丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
【專利摘要】公開了具有以下通式的丙型肝炎病毒抑制劑。還公開了包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物抑制HCV的方法。
【專利說明】丙型肝炎病毒抑制劑
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00980121437.8(國際申請?zhí)枮镻CT/US2009/039993)、申請日為2009年4月9日、發(fā)明名稱為“丙型肝炎病毒抑制劑”的中國專利申請的分案申請。
[0002]本申請要求2009年4月6日提交的非臨時(shí)申請USSN12/418, 677和2008年4月16日提交的臨時(shí)申請USSN61/045，434的權(quán)益。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明公開一般地涉及抗病毒化合物，更特別地涉及抑制通過丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS3蛋白酶(在本文中亦稱為“絲氨酸蛋白酶”)的功能的化合物，包含此類化合物的組合物，以及抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]HCV是一種重要的人類病原體，據(jù)估計(jì)在世界范圍內(nèi)感染170百萬人——是I型人類免疫缺陷病毒所感染的數(shù)目的約五倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。
[0005]目前，最有效的HCV療法采用α-干擾素與利巴韋林的組合、在40%之患者中產(chǎn)生持續(xù)功效。最近臨床結(jié)果證實(shí)作為單一療法，聚乙二醇化α-干擾素優(yōu)于未經(jīng)修飾的α-干擾秦。然而，甚至對于涉及聚乙二醇化α-干擾素與利巴韋林的組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案，相當(dāng)大部分的患者亦下具有病毒負(fù)荷的持續(xù)減少。因此，存在開發(fā)用于治療HCV感染的有效治療劑的明顯且未獲滿足的需要。
[0006]HCV為正鏈RNA病毒。基于推導(dǎo)氨基酸序列的比較以及5’-未轉(zhuǎn)譯區(qū)域中的廣泛相似性，已將HCV歸類為黃病毒家族中的獨(dú)立屬類。黃病毒家族的所有成員均具有包膜病毒粒子，該包膜病毒粒子含有經(jīng)由翻譯單一、未中斷、開放閱讀框架來編碼所有已知的病毒特異性蛋白質(zhì)的正鏈RNA基因組。
[0007]在整個(gè)HCV基因組中的核苷酸和編碼氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大的異質(zhì)性。已表征六種主要基因型，并且已描述超過50個(gè)亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布存在差異，盡管存在基因型對于發(fā)病機(jī)制和療法的可能效應(yīng)的許多研究，但HCV的遺傳異質(zhì)性的臨床意義仍難于定義。
[0008]單鏈HCV RNA基因組為約9500個(gè)核苷酸長且具有編碼約3000個(gè)氨基酸的單個(gè)大聚合蛋白的單一開放閱讀框(ORF)。在受感染細(xì)胞中，此聚合蛋白在多個(gè)位點(diǎn)處通過細(xì)胞和病毒蛋白酶分解以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況下，成熟非結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)(吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的產(chǎn)生是通過兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)的。第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處分解；第二種病毒蛋白酶為含于NS3的N末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，并且介導(dǎo)NS3下游以順式方式在NS3-NS4A分解位點(diǎn)處，以及以反式方式其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)處的所有后續(xù)分解。NS4A蛋白質(zhì)似乎提供多種功能，充當(dāng)NS3蛋白酶的共輔因子，并且可能輔助NS3和其他病毒復(fù)制酶組份的膜定位。NS3蛋白質(zhì)與NS4A的復(fù)合物形成對于有效聚合蛋白處理、增強(qiáng)所有位點(diǎn)處的蛋白水解分解是必下可少的。NS3蛋白質(zhì)還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是與HCV復(fù)制有關(guān)的RNA依賴性RNA聚合酶。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明公開提供了可抑制NS3蛋白酶例如與NS4A蛋白酶組合起作用的肽化合物。此外，本發(fā)明公開描述了將組合療法施用于患者，由此可將有效抑制HCV NS3蛋白酶的根據(jù)本發(fā)明公開的化合物與一種或兩種具有抗HCV活性的其他化合物一起施用。
[0010]在第一方面，本發(fā)明公開提供了式(I)化合物
[0011]
【權(quán)利要求】
1.下式化合物
【文檔編號】C07K5/062GK103936819SQ201310551518
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2008年4月16日
【發(fā)明者】N.辛, B.L.維納布雷斯, P.M.斯科拉, 王向東 申請人:百時(shí)美施貴寶公司