兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，屬于配合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。其中(1)配體HL合成采用無(wú)水乙醇、2-乙氧羰基-3、4-二甲基-5-甲?；量┖蛯?duì)羥基苯甲酰肼加入到圓底燒瓶中，回流攪拌，冷卻后有HL生成，抽濾后，N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶形成HL·DMF。(2)配合物1和2的合成取配體HL溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，加入醋酸銅，輕微攪拌使其溶解，常溫下靜置，出現(xiàn)棕色塊狀晶體1。將氯化銅替代醋酸銅，溶劑換為DMF，同樣方法合成綠色塊狀晶體2。上述方法合成的吡咯酰腙銅配合物方法簡(jiǎn)單，制備所得到的配合物具有較好的抗菌活性，適合于在抗菌制藥、化工領(lǐng)域使用。
【專利說(shuō)明】?jī)煞N具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，屬于配合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]多年的研究發(fā)現(xiàn)，一些吡咯酰腙具有良好的殺菌抗癌作用。而其配合物因具有更強(qiáng)的脂溶性和細(xì)胞穿透性，所以它的抗菌譜更廣，且不易產(chǎn)生耐藥性，擁有更好的醫(yī)藥價(jià)值。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)人體的微量元素，特別是某些金屬元素的缺乏或過(guò)量，可能嚴(yán)重地降低人體對(duì)致癌因子的抵抗能力。另外，元素之間的拮抗作用，元素與其它致癌因素之間的綜合效應(yīng)，都可能與癌癥的發(fā)生有密切的關(guān)系。由于金屬元素在人體內(nèi)起著重要的藥理和生理作用，以及1969年發(fā)現(xiàn)了順鉬具有抗癌活性，從而使人們對(duì)金屬配合物抗癌藥物寄予特別的希望。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，并對(duì)其進(jìn)行測(cè)定，以提供具有抗菌活性配合物合成方法。
[0004]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下。兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，包括配體HL的合成和配合物I和2的合成，其中:
[0005](I)配體HL的合成步驟為:無(wú)水乙醇10ml，2-乙氧羰基_3，4_ 二甲基_5_甲酰基批咯1.0mmol和對(duì)羥基苯甲酰肼1.0mmol加入到50ml的圓底燒瓶中，在75°C下回流攪拌3h，冷卻后有淡黃色固體生成，(HL)。抽濾，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶得(HL *DMF)。
[0006]HL 的產(chǎn)率為 76%，熔點(diǎn) 92 ~94°C。檢測(cè)數(shù)據(jù)為:IR(cm^):vra:3282 ；vc=0(ester):1677 ；vc=0(amide): 1650 ;vc=N: 1608。1H 匪R(CD3COCD3, 400MHz)，δ (ppm):9.15 (H, s’NH-C=O) ；8.95(H, s, pyrrole NH) ；7.67(H, s, CH=N) ；7.12-7.31 (4H，m, phenyl H)；6.27 (H, s’ OH) ；4.34-4.39 (2H, q, J=7.2Hz, CH2-CH3) ；2.26 (3H, s’ CH3) ；2.08 (3H, s’ CH3)；
1.37-1.41 (3H, t, J=7.2Hz, CH3-CH2)。
[0007](2)配合物I和2的合成步驟為:取Immo配體HL溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，加入Immol的醋酸銅，輕微攪拌使其溶解，常溫下靜置一周，出現(xiàn)棕色塊狀晶體I。將氯化銅替代醋酸銅，溶劑換為DMF，同樣方法合成綠色塊狀晶體2。
[0008]其中，配 合物I為棕色塊狀晶體，產(chǎn)率:76%。檢測(cè)數(shù)據(jù)為:IR(KBr):vra:3302 ；vc=0(ester): 1688 ;vc=N: 1610，1594。配合物2為綠色塊狀晶體，產(chǎn)率:72 %。檢測(cè)數(shù)據(jù)為:IR(KBr):vNH:3243 ；vc=0(DMF):1695 ；vc=0 (ester):1685 ；vc=N:1601,1587。
[0009]針對(duì)上述配合物，進(jìn)行的最低抑菌濃度(MIC)測(cè)定采用涂平板的方法進(jìn)行。其具體方法為:在用來(lái)培養(yǎng)細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)肉湯基培養(yǎng)基(BPY)、培養(yǎng)霉菌的馬鈴薯培養(yǎng)基(PDA)和培養(yǎng)酵母菌酵母培養(yǎng)基(YPD)中添加濃度梯度從2到20mg / mL。陽(yáng)性對(duì)照為氨芐青霉素(Amp),硫酸鏈霉素(Str)和硫酸卡那霉素(Kan),陰性對(duì)照制霉菌素(Nys)。分別取0.1mL細(xì)菌細(xì)胞(IO6CFU / mL)和真菌細(xì)胞或孢子(5 X IO5CFU / mL)的標(biāo)準(zhǔn)懸浮培養(yǎng)液接種到平板上，然后把每個(gè)稀釋濃度的目標(biāo)化合物和抗生素對(duì)照涂布到接種后的平板上，在37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)細(xì)菌24h，28 °C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)真菌48~96h后觀察。以肉眼檢測(cè)下，菌株沒(méi)有增殖的最低濃度和菌株沒(méi)有明顯增殖的最高濃度的平板培養(yǎng)的目標(biāo)化合物的平均值為目標(biāo)化合物對(duì)該菌株的最低抑菌濃度。配合物I和2對(duì)金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度達(dá)到20~80ug / ml ο
[0010]該發(fā)明的有益效果在于:上述方法合成所制備的吡咯酰腙銅配合物方法簡(jiǎn)單，充分利用化合物合成方式，簡(jiǎn)化了工藝要求，同時(shí)制備所得到的吡咯酰腙銅配合物具有較好的抗菌活性，適合于在抗菌制藥、化工領(lǐng)域使用。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0011]圖1為該發(fā)明實(shí)施例中配體HL.DMF的晶體結(jié)構(gòu)圖(氫原子省略)。
[0012]圖2為該發(fā)明實(shí)施例中配合物I的晶體結(jié)構(gòu)圖(氫原子省略)。
[0013]圖3為該發(fā)明實(shí)施例中配合物2的晶體結(jié)構(gòu)圖(氫原子省略)。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述該發(fā)明的【具體實(shí)施方式】。
[0015]實(shí)施例1:
[0016]配體HL的合成，其具體步驟為:無(wú)水乙醇10ml，2_乙氧羰基-3，4-二甲基-5-甲?；?.0mmol和對(duì)羥基苯甲酰肼1.0mmol加入到50ml的圓底燒瓶中，在75°C下回流攪拌3h，冷卻后有淡黃色固體生成，(HL)。抽濾，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶(HL *DMF)。其中 HL 的產(chǎn)率為 76%，熔點(diǎn) 92 ~94°C。檢測(cè)數(shù)據(jù)為:IR (cm—1):vNH:3282 ；vc=0 (ester):1677;vc=0 (amide):1650 ;vc=N:1608。1H 匪R (CD3⑶CD3, 400MHz)，δ (ppm):9.15 (H, s, NH-C=O)；8.95 (H, s’ pyrrole NH) ；7.67 (H, s’ CH=N) ；7.12-7.31 (4H, m, phenyl H) ；6.27 (H, s’ OH)；
4.34-4.39 (2H，q，J=7.2Hz，CH2-CH3) ；2.26 (3H, s, CH3) ；2.08 (3H, s, CH3) ; 1.37-1.41 (3H，t，J=7.2Hz，CH3-CH2)。配體HL.DMF的晶體結(jié)構(gòu)圖(氫原子省略)見(jiàn)圖1。
[0017]實(shí)施例2:
[0018]配合物I和2的合成，其步驟為:取Immo配體HL溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，加入Immol的醋酸銅，輕微攪拌使其溶解，常溫下靜置一周，出現(xiàn)棕色塊狀晶體I。將氯化銅替代醋酸銅，溶劑換為DMF,同樣方法合成綠色塊狀晶體2。其中，配合物I為棕色塊狀晶體，產(chǎn)率:76%。檢測(cè)數(shù)據(jù)為:IR(KBr):vNH:3302 ；vc=0(ester):1688 ;vc=N:1610，1594。配合物I的晶體結(jié)構(gòu)圖(氫原子省略)見(jiàn)圖2。配合物2為綠色塊狀晶體，產(chǎn)率:72%。檢測(cè)數(shù)據(jù)為 JR(KBr):v麗:3243 ；vc=0(DMF):1695 ；vc=0(ester):1685 ；vc=N:1601,1587。配合物 2的晶體結(jié)構(gòu)圖(氫原子省略)見(jiàn)圖3。
[0019]實(shí)施例3:
[0020]針對(duì)上述配合物進(jìn)行最低抑菌濃度(MIC)測(cè)定采用涂平板的方法進(jìn)行。其具體方法為:在用來(lái)培養(yǎng)細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)肉湯基培養(yǎng)基(BPY)、培養(yǎng)霉菌的馬鈴薯培養(yǎng)基(PDA)和培養(yǎng)酵母菌酵母培養(yǎng)基(YPD)中添加濃度梯度從2到20mg / mL。陽(yáng)性對(duì)照為氨芐青霉素(Amp)，硫酸鏈霉素(Str)和硫酸卡那霉素(Kan)，陰性對(duì)照制霉菌素(Nys)。分別取0.1mL細(xì)菌細(xì)胞(IO6CFU / mL)和真菌細(xì)胞或孢子(5 X IO5CFU / mL)的標(biāo)準(zhǔn)懸浮培養(yǎng)液接種到平板上，然后把每個(gè)稀釋濃度的目標(biāo)化合物和抗生素對(duì)照涂布到接種后的平板上，在37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)細(xì)菌24h，28 °C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)真菌48~96h后觀察。以肉眼檢測(cè)下，菌株沒(méi)有增殖的最低濃度和菌株沒(méi)有明顯增殖的最高濃度的平板培養(yǎng)的目標(biāo)化合物的平均值為目標(biāo)化合物對(duì)該菌株的最低抑菌濃度。配合物I和2對(duì)金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度達(dá)到20 ~80ug / ml。
[0021]以上所述是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原 理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，包括配體HL的合成和配合物I和2的合成，其特征在于: 所述配體HL的合成步驟為:無(wú)水乙醇10ml、2-乙氧羰基_3、4_ 二甲基-5-甲酰基吡咯各1.0mmol和對(duì)羥基苯甲酰肼1.0mmol加入到50ml的圓底燒瓶中，在75°C下回流攪拌3h,冷卻后有淡黃色固體HL生成，抽濾后N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶即得到HL.DMF ； 所述配合物I和2的合成步驟為:取Immo配體HL溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，加入Immol的醋酸銅，輕微攪拌使其溶解，常溫下靜置一周，出現(xiàn)棕色塊狀晶體I ;將氯化銅替代醋酸銅，溶劑換為DMF，同樣方法合成綠色塊狀晶體2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，其特征在于:所制得的HL的產(chǎn)率為76%，熔點(diǎn)92~94°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，其特征在于:所制得的配合物I為棕色塊狀晶體，產(chǎn)率:76% ;所制得的配合物2為綠色塊狀晶體，產(chǎn)率:72%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩種具有抗菌活性吡咯酰腙銅配合物的合成，其特征在于:針對(duì)上述配合物，進(jìn)行最低抑菌濃度(MIC)測(cè)定，采用涂平板的方法，其具體方法為:在用來(lái)培養(yǎng)細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)肉湯基培養(yǎng)基(BPY)、培養(yǎng)霉菌的馬鈴薯培養(yǎng)基(PDA)和培養(yǎng)酵母菌酵母培養(yǎng)基(YPD)中添加濃度梯度從2到20mg / mL ;陽(yáng)性對(duì)照為氨節(jié)青霉素(Amp),硫酸鏈霉素(Str)和硫酸卡那霉素(Kan)，陰性對(duì)照制霉菌素(Nys);分別取0.1mL細(xì)菌細(xì)胞(IO6CFU / mL)和真菌細(xì)胞或孢子(5X IO5CFU / mL)的標(biāo)準(zhǔn)懸浮培養(yǎng)液接種到平板上，然后把每個(gè)稀釋濃度的目標(biāo)化合物和抗生素對(duì)照涂布到接種后的平板上，在37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)細(xì)菌24h， 28°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)真菌48~96h后觀察；以肉眼檢測(cè)下，菌株沒(méi)有增殖的最低濃度和菌株沒(méi)有明顯增殖的最高濃度的平板培養(yǎng)的目標(biāo)化合物的平均值為目標(biāo)化合物對(duì)該菌株的最低抑菌濃度，采用上述方法測(cè)試得到配合物I和2對(duì)金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度達(dá)到20~80ug / ml ο
【文檔編號(hào)】C07D207/34GK103613528SQ201310552037
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月5日
【發(fā)明者】王元, 賈磊, 吳偉娜, 蔡紅新, 徐君 申請(qǐng)人:河南理工大學(xué)