應子仍知之甚少。已經(jīng)表明兩個銜接蛋白BLNK (B細胞連接蛋白，SLP-65)和SLP-76分別是Syk在B細胞和肥大細胞中的底物，推測它們將Syk與下游效應子連接起來[M.1shiai 等人,Immunity, 1999, 10, 117-125 頁和 L.R.Hendricks-Taylor 等人,J.Biol.Chem, 1997, 272, 1363-1367頁]。此外，Syk似乎在CD40發(fā)信號途徑中起著重要作用，該途徑對B細胞的增殖起著重要作用[M.Faris等人，J.Exp.Med.，1994，179，1923-1931頁]。
[0009]Syk還參與通過低親和力IgG受體(Fe Y -RIIA)刺激的或由膠原刺激的血小板活化[F.Yanaga 等人，Biochem.J., 1995,311，(Pt.2)471-478 頁]。
[0010]粘著斑激酶(FAK)是一種參與整聯(lián)蛋白介導的信號轉導途徑的非受體酪氨酸激酶。FAK與整聯(lián)蛋白共同定位于粘著斑位點，已經(jīng)表明FAK活化及其酪氨酸磷酸化在許多細胞類型中均依賴于整聯(lián)蛋白與其細胞外配體的結合。多項研究的結果支持這一假設，即，F(xiàn)AK抑制劑能用于癌癥治療。例如，在對趨化信號響應時，F(xiàn)AK缺陷型細胞很少遷移，而且FAK的C端結構域的過表達阻斷細胞擴展以及趨化遷移(Sieg等人，J.Cell Science,1999,112,2677-2691;Richardson A.和 Parsons T.,Cell, 1997, 97, 221-231)；此外，F(xiàn)AK反義寡核苷酸處理的腫瘤細胞失去其附著物，發(fā)生凋亡(Xu等人，Cell GrowthDiffer, 1996，4，413-418)。據(jù)報道FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結腸癌和肺癌中均發(fā)生過表達。FAK的表達水平與表現(xiàn)出最大攻擊性的表型的腫瘤直接相關。
[0011]血管生成或通過從原有血管系統(tǒng)萌發(fā)而導致的新血管形成在胚胎發(fā)育和器官形成中起著核心作用。在類風濕性關節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病以及腫瘤發(fā)生過程中均觀察到新血管形成的異常增加(Folkman，Nat.Med.，1995，I, 27-31)。血管生成是一種復雜的多階段過程，它包括內(nèi)皮細胞`的活化、遷移、增殖和存活。過去20年來腫瘤血管生成領域的大量研究已鑒定出許多治療靶點，包括激酶、蛋白酶和整聯(lián)蛋白，從而促成許多新的抗血管生成藥的發(fā)現(xiàn)，包括KDR抑制劑,其中的一些目前正在進行臨床評估(Jekunen等人，CancerTreatment Rev.1997，23，263-286)。血管生成抑制劑可用于惡性腫瘤發(fā)生或再生的一線治療、輔助治療和甚至預防治療。
[0012]已在酵母和果蠅中鑒定出多種參與染色體分離和紡錘體組裝的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)的破壞導致染色體分離異常以及單極或受損的紡錘體。在這些激酶中有分別來自釀酒酵母(S.cerevisiae)和果蜆的Ipll和aurora激酶,二者均是中心體分離和染色體分離所不可缺少的。近來不同實驗室克隆和表征了酵母Ipll的一種人類同源物。該激酶被命名為Aurora2、STK15或BTAK,屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。Bischoff等人證明Aurora2有致癌性，它在人的結腸直腸癌中發(fā)生擴增(ΕΜΒ0 J，1998，17，3052-3065)。它在涉及上皮腫瘤的癌癥如乳腺癌中也發(fā)生擴增。
[0013]如今我們發(fā)現(xiàn)了一種新的帶取代基的氮雜吲哚，它具有頗有價值的藥學性質(zhì)，特別是抑制蛋白激酶的能力，更特別是選擇性抑制Syk激酶的能力。這種氮雜吲哚化合物與美國第6，770，643號專利所披露的那些化合物相關，但在該專利中未被具體公開。
[0014]發(fā)明概述[0015]本發(fā)明涉及式I化合物:
[0016]
【權利要求】
1.式⑴化合物:
2.一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
3.一種治療患者關節(jié)炎癥的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求1所述的化合物。
4.一種治療患者類風濕性關節(jié)炎的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求I所述的化合物。
5.一種治療患者關節(jié)炎癥的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求1所述的化合物與甲氨蝶呤的組合。
6.一種治療患者類風濕性關節(jié)炎的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求I所述的化合物與甲氨蝶呤的組合。
7.一種治療患者腫瘤的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求1所述的化合物。
8.一種治療患者套細胞淋巴瘤的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求I所述的化合物。
9.一種抑制患者血管生成的方法，其包括:給需要其的患者施用有效量的權利要求1所述的化合物。
【文檔編號】C07D487/04GK103804383SQ201310652393
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2007年9月11日 優(yōu)先權日:2006年9月11日
【發(fā)明者】T.A.吉爾雷斯拜, P.埃諾特, E.M.阿倫, 余儉德, A.齊爾伯施泰因 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司