替諾福韋單酯富馬酸鹽的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及替諾福韋單酯富馬酸鹽的新晶型及其制備方法，富馬酸替諾福韋單酯的晶型是采用富馬酸替諾福韋單酯溶解于乙酸乙酯中，在一定溫度下，緩慢加入異丙醚，析晶得到。
【專利說(shuō)明】替諾福韋單酯富馬酸鹽的新晶型及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及富馬酸替諾福韋單酯的一種晶型，還涉及富馬酸替諾福韋單酯晶型的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替諾福韋酯是一種新型口服廣譜抗病毒藥，通過(guò)抑制病毒DNA聚合酶和冷子管轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，對(duì)乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)拉米夫定耐藥的乙型肝炎病毒也有較強(qiáng)的抑制作用。目前還未發(fā)現(xiàn)對(duì)替諾福韋酯耐藥的變異株，這一特點(diǎn)具有很大的臨床價(jià)值。
[0003]替諾福韋酯在體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，發(fā)揮抗病毒的療效。但替諾福韋酯由于其理化性穩(wěn)定性差，易發(fā)生水解，脫掉一個(gè)酯化基團(tuán)生成替諾福韋單酯或者脫掉兩個(gè)酯化基團(tuán)生成替諾福韋，使得藥品質(zhì)量發(fā)生變化，降低其口服生物利用度，為此需要在其藥物制劑或其原料藥中對(duì)替諾福韋單酯和替諾福韋進(jìn)行含量監(jiān)控。因此，制備出高純度的替諾福韋單酯作為監(jiān)控檢測(cè)的對(duì)照品，監(jiān)控替諾福韋單酯的含量，對(duì)藥品質(zhì)量控制十分重要。
[0004] 至今，已有替諾福韋單酯合成的相關(guān)報(bào)道。其中專利說(shuō)明書(shū)102491995.A與專利說(shuō)明書(shū)102040626.A中都描述了由替諾福韋酯水解制得替諾福韋單酯；另外專利說(shuō)明書(shū)200610056926.8描述了由替諾福韋與酯基合成相應(yīng)的替諾福韋單酯，并在這基礎(chǔ)上合成替諾福韋單酯各種鹽的復(fù)合物，但其各種酯基團(tuán)中與通常所說(shuō)的替諾福韋酯的酯基不同。
[0005]替諾福韋單酯已有以上相關(guān)報(bào)道，而富馬酸替諾福韋單酯迄今仍未有見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道。
[0006]本發(fā)明利用替諾福韋合成替諾福韋酯過(guò)程中的副反應(yīng)，提取到化合物替諾福韋單酯，進(jìn)一步提純便可得到高純度的替諾福韋單酯，且不影響原有合成替諾福韋酯的目的。另外，本發(fā)明還進(jìn)一步合成了與市場(chǎng)上的替諾福韋酯一樣的鹽即富馬酸替諾福韋單酯，成鹽后較單酯有更好的穩(wěn)定性。同時(shí)富馬酸替諾福韋單酯苦味低于富馬酸替諾福韋酯，更適合兒童口服使用。
[0007]再有，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)一種富馬酸替諾福韋單酯的晶型，比無(wú)定型的富馬酸替諾福韋單酯具有更良好的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種富馬酸替諾福韋單酯，結(jié)構(gòu)如下式1:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種富馬酸替諾福韋單酯，結(jié)構(gòu)如下式1:

2.權(quán)利要求1的富馬酸替諾福韋單酯，制備方法如下: 替諾福韋在縛酸劑三乙胺作用下與氯甲基碳酸異丙酯反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度和時(shí)間，生成替諾福韋酯與其中間態(tài)替諾福韋單酯，根據(jù)二者在水中溶解度不同而分離，水相進(jìn)一步提純便可得到高純度的替諾福韋單酯，有機(jī)相得到相應(yīng)的替諾福韋酯；二者再分別與富馬酸反應(yīng)便可得到相應(yīng)的產(chǎn)物，一個(gè)為富馬酸替諾福韋酯，另外一個(gè)為富馬酸替諾福韋單酯。
3.富馬酸替諾福韋單酯晶型，其X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下: 所述晶型在:40KV，40mA，射線波長(zhǎng) CuKal.5406A, DS=SS=I °，RS=0.3_，掃描范圍5~45。,掃描速率2.4。/min的條件下測(cè)定，X-射線粉末衍射圖表征如下:
4.權(quán)利要求3的富馬酸替諾福韋單酯晶型的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)如下:富馬酸替諾福韋單酯在室溫下溶解于乙酸乙酯中，在一定溫度下攪拌，緩慢加入異丙醚，析出固體，繼續(xù)恒溫?cái)嚢栉鼍б欢螘r(shí)間，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，富馬酸替諾福韋單酯:乙酸乙酯:異丙醚=1:1-10:1-30。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，優(yōu)選富馬酸替諾福韋單酯:乙酸乙酯:異丙醚=1:2-8:2-15。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，特別優(yōu)選富馬酸替諾福韋單酯:乙酸乙酯:異丙醚=1:3:9。`
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述的一定溫度的溫度范圍為-20~20°C，特別優(yōu)選-1o°c。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述的一段時(shí)間的時(shí)間范圍為-0.5-8h，特別優(yōu)選Ih。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述的干燥，可以為真空干燥也可以為普通干燥，干燥的溫度優(yōu)選< 60°c，特別優(yōu)選40°C。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK103483385SQ201310472450
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】吳文強(qiáng), 馬志強(qiáng), 林桂坤, 姚建堤, 陳仕魁, 張燕華, 蘇葳 申請(qǐng)人:福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司